ANTIEPILÉPTICOS 2011

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FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
(ANTICONVULSIVANTES)
CRISIS EPILÉPTICA
Manifestación clínica o EEG de una descarga excesiva y desordenada de un
grupo de neuronas corticales
EPILEPSIA
Afección crónica caracterizada por crisis epilépticas recurrentes
Crisis epilépticas recurrentes
Se produce una segunda crisis en 1/3 niños y 50% adultos
Prevalencia: 0,5-1%
Incidencia:
Países desarrollados
Países en vías de desarrollo
25-70
100
/100.000 hab/ año
/100.000 hab/ año
Mas frecuente en infancia y ancianos.
1
ETIOLOGÍA
FACTORES DESENCADENANTES CRISIS
CAUSAS
Factores genéticos (EMJ)
Traumatismos craneales
Sueño,
Despertar
Privación del sueño
(accidentes tráfico)
Ciclo menstrual (e. catamenial)
Enfermedad cerebrovascular (ictus)
Causas tóxicas y metabólicas
Tumores (6% nuevos casos)
Alcohol
Cirugía (tejido cicatricial)
Fármacos (ADT, BZD,…)
Malformaciones congénitas (angiomas)
Enfermedades degenerativas
Drogas (anfetaminas, cocaína,…)
Hipoglucemia
Infecciones (meningitis, abcesos)
Estímulos sensoriales (luz, sonidos, …)
Tóxicos y causas metabólicas (plomo)
Influencias emocionales (estrés,…)
CLASIFICACIÓN CRISIS EPILÉPTICAS
(Liga Internacional Contra la Epilepsia, 1981)
CRISIS PARCIALES (focales o localizadas)
SIMPLES: sin disminución de conciencia
COMPLEJAS: con disminución de conciencia
SECUNDARIAMENTE GENERALIZADAS
CRISIS GENERALIZADAS
Tónico-clónicas
Tónicas
Ausencias
Mioclónicas
Atónicas
2
CRISIS GENERALIZADAS
Tónico-clónicas: Pérdida súbita de conciencia
Fase Tónica: Contracción generalizada de los músculos y pérdida del control postural
Fase clónica: Contracciones rítmicas de los cuatro miembros
Retorno gradual de la conciencia
Tónicas: De forma súbita postura rígida de los miembros (st superiores)
o del torso
Duración más breve que las crisis tónico-clónicas
Ausencias: Interrupción súbita de la actividad consciente, sin actividad muscular
convulsiva ni pérdida del control postural
Duración breve, con automatismos (parpadeo, masticación) y preferencia infantil
No existe periodo de confusión postictal y responden bien al tratamiento
Ausencias atípicas: Mayor duración, adultos, Inicio y final menos abruptos,
Confusión postcrítica. Reflejan una disfunción neurológica subyacente
Mioclónicas: Contracciones musculares súbitas, breves, aisladas y repetitivas que
afectan a una parte del cuerpo o a todo él. Sacudida brusca con elevación y extensión de
extremidades. A menudo coexisten con otras formas de crisis
Atónicas: Pérdidas breves de conciencia y del tono postural de forma brusca. No se
asocian con contracciones musculares tónicas. Posibilidad de lesiones por caída violenta
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS
DE LAS CRISIS
INICIO
PROPAGACIÓN
Descarga
hipersincrónica
de un grupo
de neuronas
de la descarga
a otras regiones
cerebrales
DESCARGA PATOLÓGICA
DE UN FOCO ES LA
CONSECUENCIA DE UN
DESEQUILIBRIO ENTRE:
MECANISMOS
EXCITADORES
MECANISMOS
INHIBIDORES
GLUTAMATO
GABA
3
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS IMPLICADOS
EN EL INICIO DE LAS DESCARGAS
SE TRADUCEN A NIVEL CELULAR POR:
Descargas de alta frecuencia
de potenciales de acción
Ca++
Na+
Na+
Na+
Cl-
Na+
Na+
Na+
K+
Na+
K+
------------
CAMBIOS
PAROXÍSTICOS
DESPOLARIZACIÓN
Reposo
Repolarización
NEUROTRANSMISIÓN EXCITADORA E INHIBIDORA
Neurotransmisión inhibidora
Neurotransmisión excitadora
Estímulo
Estímulo
ELEMENTO PRESINÁPTICO
GAD
GLUTAMATO
GABA
HENDIDURA SINÁPTICA
GLUTAMATO
ELEMENTO POSTSINÁPTICO
milivoltios
PPSE
PPSE
-60
PPSI
-70
PPSI
Tiempo
4
CLASIFICACIÓN y MECANISMO DE ACCIÓN
DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
CLÁSICOS
NUEVOS
Vigabatrina (1989)
Lamotrigina (1993)
Gabapentina (1995)
Tiagabina (1998)
Topiramato (1998)
Oxcarbazepina (2000)
Levetiracetam (2001)
Pregabalina (2005)
Zonisamida (2006)
Fenitoína (1938)
Barbitúricos
Fenobarbital
Primidona
Carbamazepina (1963)
Valproato (1970)
Etosuximida
Piracetam
Eterobato
Remacemida
Rufinamida
Estiripentol
Lacosamide
Benzodiazepinas (Clonazepam; Clobazam)
Mecanismo de acción:
Potenciación funcionalismo
inhibitorio GABÉRGICO
Disminución del funcionalismo
excitatorio GLUTAMATÉRGICO
Accion a nivel de canales iónicos
Calcio
Sodio
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FAEs
Canales
SODIO
Fenitoína
Carbamazepina
Valproato
Vigabatrina
Lamotrigina
Gabapentina
Tiagabina
Topiramato
Oxcarbazepina
Levetiracetam
Pregabalina
Zonisamida
+++
+++
++
Canales
Otros canales
CALCIO tipo T
CALCIO
+
+
GABA
GLUTAMATO
+
+
+
+++
+++
+
+
++
+++
+
+
+
+++
+++
+
++
++
+++
++
+
5
FAEs: Mecanismos de Acción
Valproato
Zonisamida
Lamotrigina
Neurotransmisión inhibidora
Neurotransmisión excitadora
Canal Ca++ tipo T
Estímulo
Canal Na+
voltaje-dependiente
Estímulo
ELEMENTO PRESINÁPTICO
GAD
GLUTAMATO
FAEs clásicos
Lamotrigina
Topiramato
Zonisamida
Gabapentina
GABA-T
Vigabatrina
Tiagabina
HENDIDURA SINÁPTICA
GABA
Canal Na+
AMPA/KA
Canal ClGABAA
Canal Ca++
NMDA
Topiramato
Topiramato
Pregabalina
Felbamato
ELEMENTO POSTSINÁPTICO
Neurotransmisión excitadora
Valproato
Zonisamida
Lamotrigina
Canal Ca++
tipo T
Estímulo
Canal Na+
voltaje-dependiente
ELEMENTO PRESINÁPTICO
FAEs clásicos
Lamotrigina
Topiramato
Zonisamida
GLUTAMATO
HENDIDURA SINÁPTICA
Topiramato
Canal Na+ Canal Ca++
AMPA/KA
NMDA
Canal Na+
AMPA/KA
Canal Ca++
NMDA
Felbamato
ELEMENTO POSTSINÁPTICO
6
Neurotransmisión inhibidora
Estímulo
ELEMENTO PRESINÁPTICO
Gabapentina
GAD
Vigabatrina
GLUTAMATO
GABA-T
Tiagabina
HENDIDURA SINÁPTICA
Topiramato
Pregabalina
GABA
Canal ClGABAA
ELEMENTO POSTSINÁPTICO
Fenitoína
Derivado de las hidantoínas, usado desde 1938.
Inhibidor canales de sodio voltaje dependiente
Eficacia:
tratamiento de primera elección para todo tipo de epilepsia,
excepto en las crisis de ausencia.
Limitado su empleo por:
Efectos secundarios (ataxia, vértigo, hirsutismo, hiperplasia gingival, facies
leonina),
interacciones medicamentosas (gran inductor enzimático)
Necesidad de monitorizaciones plasmáticas
Fármaco muy teratógeno: (fisura palatina “síndrome fetal de la hidantoína”
(deformidades dedos de los pies y manos, etc.)
En Europa ha sido desbancada por la carbamazepina y el valproato.
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Carbamazepina
Bloqueo, no selectivo de los canales de Na+ y de Ca++ voltaje-dependientes
Farmacocinética:
Vida media:
Adultos: 10-30 horas; Niños: 8-20 horas
Metabolismo hepático (un metabolito activo)
Inductor u autoinductor enzimático (+++):
numerosas interacciones farmacológicas
(fenitoína, fenobarbital, valproato, anticonceptivos hormonales,
eritromicina, cimetidina, litio, antagonistas del calcio, etc.)
Indicaciones:
Crisis tónico-clónicas;
Crisis parciales;
Manía y tratamiento profiláctico de la enfermedad maníaco depresiva
Neuralgia del trigémino
Efectos Adversos:
SNC: Somnolencia pronunciada, ataxia, diplopia, disfunción cognoscitiva
Dermatológicos: Rash cutáneo (5-10%)
Otros: discrasias sanguíneas (poco frecuentes, pero fatales)
Valproato
Inhibición canales Na+: bloqueo de las descargas repetitivas de alta frecuencia
Aumento de los niveles endógenos de GABA, por estímulo de la GAD.
Farmacocinética:
Vida media: 8 - 20 horas; Metabolización hepática
potente inhibidor enzimático: interacciones farmacológicas
(fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, anticoagulantes,
salicilatos, anticonceptivos orales, etc)
INDICACIONES
Epilepsia generalizada y parcial; Crisis de ausencia
Convulsiones febriles en la infancia
Síndrome de West; Síndrome de Lennox-Gastaut
EFECTOS ADVERSOS:
FAE más teratógeno (espina bífida), junto con fenitoína (fisura palatina)
SNC (menos frecuentes que con otros FAEs):
sedación, temblor, trastornos cognoscitivos
Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, anorexia, etc.
Otros: Aumento de peso, alopecia
8
PROBLEMAS DE LOS FAEs CLÁSICOS
Dificultad de uso: Vida media corta
(varias administraciones diarias)
Alto potencial de interacciones farmacológicas por
inducción (fenitoína, carbamazepina) o
inhibición (valproato) enzimática
Escaso margen de tolerabilidad
(efectos secundarios SNC importantes y peligrosas
reacciones idiosincrásicas)
Ineficacia en el 20-30% pacientes
Vigabatrina
Mecanismo de acción:
Inhibe la gaba-transaminasa:
aumenta los niveles de Gaba.
Indicaciones:
Crisis epilépticas parciales simples o complejas
que no son satisfactoriamente controladas con otros FAEs
(es decir, únicamente en terapia combinada).
Síndrome de Lennox-Gastaut y Síndrome de West (espasmos infantiles).
Efectos adversos:
Pérdidas de visión: reducción irreversible periférica y
bilateral del campo visual (33%)
Somnolencia, fatiga, vértigo, nerviosismo, irritabilidad, depresión,
reacciones psicóticas, aumento de peso
9
Tiagabina
Mecanismo de acción
Aumento de la concentración de GABA en el espacio sináptico,
al impedir su recaptación neuronal
Indicaciones
Crisis parciales asociada a otros fármacos,
Efectos adversos
Más frecuentes al comienzo del tratamiento y durante ajuste de la dosis.
Suelen afectar casi exclusivamente al SNC.
Neurológicos/psicológicos:
mareos, cansancio, somnolencia, temblor, depresión, inestabilidad
emocional, alteración de la memoria, reacción psicótica
Gastrointestinales: dolor abdominal
Sanguíneos: petequias
Interacciones con Inductores enzimáticos (Carbamazepina, fenobarbital,
fenitoína) y con inhibidores (antihistamínicos, antifúngicos, etc).
Gabapentina
Mecanismo de acción:
Precursor de la síntesis de GABA, al potenciar la actividad GAD
Potenciación de la enzima metabolizadora de glutamato
Inhibición receptor NMDA
Inhibición canales de Na+ voltaje-dependientes)
Absorción oral errática; Vida media: 5 - 7 horas
No se metaboliza en el hígado, ni se une a proteínas plasmáticas: mínimo
riesgo de interacciones.
Dosis de 300 a 3.600 mg/d
Indicaciones
Crisis parciales y parciales secundariamente generalizadas,
en asociación o en monoterapia. No es eficaz en ausencias
Dolor neuropático: efecto analgésico
Ansiolítico
Efectos adversos
Somnolencia, vértigo, ataxia, fatiga, nistagmus, dolor de cabeza
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Lamotrigina
Mecanismo de acción
bloqueando los canales de Na+ voltaje-dependientes, disminuye la
liberación excesiva de neurotransmisores excitadores (glutamato).
Bloquea selectivamente canales Ca++ tipo T (AUSENCIAS)
Bajo potencial de interacciones farmacológicas:
No afectación isoenzimas CYP: ni inducción, ni inhibición
Baja unión a proteínas plasmáticas (55%)
Indicaciones
Crisis generalizadas tónico-clónicas; Crisis parciales
Síndrome de Lennox-Gastaut
Efectos adversos más frecuentes:
somnolencia, irritabilidad, mareos, cefaleas y
exantemas cutáneos (esta es la primera causa de abandonos de tratamiento).
Escalado de dosis impresicindible
Topiramato
Mecanismo de acción
Bloqueo del canal de Na+ voltaje-dependiente.
Potencia GABA sobre receptores (aumenta entrada de Cloro)
Bloquear el receptor del kainato, disminuye acción del glutamato
Indicaciones
Monoterapia y Terapia asociada en epilepsia de nuevo diagnóstico
(crisis parciales, tónico-clónicas y síndrome de Lennox-Gastaut)
Tratamiento profiláctico de la migraña en adultos
Efectos adversos
Somnolencia, mareo, confusión, falta agilidad mental, cambio de
humor o ataxia.
Disminución del peso
Litiasis renal (165/10000; 1,5% de los pacientes), 10 veces superior a
la población normal
Interacciones: Otros FAES; digoxina y anticonceptivos orales
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Oxcarbazepina
Mecanismo de acción
Bloqueo canales de iones Na+ (oxcarbazepina) y Ca++ voltaje-dependientes.
Indicaciones
Crisis parciales
Farmacocinética
Menor incidencia interacciones carbamazepina
Efectos adversos:
MEJOR tolerancia que carbamazepina
Somnolencia, astenia, náuseas, cefaleas, vértigos
Efectos adversos graves: Rash (7-10%), reacciones psicóticas, ataxia.
HIPONATREMIA aguda.
Levetiracetam
Mecanismo de acción DESCONOCIDO
Hipótesis:
Cambios en el metabolismo y turnover del GABA
Efecto sobre canales iónicos
Activación dopaminérgica
Indicaciones
Crisis primarias parciales
Farmacocinética
Vida media : 6-8 horas (Administración 2 tomas)
No se metaboliza en hígado
Baja unión proteínas plasmáticas (10%)
Escasa incidencia INTERACCIONES
Buena tolerancia. Ausencia de reacciones idiosincráticas
Efectos adversos comunes: Somnolencia, astenia, cefaleas, vértigos
Teratogenia en el animal de experimentación
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Pregabalina
Mecanismo de acción HIPÓTESIS:
Unión a la subunidad proteica α2δ de canales de calcio voltaje-dependientes,
reduciendo la liberación de neurotransmisores excitatorios.
Indicaciones
Dolor neuropático periférico en adultos
Tratamiento de combinación en crisis parciales,
Farmacocinetica:
Vida media: 6 h (administración 2-3 tomas)
Interacciona con alimentos (disminuye Cmax y Tmax)
Metabolismo insignificante; excreción renal inalterada (98%)
Escasa unión a proteínas plasmáticas (10%)
Incidencia INTERACCIONES insignificante
Efectos adversos
SNC: Somnolencia (25-30%), mareos (40-45%), Mioclonus.
Abandonos por efectos adversos a 300 mg (14,4%) y a 600 mg (23,6%)
Zonisamida
Mecanismo de acción
Bloqueo de los canales de iones de Na+ y de Ca++ tipo T, voltaje-dependientes,
Indicaciones
Terapia concomitante en el tratamiento de pacientes adultos con convulsiones
parciales, con o sin generalización secundaria
Farmacocinetica
Vida media eliminación: 60 h (en monoterapia)
Interacciona con alimentos (disminuye Cmax y Tmax)
Metabolismo hepático (CYP3A4)
INTERACCIONES con inductores/inhibidores CYP3A4
Efectos adversos SNC: mareos, anorexia, cefaleas, diplopia, insomnio, ataxia,
confusión, alteración memoria, temblor, bradipsiquia, etc.
Incremento de peso: 5% pacientes
Cálculos renales: 6/1000 pacientes
Exantema cutáneo: 5% pacientes
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EFICACIA CLÍNICA DE LOS NUEVOS FAEs,
SEGÚN EL TIPO DE CRISIS
GBP TGB TPM VGB OXC
C. Parciales
+/-
+
+
+
+
C. Tónico-clónicas Gen.
+/-
+
+
+
Ausencias típicas
-
-
+
Ausencias atípicas
-
-
C. Atónicas
-
C. Mioclónicas
Espasmos infantiles
LVT
LMT PGB
ZON
+
+
+
+
+
+/-
+
+/-
+/-
-
-
-
+
-
-
+
-
-
-
+
-
-
-
+
+/-
-
-
+
-
-
-
-
+/-
+/-
-
-
+/-
-
-
-
-
-
-
-
-
+/-
-
-
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA EPILEPSIA
Importancia de la INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
- 30-40% DE LAS EPILEPSIAS ACABAN SIENDO TRATADAS CON AL
MENOS 2 FAEs
- LAS INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS SON RESPONSABLES
DEL 6% DE LAS INTOXICACIONES POR FAEs
- CADA VEZ ES MAYOR LA PROPORCIÓN DE MUJERES EPILÉPTICAS
EN FASE FERTIL QUE EMPLEAN A.H.O.
- LOS PACIENTES EPILEPTICOS DE MAYOR EDAD SUELEN TOMAR
FÁRMACOS NO FAEs PARA EL TRATAMIENTO DE DIFERENTES
TRASTORNOS PATOLÓGICOS
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ANTIEPILÉPTICOS E ISOENZIMAS CYP-450
FAEs CLÁSICOS
CYP1A2 CYP2A6 CYP2B CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP3A4
FENOBARBITAL
CLOBAZAM
CLONAZEPAM
DIAZEPAM
ETOSUXIMIDA
FENITOÍNA
CARBAMAZEPINA
VALPROATO
SUBSTRATO
INDUCTOR
INHIBIDOR
ANTIEPILÉPTICOS E ISOENZIMAS CYP-450
FAEs NUEVOS
CYP1A2 CYP2A6 CYP2B CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP3A4
VIGABATRINA
LAMOTRIGINA
GABAPENTINA
TIAGABINA
TOPIRAMATO
OXCARBAZEPINA
LEVETIRACETAM
PREGABALINA
ZONISAMIDA
SUBSTRATO
INDUCTOR
INHIBIDOR
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Perfil del FAE ideal
Amplio espectro de actividad, que cubra la mayoría de los tipos de crisis
Eficacia en monoterapia y en terapia asociada
Carecer de efectos adversos
No ser teratógeno
Curva dosis-respuesta previsible, sin ajustes de dosis
Carecer de interacciones con otros FAE
Sin interacciones con otros fármacos (AHO)
Administración en una o dos veces al día
CUANDO RETIRAR LOS FAES:
Tras tres años sin crisis
Niños: > 2 años sin crisis
Adultos: > 2 años sin crisis
75% remisión
60% remisión
16
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