LA HIPOXIA EN EL ORIGEN DE LA INSUFICIENCIA VENOSA

Rev Cubana Angiol y Cir Vasc 2001;2(2):126-30
Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular
LA HIPOXIA EN EL ORIGEN DE LA INSUFICIENCIA VENOSA
CRÓNICA
Luisa E. Ramos Morales,1 Luisa Pérez Pérez,2 Arquímedes Díaz Batista3 y Miriam Mahía
Vilas2
RESUMEN: La éstasis sanguínea, característica de los estados de hipertensión venosa desde
las primeras etapas de la insuficiencia venosa crónica, se acompaña de una disminución en el
suministro de oxígeno a la pared del vaso, generando condiciones de hipoxia que dañan al endotelio.
Las células endoteliales venosas activadas por hipoxia liberan moléculas vasoactivas y mediadores
de la inflamación que afectan las funciones de leucocitos y células musculares lisas, lo que ocasiona
cambios de la pared venosa. En esta revisión se hace referencia a la fisiopatología de la insuficiencia
venosa crónica y se describe la hipótesis que plantea el daño endotelial venoso por hipoxia como
desencadenante de su aparición, se hace además un pequeño enfoque farmacológico de su tratamiento.
DeCS: ULCERA VARICOSA/complicaciones; ULCERA VARICOSA/fisiopatología; ANOXIA.
La insuficencia venosa crónica (IVC)
es una situación clínica generada por
hipertensión en las venas superficiales de
los miembros inferiores debido a un mal funcionamiento en las válvulas venosas. 1,2
Puede originarse como un proceso primario, espontáneo en el sistema venoso superficial o responder a cambios postrombóticos del sistema venoso profundo.
En esta revisión se hace referencia a la
fisiopatología de la IVC y se describe la
1
2
3
hipótesis que plantea el daño que sufre el
endotelio venoso por hipoxia, como evento desencadenante de su aparición.
Sobre la fisiopatología de la insuficiencia venosa crónica
Se reconocen como aspectos etiológicos más probables involucrados con la
aparición de la IVC,3 los que se relacionan a
continuación:
- disfunción y daño de las células
endoteliales (CE)
Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada.
Licenciada en Bioquímica. Investigadora Auxiliar.
Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en Bioquímica. Doctor en Ciencias Médicas. Investigador
Auxiliar.
126
- debilidad de la pared venosa
- fallo en las válvulas venosas
- trastornos en la microcirculación
Se plantea que los tres primeros están
implicados en el desarrollo de la hipertensión venosa y el reflujo, mientras que los
trastornos en la microcirculación generados
por ellos llevarían en su momento a la aparición de las complicaciones tróficas de la
IVC. Además reconocidos factores de riesgo,1,4 tales como: obesidad, permanencia
durante largos períodos de tiempo sentado
o de pie, estreñimiento crónico, embarazo,
etc.; de una forma u otra, dificultan el retorno de la sangre venosa al corazón, lo que
provoca un aumento mantenido de la presión sanguínea venosa en los miembros
inferiores. También constituyen factores de
riesgo la predisposición genética y el envejecimiento, entre otros.
Por su efecto los factores de riesgo se
pueden considerar como situaciones extremas que ponen a prueba, de forma reiterada, mecanismos fisiológicos adaptativos
presentes normalmente en este sector
vascular, tales como los mecanismos de distensión – contracción y de remodelación
vascular que con su acción permiten enfrentar cambios en la volemia y en la presión de la sangre.5,6-8
Como consecuencia de la hipertensión
venosa mantenida, las paredes de las venas se dilatan característicamente con fallas en el cierre de sus válvulas, las que se
vuelven insuficientes para garantizar un
transporte adecuado de la sangre desde
segmentos distales a los más proximales.
Este es el preámbulo del reflujo sanguíneo
y por ende del estasis venosa. Lo anterior
agrava la hipertensión, que conduce a importantes cambios tróficos en las venas y
tejidos de los miembros inferiores.
Si bien es cierto que se reconoce la
cooperación de estos elementos como cau-
sa de la enfermedad, hasta hace sólo muy
poco tiempo no había un consenso sobre
cuáles eran los mecanismos precisos que
operaban en la pared venosa provocando
su alteración.
Hipótesis sobre el origen
de la insuficiencia venosa
crónica
Las venas varicosas se caracterizan
por una alteración metabólica muy marcada. Según datos encontrados, no existe un
equilibrio entre la síntesis de prostaciclina
(PG I2) y de tromboxano B2 (TX B2). La PG I2
está disminuida a un medio, en tanto que el
TX B2 y la prostaglandina E2 (PG E2) están
triplicados con respecto a la vena normal.9
El consumo de oxígeno (O2) está reducido a
un tercio y la absorción de glucosa a la mitad. 10 Además los niveles de adenosín
trifosfato (ATP) son muy bajos.11
Estas alteraciones se corresponden
con un estado de hipoxia severa, con tendencia proinflamatoria y proagregante
plaquetaria muy marcada de la pared
varicosa con respecto a las venas normales.
Estos datos, conjuntamente con otros
resultados que dejaban ver la alteración de
las CE por influencia de la hipoxia,12,13 sirvieron de base para pensar que el daño al
endotelio venoso ocasionado por esta, podría marcar el inicio de la IVC.
La idea fue respaldada por estudios
experimentales in vitro donde se incubaron CE aisladas de vena umbilical en condiciones de hipoxia,14-16 de acuerdo con sus
resultados, dentro de las primeras 2 horas
de incubación en un medio con una presión de oxígeno (PO2) de solo 10 mm Hg, no
hay mortalidad de las células ni aumento
de su permeabilidad, pero sí se constató la
127
aparición de modificaciones metabólicas
muy importantes:
- disminución de los niveles de ATP, acompañada de un aumento en los niveles de
calcio y de la actividad de la fosfolipasa
A2, enzima que desencadena una vía
metabólica que sintetiza mediadores
inflamatorios.
- síntesis de factor activante plaquetario
(PAF), el cual es un fuerte promotor inflamatorio, quimiotáctico y activante de
plaquetas y leucocitos.
Se incrementó en 5 ó 6 veces la síntesis de prostaglandinas (PG), la PG F1 alfa,
PG F2 alfa, PG E2 y la PG D2.
Se indujo proliferación de células musculares lisas (SMC) a través de la liberación
de un factor de crecimiento, el factor de crecimiento del fibroblasto (FGF), lo cual se
comprobó por la inhibición de este efecto
proliferativo en presencia de antifactor de
crecimiento del fibroblasto.
Según reportes de Michiels y otros17
se pudo comprobar además, en estudios
realizados por microscopia electrónica, que
en venas umbilicales perfundidas in vitro
en condiciones de hipoxia se adherían
leucocitos polimorfonucleares (PMN) activados y comenzaban a infiltrarse en el
subendotelio.
Las condiciones in vitro, donde el medio de incubación de las CE venosas es
deficiente en PO2, representan lo que ocurre in vivo cuando estas células se someten
a la hipoxia que produce la estasis sanguínea en los estados de hipertensión venosa.
Hoy en día a la luz de estos conocimientos que muestran por una parte, que
las alteraciones del metabolismo de la vena
varicosa son características de la hipoxia
severa y que las CE venosas in vitro son
muy reactivas a la reducción de la PO2 del
medio, se ha postulado que la hipoxia re-
sultante de la estasis venosa produce un
daño endotelial capaz de desencadenar una
cascada de eventos celulares generadores
de las alteraciones propias de la IVC.17 Más
detalladamente, la hipótesis plantea que la
estasis sanguínea disminuye el suministro
de O2 a la pared del vaso, generando condiciones de hipoxia, las CE hipóxicas se activan y liberan:
- factor de crecimiento fibroblástico y
prostaglandinas que inducen proliferación de SMC que cambian su fenotipo
produciendo gran cantidad de tejido
conectivo en detrimento de sus filamentos contráctiles. Por lo que la vena tiende
a dilatarse, engrosarse y ser poco contráctil.
- PAF mediador inflamatorio muy fuerte
que induce adherencia y activación de
leucocitos que migran al subendotelio
donde liberan mediadores inflamatorios
y sustancias citotóxicas que dañan la
pared aumentando su permeabilidad.
En esta hipótesis se toma en cuenta
que las CE, como primera capa celular del
vaso, son muy sensibles a las modificaciones de la circulación sanguínea, que constantemente interaccionan con las células
circulantes y las SMC de la capa media de
la pared del vaso, por lo que cualquier alteración en su metabolismo afecta la actividad de las células vecinas y la integridad
vascular. Los autores no excluyen que otros
factores de origen físico, como fuerzas de
cizallamiento, superpongan su efecto al de
la hipoxia, pero esto debe ser evaluado.
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ar
macológico
Enfoque
armacológico
De acuerdo con la cronología de eventos planteados en la hipótesis, las drogas
venotrópicas deben ser capaces de inhibir
128
la activación de CE por hipoxia. El Daflón,
fracción flavonoica micronizada cuyo principio activo es la diosmina y la hesperidina,
constituye un buen fármaco para el tratamiento de la IVC. Se sabe que combate la
estasis al aumentar la difusión de O2 a los
tejidos, logra aumentar el tono venoso y el
drenaje linfático así como disminuir la
hiperpermeabilidad capilar por lo que protege la microcirculación. 18-20 De otros
fármacos en estudio, el Ginkor Fort,
flebotónico compuesto de extracto biloba,
heptaminol y troxerrutina, ha dado muy
buenos resultados, pues bloquea en el
endotelio el aumento de calcio citoplasmático, la síntesis de prostaglandinas y de
PAF así como la adherencia de PMN.21 En
estos momentos se estudia la utilidad de
ciertos parámetros para seguir la enfermedad venosa, tales como la cuantificación
de células endoteliales, la cuantificación de
productos de degradación del metabolismo del colágeno en orina, y marcadores
sanguíneos del metabolismo del colágeno.22
En conclusión hasta hace poco tiempo, todo el conocimiento adquirido sobre
la pared vascular se debió a estudios realizados en vasos arteriales, pues las venas
eran consideradas sólo simples conductos
para la sangre. Hoy en día es posible una
mejor discusión de las alteraciones observadas en la patología venosa, gracias a estudios más profundos en el campo de la
Flebolinfología. Para que las venas pueden
efectuar el retorno de la sangre al corazón
requieren de un trabajo de distensión-contracción que precisa de una energía
metabólica muy alta, a fin de adaptar ese
retorno venoso a las necesidades de la bomba cardíaca. Es de entender por ello que la
disminución en el suministro de oxígeno
juegue un papel importante en la degeneración venosa.
La hipótesis que describe el origen de
la IVC por efecto de la hipoxia se fundamenta en investigaciones in vitro, que muestran la alta sensibilidad del metabolismo
endotelial a variaciones en la presión de
oxígeno. Plantea que la disminución en el
suministro de oxígeno, resultante de la estasis
sanguínea, es la causa primera en el desarrollo de la enfermedad venosa, a través de la
activación reiterada de las células endoteliales y su interacción con leucocitos y
SMC, lo que conlleva a cambios estructurales y en la función del vaso. El conocimiento
de los eventos que siguen a la hipoxia ha
permitido evaluar drogas flebotónicas, entre
las que se destacan por sus efectos beneficiosos el Daflón y el Ginkor Fort.
SUMMARY: The blood stasis characteristic of the states of venous hypertension since the
first stages of chronic venous insufficiency is accompanied by a reduction of oxygen supply to the
wall of the vessel, producing conditions of hypoxia that damage the endothelium. The venous
endothelial cells activated by hypoxia release vasoactive molecules and mediators of inflammation
that affect the functions of leukocytes and smooth muscle cells, bringing about changes of the
venous wall. Reference is made in this paper to the physiopathology of the chronic venous
insufficiency and to the hypothesis stating that the venous endothelial damage due to hypoxia is
the cause of its appearance. Its pharmacological treatment is briefly approached.
Subject headings: VARICOSE VEINS/complications; VARICOSE VEINS/physiopathology; ANOXIA.
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Recibido: 2 de abril del 2001. Aprobado: 9 de abril
del 2001.
Lic. Luisa E. Ramos Morales. Calle 70 No. 29b15
apto. 8 e/ 29b y 29c. Playa, Ciudad de La Habana,
Cuba.
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