Lisosomas

Introducción
Los lisosomas fueron descubiertos
por casualidad en los años ‘50 por
Christian De Duve y colaboradores,
quienes aplicando técnicas de
fraccionamiento celular para ubicar
la distribución de diversas enzimas,
encontraron que la fosfatasa ácida
se encontraba en un grupo especial
de partículas membranosas de
tamaño
intermedio
entre
las
mitocondrias y los microsomas.
Desde entonces hasta ahora se han
identificado dentro de los lisosomas
unas 50 enzimas diferentes que
degradan una amplia gama de
compuestos biológicos en un
ambiente ácido (pH 4.6).
Todas las células eucarióticas
poseen lisosomas, tanto en animales
como en vegetales. Las bacterias
(procarionte) carecen de lisosomas,
pero
el
llamado
espacio
periplasmático (entre la membrana
plasmática y la pared celular) actúa
como un espacio lisosómico.
Las funciones de estos organelos
repletos de enzimas y limitados por
membrana, pueden resumirse en:
(a) digestión de materiales incorporados por endocitosis (fagocitosis,
pinocitosis y endocitosis mediada
por receptor);
(b) digestión de compuestos de la
propia célula (autofagia);
(c)
digestión
de
materiales
extracelulares mediante liberación
de enzimas al medio circundante
(caso del osteoclasto, en el tejido
óseo).
Micrografía electrónica que muestra un
grupo de lisosomas electrondensos cerca
del Golgi y rodeados por mitocondrias, en
una célula de corteza adrenal.
Lisosomas
Clasificación
Morfológicamente, los lisosomas
presentan un amplio polimorfismo,
sin embargo, pueden reconocerse
dos
tipos
fundamentales
de
lisosomas:
(b-3) autolisosomas, se llaman
también vacuolas autofágicas o
citolisosomas, pues son vacuolas
que contienen restos de organelos
celulares (RE, mitocondrias, etc.)
(a) lisosomas primarios, son las
vesículas de almacenamiento de
enzimas
recién
sintetizadas,
liberadas desde el retículo trans del
Golgi, de unos 0.4 µm de diámetro
limitados por una membrana;
(b) lisosomas secundarios, son las
vesículas resultantes de la fusión de
los
lisosomas
primarios
con
vacuolas que contienen material
fagocitado.
Estos
lisosomas
secundarios pueden a su vez
clasificarse en:
(b-1) heterofagosomas o vacuolas
digestivas que se producen por
fusión de lisosomas primarios con
vacuolas de fagocitosis o pinocitosis,
las cuales contienen material
extracelular
incorporado
por
endocitosis inespecífica;
(b-2) cuerpos residuales, vacuolas
conteniendo material no digerido, el
cual puede ser eliminado fuera de la
célula o permanecer en el interior
como inclusión (caso de lipofucsina
en las neuronas); y
Micrografía electrónica que muestra un
lisosoma que contiene una mitocondria y
un peroxisoma.
Biogénesis de las enzimas
lisosomales.
Se considera que los lisosomas
primarios
son
productos
de
secreción
igual
que
otras
secreciones, con la diferencia que
no abandonan la célula.
Entonces, las proteínas integrantes
de ambos sistemas que fueron
sintetizadas en el RER y pasaron al
Golgi para su segregación final,
deben tener en algún punto un
tratamiento
especial
que
les
permitan seguir una vía en
particular.
Lisosomas
Una proteína destinada a los
lisosomas,
sintetizada
en
los
ribosomas es secretada a la luz del
RER donde es glucosilada. Pasa al
aparato de Golgi, en cuya cisterna
cis existe una enzima llamada
NAcGlc-fosfotransferasa que tiene
doble función:
Al llegar al lisosoma, se encuentran
en un lumen con pH ácido (cerca de
5.0), ambiente en el cual la enzima
se disocia de su receptor, quedando
así lista para actuar y el receptor
retorna mediante vesículas hacia las
cisternas retículo trans del Golgi
para ser utilizados de nuevo.
(a) reconoce la secuencia proteica
de una enzima lisosomal (parche
señal), y
La existencia de algunos receptores
de M–6–P
en la membrana
plasmática, permiten recuperar,
mediante
endocitosis, cualquier
enzima
lisosómica
que
haya
equivocado su destino normal.
(b) añade un residuo de manosa-6fosfato (Man-6-P).
Estas
proteínas
lisosomales
marcadas con PO4 en sus manosas
son movilizadas a través de las
cisternas cis, medial y trans del
Golgi sin sufrir modificaciones en su
estructura. Al llegar al retículo trans
se encuentran con receptores de
membrana que reconocen las M–6–
P, son los receptores M–6–P. Las
enzimas lisosomales unidas a su
receptor son movilizadas hacia los
lisosomas a través de vesículas
cubiertas con clatrina.
Bomba protónica
Experimentos fisiológicos sugieren
que un sistema de transporte de
protones dependiente de ATP esté
presente en la membrana de los
lisosomas para mantener ácido el
interior de este organelo (pH ≈ 4.5).
Esta ATPasa de H+ está integrada
por varias cadenas polipeptídicas.
Unión parche señal al
sitio renocimiento
Enzima lisosomal
Unión NAcGlc-UDP
al sitio catalítico
NAcGlc-fosfotransferasa
Sitio catalítico
Sitio reconocimiento
Lisosomas
La llamada crinofagia es una
variante de la autofagia y se aplica a
la remoción del exceso de gránulos
de secreción. Caso de las células
mamotropas de la adenohipófisis de
una mujer después del destete.
En la tiroides, la hormona se
acumula en el lumen folicular, de allí
ingresa a las células foliculares
mediante fagocitosis. La tiroglobulina
contenida en los endosomas debe
degradarse para liberar la hormona
tiroidea. Dicha liberación ocurre
cuando los endosomas se unen a
los lisosomas que contienen las
enzimas específicas para tal función.
Algunas funciones específicas
de los lisosomas.
En condiciones normales, las
enzimas lisosomales intervienen en
una amplia variedad de fenómenos
celulares, todos relacionados con la
digestión de materiales.
La autofagia es importante en el
desarrollo prenatal y postnatal.
Durante el desarrollo embrionario y
fetal existen muchas estructuras que
debe desaparecer para dejar paso a
otras que serán definitivas. Por
ejemplo, en un embrión de sexo
masculino
los
conductos
paramesonéfricos propios del sexo
femenino deben desaparecer.
La remodelación del tejido óseo se
logra por acción de los osteoclastos,
cuyas enzimas lisosomales son
liberadas al exterior degradando la
matriz ósea. Esta acción es
estimulada por la parathormona, una
hormona producida por las glándulas
paratiroides.
En la cabeza del espermatozoide
se encuentra el acrosoma, una
modificación del Golgi, el cual puede
considerarse funcionalmente como
un lisosoma, debido al contenido de
importantes
enzimas
liberadas
durante
la
fecundación.
El
espermatozoide debe atravesar dos
barreras: una está conformada por
varias capas de células llamada
corona radiada y para atravesarla
libera hialuronidasa; y la otra lo
constituye la zona pelúcida, para lo
cual libera acrosina y neuraminidasa
Lisosomas
Enfermedades relacionadas
con los lisosomas
La importancia de los lisosomas en
la degradación de constituyentes de
la membrana celular se demuestra
por la existencia de mutaciones en
ciertas hidrolasas lisosomales.
Se ha caracterizados unas 30
diferentes enfermedades genéticas
humanas, denominadas en conjunto
enfermedades de almacenamiento
El nombre se debe a que un cierto
material, que debía ser degradado,
se acumula dentro de los lisosomas
por carencia de la enzima encargada
de su degradación.
Una de estas enfermedades es la
llamada enfermedad de Tay-Sachs
que se hereda como un gen
recesivo, caracterizándose por un
retardo mental, deterioro del sistema
nervioso
central
y
muerte.En
personas normales, un constituyente
de la membrana plasmática de las
células nerviosas es el gangliósido
GM2, el cual está continuamente
sintetizándose y degradándose por
acción de una enzima lisosomal: la
hidrolasa β-N-hexosaminidasa A.
Los pacientes con esta enfermedad
acumulan grandes cantidades del
gangliósido GM2 debido a la
ausencia hereditaria de la enzima y
es la acumulación de este
gangliósido el responsable de toda
la sintomatología de la enfermedad.
Otra transtorno lisosomal es la
enfermedad de Gaucher. Esta
enfermedad es frecuente en la
población judía (1:2500 individuos).
Hay 3 tipos de severidad: el tipo I es
el hígado y el bazo los órganos
afectados, además de transtornos
óseos; el tipo II manifiesta severas
alteraciones
nerviosas
y
los
pacientes mueren a temprana edad;
y el tipo III posee una severidad
intermedia entre los dos tipos
anteriores.
La enfermedad es causada por la
deficiencia de la glucocerebrosidasa
enzima
que
transforma
los
glucocerebrósidos en glucosa y
ceramida. La deficiencia de esta
enzima es evidente en los
macrófagos hepáticos y esplénicos,
lo que explica las manifestaciones
del tipo I.
En el tipo I se ha determinado en la
enzima una sustitución de la serina
por la asparagina; mientras que en
los tipos II y III es la prolina que fue
sustituída por la leucina.
Desde hace años se ha intentado
un tratamiento para esta enfermedad mediante el uso de glucocerebrosidasa exógena obtenida de
placenta humana. Pero esto es muy
caro. Otra alternativa actual es el
uso
del
método
del
ADN
recombinante
el
cual
puede
introducirse en la médula ósea.