Tratamiento del paciente de riesgo: En que debemos fijarnos ? La visión del nefrólogo: Inhibidores de SGLT2: De la seguridad a la protección renal Dr Aleix Cases Servicio de Nefrología Hospital Clínic Universitat de Barcelona LOS iSGLT2 PRODUCEN UN MODERADO EFECTO DIURÉTICO ● Mecanismos fisiológicos del efecto diurético: • Diuresis osmótica (glucosuria) • Posible efecto natriurético por la inhibición del SGLT2 ●Consecuencias: •Reducción modesta de la presión arterial, renina y aldosterona. •Leve en el hematocrito y del volumen plasmático. ● Incrementos I t del d l volumen l d de orina i observados b d en pacientes i t con DM2 tratados ● Dapaglifozina 10 mg: 375 ml/día. ● Canaglifozina 100-300 mg: < 400-500 ml/día ● Empaglifozina 10-25 mg: ND ● El aumento t del d l volumen l d de orina i se asocia i a una liligera elevación l ió transitoria de la natriuresis Lambers HJ. HJ Diabetes Obes Metab. Metab 2013; (9):853-62 (9):853 62 List JF. Kidney Int 2011; 79 (Suppl 120), S20–S27 Gilbert RE. Kidney Int. 2014 Oct;86(4):693-700 DAPAGLIFLOZINA: BAJA INCIDENCIA DE EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON DEPLECIÓN DE VOLUMEN Solo el 1,1% de los pacientes en los ensayos clínicos de dapagliflozina presentaron EAs relacionados con depleción de volumen, la mayoría leves Datos de 13 ESTUDIOS fase 2b/3 24 semanas Sin aparición de hipotensión ortostática (0,1%) Mayor riesgo: • Edad avanzada: pacientes >65 años, >75 años • Tratamiento antihipertensivo: diuréticos, diuréticos de asa o IECA/ARA • Función renal: FGe>30-<60 ml/min/1,73 m2 EA: efectos f adversos d Johnsson K, et al. ADA 2014 San Francisco: 1031-P. Baja incidencia de EA relacionados con la diuresis: • Poliuria: 0,9% vs. 0,2% con placebo • Poliaquiuria: 2,1% vs. 0,7% con placebo DAPAGLIFLOZINA NO AFECTA LA FUNCIÓN RENAL A LARGO PLAZO VS. PLACEBO TFG esttimada (mL/m min/1.73m2) cambio m medio desde el nivel basa al Semana 24 Semana 102 4.0 2.0 0.0 Dapagliflozina 10 mg Placebo –2.0 –4.0 Los pacientes tratados con dapagliflozina no experimentaron un deterioro de la función renal medida con TFG* durante un periodo de 4 años2 ni transtornos tubulares, ni electroliticos. –6.0 –8.0 –10.0 0 12 24 48 64 80 96 112 Tiempo (semanas) N en cada semana 0 12 24 50 63 76 89 102 Dapagliflozina 10 mg 785 627 682 617 305 271 242 164 Placebo 859 719 758 717 405 372 338 249 Mínimo descenso transitorio del FG por mecanismo hemodinámico *TFG: Tasa de Filtración Glomerular Análisis conjunto de estudios controlados con placebo a corto y largo plazo. Se incluyen datos tras rescate. Ptaszynska A, et al. EASD 2012: Oral presentation 242. 2. Langkilde A, Nauck M.A., Del Prato S, et al. Durability of dapagliflozin vs glipizide as add-on therapies in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: 4-year data. Poster 936 EASD 2013. List JF. Kidney Int 2011; 79 (Suppl 120), S20–S27 BAJA INCIDENCIA DE AFECTACION RENAL CON DAPAGLIFLOZINA La mayoría de EAs renales en los ensayos clínicos de DAPA fueron de intensidad leve o moderada •Similar tasa de EAs de fallo renal graves con DAPA y placebo •Ningún caso de necrosis ttubular b lar ag aguda da o nefritis intersticial •También en pacientes hipertensos en tratamiento •EAs de dapagliflozina relacionados con disfunción renal fueron más frecuentes en pacientes mayores y en casos de insuficiencia renal moderada •Principalmente los EAs relacionados con la función renal son cambios transitorios en los niveles de creatinina • Baja tasa de abandonos de tratamiento por EAs de fallo renal, y la mayoría relacionados con cambios reversibles en los niveles de creatinina IECA: inhibidor IECA i hibid d de lla enzima i convertidora tid d angiotensina; de i t i ARA: bloqueador del receptor de la angiotensina; DAPA: dapagliflozina; PBO: placebo; EA: efectos adversos Weber MA, et al. ADA 2014 San Francisco: 1054-P; Ptaszynska A, et al. ADA 2014 San Francisco: 1036-P. •Higher g incidence of AEs in those taking g canagliflozin g compared p with p placebo in the overall population as well as the stage 3a and 3b CKD subgroups. •More serious AEs in the placebo group. •Subjects with stage 3b CKD, AE-related discontinuation rates were higher in both canagliflozin dose groups vs PLA PLA. The higher rate of discontinuation in those receiving 300 mg was primarily related to AEs associated with reduced intravascular volume. HbA1c y filtrado glomerular, factores predictivos del efecto de dapaglifozina ● Se observaron interacciones en tres subgrupos de la población global •Dapaglifozina no se recomienda en pacientes con IR moderada a severa (pacientes con un CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2). Si la función renal cae por debajo de un CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2, debe interrumpirse el tratamiento con dapagliflozina. •Canagliflozina no debe iniciarse en pacientes con CrCl<60mL/min y debe interrumpirse cuando el CrCl se mantenga de manera constante por debajo de 45mL/min. En pacientes ya en tratamiento y con CrCl<60mL/min la dosis de canagliflozina debe limitarse a 100mg al día • Empagliflozina no debe iniciarse en pacientes con CrCl < 60 ml/ min y debe interrumpirse cuando el CrCl se mantenga de manera constante por debajo de 45 ml/ min. En pacientes ya en tratamiento y con un descenso por debajo de CrCl <60 ml/ min la dosis de empagliflozina debe ajustarse o mantenerse en 10 mg al día. DAPAGLIFOZINA: RESULTADOS DE LOS ELECTROLITOS Y OTRAS PRUEBAS DE LABORATORIO Dapagliflozina 10 mg Dapagliflozina S-sodio Sin efecto S-potasio Sin efecto S-cloruro Sin efecto Cambio a la semana 24 (EE) Inicial S-magnesio (mEq/L) 0,07 1,71 S fósforo (mEq/L) S-fósforo 0 17 0,17 3 58 3,58 S-bicarbonato Sin efecto S- ácido úrico ((mg/dL) g ) –0,57 , (0,03) ( , ) 5,28 , Hematocrito (%) 2,15 (0,08) 42,51 Datos conjuntos de estudios a corto plazo controlados con placebo, El número de pacientes tratados con dapagliflozina10 mg osciló entre 911 a 938 938. EE: error estándar estándar. Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee: Dapagliflozin BMS-512148. Disponible en: http://tinyurl.com/7kjf5j7. Último acceso. marzo 2014. 1.- Miao y. Miao Y. Hypertension 2011; 58: 2–7. 2.- Doblado M. Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E831–E835, 2009 3.- Gilbert RE. Kidney Int 2013¡ Canagliflo ina e hiperkalemia Canagliflozina Canagliflozin - FDA Briefing Document NDA 204042 . Jan 8th 2013 Incidencia de hiperpotasemia con dapagliflozina comparable con placebo La incidencia de una concentración sérica de K por encima del límite superior de la normalidad (5 5 mEq/l) (5,5 E /l) a las l 24 semanas ffue numéricamente éi t iinferior f i con d dapagliflozina lifl i que con placebo l b en todos los pacientes, con una razón de las tasas de incidencia (RTI) de 0,901 La RTI también fue inferior a 1,0 en los grupos con mayor riesgo de hiperpotasemia, en particular • IECA o ARAII • Diuréticos ahorradores de K • Pacientes con bajo FGe Figura. Razones de las tasas de incidencia de alteraciones llamativas del potasio sérico ≥ 5,5 mEq/l Pts con acontecimiento / N en el grupo de tto • La RTI fue también menor de 1,0 en el estudio especializado de la disfunción renal moderada de 52 semanas (FGe ≥ 30–< 60 ml/min/1,73 m2; estudio 29). • La distribución de los valores de corte superiores del K sérico también fue semejante a la de placebo. Dapa 10 mg Razón de las tasas de incidencia Placebo Dapa (IC del 95%) Placebo Todos los pacientes 201 / 2324 215 / 2275 0.901 (0.739, 1.097) Pacientes tratados con IECA/ARA 151 / 1555 166 /1566 0.897 (0.715, 1.126) 10 / 119 24 / 128 0.446 (0.189, 0.974) 152 / 1576 168 / 1591 0.893 (0.712, 1.120) 29 / 261 46 / 266 0.615 (0.370, 1.006) 25 / 218 44 / 222 0.556 (0.324, 0.935) 17 / 84 22 / 83 0.686 (0.342, 1.352) Pacientes tratados con un diurético ahorrador de K Pacientes tratados con IECA o ARA o un diurético ahorrador de K FGe ≥ 30-< 60 ml/min/1,73 m2 FGe ≥ 30-< 60 ml/min/1,73 m2 con IECA/ARA Estudio -029 (52 semanas) (NCT00663260) 0.1 1 RTI (IC del 95%) Y. Yavin, et al. Hyperkalemia Incidence with the SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin. ADA 2014 San Francisco: Resumen 1086-P. 10 Canagliflozina reduce la uricemia en pacientes con DMT2 Canagliflozin reduces serum uric accid in paitents with T2DM –- Poster 1090 -ADA 2014 El ácido úrico como factor de riesgo cardiovascular y renal La reducción de ac úrico se ha sugerido como un factor de progresión renal (RENAAL)1. Tras el tto con iSGLT2 ((Hto y Vol p plasmático)) acido úrico Inhibición SGLT2 afecta a otros transportadores (URAT1 y GLUT9): transport. de ac urico2-3. CONSIDERACIONES RENALES DE LA ADMINISTRACIÓN DE iSGLT2 ● Se recomienda la monitorización de la función renal como se muestra a continuación: − Antes de iniciar iSGLT2 y, al menos anualmente, en adelante − Antes de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan reducir la función renal y en adelante, adelante de forma periódica − No están indicados si FGe es < 60 ml/min/1.73 m2 − Para funciones renales que se aproximen a una insuficiencia renal moderada, al menos 2 a 4 veces al año. Si la función renal cae por debajo de un CrCl < 60 ml/min o FGe < 60 ml/min/1,73 m2, debe interrumpirse el tratamiento con dapagliflozina. Empaglifozina o Canaglifozina deben interrumpirse cuando el FGe es < 45 ml/min/1,73 m2 ● Uso en pacientes en riesgo de depleción del volumen, hipotensión y/o desequilibrio electrolítico – No se recomienda el uso de iSGLT2 en pacientes que estén recibiendo diuréticos del asa o presenten depleción del volumen, debido por ejemplo a enfermedades agudas (tales como enfermedad gastrointestinal) Ficha Técnica de Dapagliflozina. Disponible en la página web http://www.emea.europa.eu/. Acceso: Enero 2014 iSGLT2 y riesgo de fracturas fract ras • Los estudios observacionales han descrito un mayor riesgo de fracturas en pacientes con DM tipo 21–3 • Las fracturas en pacientes con DMT2 pueden atribuirse a un menor T-score de DMO en el cuello femoral4, y parece p relacionarse con la edad,, indice de masa corporal y duración de la DM1 • El inhibidor de SGLT2 canagliflozina se asocia con una mayor incidencia de fracturas (30%) vs los comparadores5. Mayor pérdida de DMO con cana 100 y 300 mg/d vs Pla. Discreto aumento en pacientes con ERC tratados con DAPA6 1. Janghorbani, et al. Am J Epidemiol 2007;166:495–505. 2 de Liefde, et al. Osteoporos Int 2005;16:1713–20. 3. Giangregorio, et al. J Bone Miner Res 2012;27:301–8. 4 Schwartz, et al. JAMA 2011;305:2184–92. 6. Kohan DE et al. kidney Int 2014; 85: 962-71. DAPAGLIFOZINA NO AUMENTA EL RIESGO DE FRACTURAS Incidencia de fracturas en pacientes de alto riesgo numéricamente menor vs. placebo – Pacientes con disfunción renal* Datos de 21 ESTUDIOS fase 2b/3 4 AÑOS – Pacientes de edad avanzada – Mujeres >50 años FORXIGA® 10 mg (N=2.026) RTI vs. PBO 0,663 (0,370-1,171) TFGe: tasa de filtrado glomerular estimado; PBO: placebo; RTI: razón de las tasas de incidencia * A. Ptaszynska, et al. ADA 2014 San Francisco: 1085-P. Dapaglifozina p g no aumenta el riesgo g de fracturas Sin cambios en la DMO • Columna lumbar: p=0,7013 vs. placebo • Cuello femoral: p=0,1521 vs. placebo • Toda la cadera: p=0,3105 vs. placebo Sin cambios en los marcadores bioquímicos de f formación ió y resorción ió d de h hueso Datos de 21 ESTUDIOS fase 2b/3 4 AÑOS Sin cambios clínicamente significativos en los datos analíticos relacionados con la salud ósea • • • • • Albúmina Calcio en suero Magnesio en suero Fósforo en suero PTH DMO: densidad mineral ósea; PTH: hormona paratiroidea A. Ptaszynska, et al. ADA 2014 San Francisco: 1085-P. ¿Pueden los iSGLT2 tener un papel nefroprotector? FILTRADO O GLOMER RULAR (m ml/min) DAPAGLIFLOZINA PUEDE PREVENIR LA HIPERFILTRACIÓN INICIAL EN LA NEFROPATIA DIABETICA 150 100 normal 50 diabetes 0 Filtrad do glomerula ar: Cambio me edio desde el inicio 0 5 10 15 20 25 Tiempo de evolución TFGe estable tras cuatro años de administración de dapagliflozina p g y metformina Langkilde A, Rohwedder K,Iqbal N, et al.. Diabetologia 2012;55:(Suppl1):S308 Ptaszynska A, Mansfield TA, Johnsson E, et al. Poster 1036, ADA 2014 Mogensen CE How to protect the kidney in diabetic patients with special reference to NIDDM, Diabetes 1997 56 (suppl 2):104-111 Mortalidad a 10 años en pacientes diabéticos según manifestacion de la enfermedad renal : Estudio NHANES Afkarian M et al. JASN 2013;24:302-308 43,503 adult Koreans who underwent voluntary health screening at Seoul National University Hospital between March 1995 and May 2006 with baseline GFR > 60 ml/min/ 1.73 m2 were followed up for mortality until December 31, 2012. ¿CÓMO PODEMOS MEJORAR LA HIPERFILTRACIÓN? Actuando sobre sus mecanismos patogénicos: • Mejorando el control glucémico • Reduciendo el sobrepeso/obesidad • Actuando en mecanismos hemodinámicos: • Presión intraglomerular: IECAs o ARA II • Actuando en mecanismos tubulares (reabsorción de Na+) • Inhibidores SGLT2 Los inhibidores de SGLT2 reducen la hiperfiltración en diabéticos con hiperfiltración, pero no en pacientes sin hi hiperfiltración filt ió Clamp euglicemico Sin HF Con HF 40 pacientes DM1 Inhibidor SGLT2 (empagliflozina): FG: 33 ml/min/1.73 m2 Oxido nítrico Flujo plasmático renal No se detectaron cambios en pacientes sin hiperfiltración Clamp Hiperglucemico Sin HF Con HF HF: hiperfiltración Cherney DZI. Circulation 2014; 129: 587-597 Dapaglifozina no empeora la albuminuria Porcentaje de pacientes que cambian, al menos en una categoría entre normo-, categoría, normo micromicro y macroalbuminuria (CP +LP) Datos de 13 ESTUDIOS fase 2b/3 12-104 semanas Regresión proteinuria Progresión proteinuria Normoalbuminuria 0-<30 mg/g; oligoalbuminuria 30-<300 mg/g; macroalbuminuria: >300 mg/g CP: corto plazo; LP: largo plazo Ptaszynska A, Mansfield TA, Johnsson E, et al. Poster 1036, ADA 2014 San Francisco Eficacia y seguridad de canaglifozina durante 52 semanas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y ERC Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16(10): 1016-1027 iSGLT2 y nefroprotección en la DM: posibles mecanismos Directos Indirectos • Hiperfiltración glomerular Mejora del control glicémico • Activación del SRAA Mejora de la sensibilidad a la insulina y disminución de los niveles de insulina p tubular • Hipertrofia • Tubulotoxicidad de la glucosa Mejoría del control de la PA Reducción de peso Reducción de los niveles de àcido úrico Panchapakesan p U. PLoS ONE 8(2): ( ) e54442. Gilbert RE. Kidney y Int 2014; 86(4):693-700; ( ) Thomas MC. Ther Adv Endocrinol Metab2014, Vol. 5(3) 53–61; Vlotides G: Nephrol Dial Transplant 2014 (en prensa). De Nicola L. Am J Kidney Dis. 2014;64(1):16-24 Can We Target Tubular Damage to Prevent Renal Function Decline in DM ? Bonventre JV. Semin Nephrol. 2012;32:452-62 iSGLT2 y nefroprotección en la DM: posibles mecanismos Directos Indirectos • Hiperfiltración glomerular Mejora del control glicémico • Activación del SRAA Mejora de la sensibilidad a la insulina y disminución de los niveles de insulina p tubular • Hipertrofia • Tubulotoxicidad de la glucosa Mejoría del control de la PA Reducción de peso Reducción de los niveles de àcido úrico Panchapakesan p U. PLoS ONE 8(2): ( ) e54442. Gilbert RE. Kidney y Int 2014; 86(4):693-700; ( ) Thomas MC. Ther Adv Endocrinol Metab2014, Vol. 5(3) 53–61; Vlotides G: Nephrol Dial Transplant 2014 (en prensa). De Nicola L. Am J Kidney Dis. 2014;64(1):16-24 Conclusiones • Los iSGLT2 tienen un efecto diurético moderado, con bajo riesgo de efectos adversos asociados, excepto en caso de asociación con diuréticos del asa o filtrado glomerular disminuído. •Los iSGLT2 en general no tienen efectos significativos sobre los electrolitos l t lit o ell EAB, EAB pero sii una di disminución i ió de d los l niveles i l de d àcido à id úrico. úi •Aunque se ha descrito un aumento del riesgo de hiperkaliemia con algún p extrapolable p a toda la familia. iSGLT2,, ello no parece •Aunque el riesgo de fracturas con Canaglifozina parece estar incrementado, las evidencias indican que otros no parecen incrementar el riesgo de fracturas, fracturas ni altera la DMO o los marcadores de turn turn-over over óseo. óseo •El tratamiento con iSGLT2 induce un descenso rápido, pero pequeño y transitorio, del filtrado glomerular con un retorno subsiguiente a los valores basales, que se mantiene a largo plazo. •Los iSGLT2 mejoran la hiperfiltración, reducen la progresión a MAB, así como la proteinuria en pacientes con ND, ND y podrían tener un efecto nefroprotector en esta población.