UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO “FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS” Cátedra de Dermatología Monografía REACCIONES ADVERSAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA Dra. Fernanda Gómez Rosario, Julio de 2006 1 Indice Introducción...................................................................................... 3 Desarrollo…………………………………………………………. 4 Lipodistrofia………………………………………….. 7 Paroniquia y granuloma Piógeno…………………….. 12 Otros efectos like retinoides…………………………. 13 Reacciones de hipersensibilidad……………………... 13 Síndrome de Stevens- Johnson………………………. 15 Pustulosis exantemática aguda generalizada………… 15 Rash cutáneo y Urticaria…………………………….. 15 Erupción fija por droga……………………………… 16 Efectos adversos menos frecuentes.............................. 16 Reacciones específicas por Indinavir……………….. 17 Efectos adversos no dermatológicos………………… 18 Misceláneas................................................................. 19 Conclusión………………………………………………………. 21 Referencias Bibliográficas………………………………............ 22 2 Introducción En los comienzos de la epidemia del SIDA los médicos asistieron con asombro a la aparición de una nueva dermatología, relacionada con las manifestaciones cutáneas que comenzaron a surgir en las personas infectadas por el VIH, especialmente cuando alcanzaban niveles profundos de inmunodeficiencia. Los especialistas debieron entonces aprender esta inesperada dermatología en un número cada vez más creciente de pacientes. Luego la ciencia, en forma progresiva, fue descubriendo un arsenal terapéutico de generaciones de drogas modernas nunca antes estudiadas que aparecieron en gran número en forma rápida, en parte debido a la velocidad de extensión de la pandemia y en parte por las razones económicas de grandes grupos farmacéuticos. Así, se permitió en un lapso más o menos corto la disminución de la carga viral y por ende la estabilización del sistema inmunológico. Esto hizo que se redujera el abanico de manifestaciones dermatológicas del enfermo VIH reactivo acercándose a la dermatología clásica a medida que los pacientes restituían el sistema inmune. Sin embargo empezaron a aparecer cada vez más frecuentes reportes de manifestaciones cutáneas y sistémicas dados como efectos indeseables inducidos por el tratamiento TARGA (tratamiento antirretroviral de gran actividad) o HAART (sus siglas en anglosajón). Intentaré desarrollar dichas reacciones adversas en pacientes VIH en tratamiento con estos nuevos fármacos, específicamente de los Inhibidores de la Proteasa, explicar su etiopatogenia, sus posibles tratamientos y si existe relación con su carga viral y recuento de CD4. 3 Desarrollo La proteasa es una de las enzimas que el VIH necesita para completar el proceso de autocopia de si mismo (replicación), dando lugar a nuevos virus capaces de infectar otras células. En su proceso de replicación el VIH produce cadenas largas de proteínas que necesitan fragmentarse en trozos más pequeños, que forman las proteínas y enzimas que ayudan a construir las nuevas copias del virus. La fragmentación de las cadenas más largas está producida por la proteasa, por lo que sus inhibidores impiden que la fragmentación tenga lugar, entonces las proteínas que se forman dan lugar a copias defectuosas del virus, que, si bien puede destruir la célula que infectó, ya no pueden infectar más células. En la actualidad son 9 los Inhibidores de la Proteasa.(cuadro 1) 1. Saquinanir. 2. Ritonavir. 3. Indinavir . 4. Nelfinavir. 5. Amprenavir. 6. Lopinavir. 7. Fosamprenavir. 8. Atazanavir. 9. Tipranavir. CUADRO Nº 1: Inhibidores de Proteasa. PRINCIPIO ACTIVO INDINAVIR (IDV) NOMBRE COMERCIAL PRESENTACIÓN Crixivan DOSIS RECOMENDADA IND (800 mg t.i.d.) ó, IND (800mg b.i.d.)+RTV (100-200mg b.i.d.). RESTRICCIÓN LAS COMIDAS Cáps. de 200 y de 400 mg. CON Ayuno (1h antes ó 2h después), ó con leche desnatada/tostad a con mermelada sin grasas. NELFINAVIR (NFV) Nalvir RITONAVIR (RTV) SAQUINAVIR GEL DURO (SQV-I) Fortovase. SAQUINAVIR AMPRENAVIR LOPINAVIR/ GEL BLANDO (APV) RITONAVIR (SQV-F) (LPV/r) Fortovase NF Agenerase Kaletra Ritonavir ABBOTT Comp. de 250 Cáps. de 100 Cáps. duras de Caps. blandas Cáps de 50 y Caps. Con mg. Polvo: 50 mg. Sol. Oral: 200 mg. de 200 mg. 150 mg. Sol. 133,3/33,3 de mg/g. 600mg/7,5 ml. Oral 15mg/ml LPV/r. Sol. Oral 80/20 mg/ml. NFV (750 mg RTV (600 mg SQV-I (400mg SQV-F(1200 APV: 1200 mg 400/100 mg t.i.d.), ó NFV b.i.d.), ó 7,5 b.i.d.)+RTV(400 mg t.i.d.), ó b.i.d., ó APV b.i.d. (1.250 mg ml b.i.d.). mg b.i.d.), ó SQV-F(1000 (600mg b.i.d.)+ b.i.d.). SQV-I(1000 mg mg b.i.d.) + RTV (100-200 b.i.d.+RTV 100 RTV (100mg mg b.i.d.), ó mg b.i.d. ) b.i.d.) SQV-I APV (1200 mg Usar siempre asociado a q.d.) + RTV combinado con RTV tiene (200 mg q.d.). RTV. mejor farmacocinética y se tolera mejor que SQV-F. Recomendable Recomendable No, cuando se Recomendable Recomendable Recomendable tomar con tomar con ingiere tomar con una evitar ingerir tomar con alimentos. alimentos. combinado con ingesta con comidas alimentos. Distanciar 2 RTV. abundante en ricas en grasas. horas la dosis alimentos. de ddl. 4 ALMACENAMIENTO Temperatura ambiente. PRINCIPIO ACTIVO Nombre Comercial Presentación Dosis recomendada Relación con la ingesta Almacenamiento Temperatura ambiente. Las cáps. Temperatura precisan ambiente. refrigeración (la solución no). No precisa Temperatura refrigeración si ambiente. se consume antes de 90 días. FOSAMPRENAVIR ATAZANAVIR TIPRANAVIR Telzir Reyataz Aptivus comp.. De 700 mg Cap. 100. 150-200m Cap. De 250 mg 1400 mg b.i.d. ó 700 mg b.i.d. + RTV 100 mg b.i.d. No 400 mg q.d. ó 300 mg/100 mg RTV Evite antiácido 500 mg b.i.d. + RTV 100 mg b.i.d. No Temperatura ambiente Temperatura ambiente Temperatura ambiente No precisa refrigeración si se consume antes de 60 días. Su empleo en combinación con otros antirretrovirales (tratamientos multidrogas instaurados desde 1996) ha demostrado que pueden: 1. Reducir la carga viral. 2. Aumentar el recuento de linfocitos CD4. 3. Prolongar el tiempo de aparición de la primera enfermedad definitoria del SIDA y mejoría del estado clínico del paciente en estadios avanzados. 4. Ayudar a que se desarrollen menos infecciones oportunistas. 5. Posiblemente reducir el riesgo de transmisión del virus. 6. Preservar la función del sistema inmunológico. Como son metabolizados fundamentalmente en el hígado, siendo el principal responsable el citocromo P450 mediante la isoenzima CYP3A4, cualquiera de los fármacos que inhiban o potencien esta vía metabólica van a influir en los niveles séricos que alcanzan los Inhibidores de la Proteasa y van a condicionar muchas de las contraindicaciones del uso concomitante con otros medicamentos.(cuadro 2) Cuadro Nº 2 : Medicamentos que pueden interactuar potencialmente con los Inhibidores de Proteasa vía citocromo P450. CLASIFICACION FARMACOLÓGICA MEDICAMENTO Anticoagulantes Warfarina Anticonvulsivantes Carbamazepina Clonazepam Diazepam Antihistamínicos Astemizol y Terbinafina Loratadina Antidepresivos, otros Sertralina Antiheméticos Ondasetron 5 Antibióticos Claritromicina, Eritromicina y Azitromicina. Rifampicina Clindamicina Antimicóticos Ketoconazol Bloqueadores de los canales de calcio Amlodipina Diltiazen Nicardipina Nifedipina Nimodipina Nisoldipina Verapamilo Oncológicos Etopóxido Paclitaxel Tamoxifeno Vimblastina Vincristina Corticosteroides Dexametasona Prednisona Hipolipidémicos Lovastatina Sinvastatina Inmunosupresores Ciclosporina Tacrolimus Analgésicos Piroxican Gastroquinético Cisapride En combinación con los nucleósidos análogos son actualmente clasificados como terapia antirretroviral altamente activa (HAART) o TARGA (tratamiento antirretroviral de gran actividad). El tratamiento con antirretrovirales está indicado comenzarlo, según la Sociedad Argentina de SIDA en pacientes asintomáticos con recuento de CD4 menor de 200/mm3 y cualquier valor de carga viral o bien, con enfermedad definitoria de SIDA o síntomas severos con cualquier nivel de CD4. El régimen basado en Inibidores de Proteasa de mayor eficacia recomendado es : Lopinavir/ Ritonavir + Lamivudina + Zidovudina o Abacavir o Tenofovir o Didanosina; o sea, asociado a 2 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa. A pesar de haber disminuido la morbi – mortalidad en pacientes VIH gracias a las nuevas drogas para su tratamiento aparecieron muchos efectos adversos, algunos de los cuales ocasionan molestias físicas y angustia pudiendo llegar a ser estigmatizante para los pacientes que lo sufren, favoreciendo así, a menudo, la suspensión del tratamiento, que tan serias consecuencias pueden acarrearles. Además, no es infrecuente que cuando 6 una reacción adversa se presente en éstos pacientes, ella sea de mayor extensión, duración y mortalidad que en otras inmunodepresiones no VIH. El 50% de las reacciones adversas generalmente se producen en los primeros 4 meses de la primera exposición, lo que podría ser explicado por la posibilidad de un mecanismo de intolerancia intrínseco más que a un proceso de acumulación tóxica, o bien; como una segunda posibilidad, sería de que dichos fármacos promueven su propio metabolismo con una inducción máxima dentro de las 2 a 4 semanas luego de iniciada la terapia, por lo cual altas concentraciones en sangre se encuentran durante las primeras semanas de terapia. Los efectos endocrino-metabólicos pueden aparecer más tarde. Ente los factores de riesgo se destacan:(1) Pacientes drogadictos endovenosos, con antecedente de transfusiones o hemofílicos debido a un aumento concomitante de hepatitis B o C. Coinfección con virus de hepatitis B o C, sobre todo si está activa. Clearence de creatinina bajo, debido a un incremento de concentración plasmática de droga a causa de reducción de excreción renal. Carga viral alta basal, posiblemente a raíz de la alta proporción de pacientes que no habían recibido ningún tratamiento previo. Las reacciones adversas son las siguientes: 1)- LIPODISTROFIA: Corrientemente, los Inhibidores de Proteasa han sido asociados con la lipodistrofia. Es un grupo extraño de desórdenes cutáneos caracterizados clínicamente por pérdidas simétricas de la grasa subcutánea periférica de extremidades y región facial, adiposidad central, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Han sido reconocidos tres tipos: lipodistrofia congénita total (Síndrome de Sip – Berardinelli); lipodistrofia parcial (Síndrome de Barraquir – Simmos); y lipodistrofia total adquirida (Síndrome de Lawrence Sip).(2) El síndrome de lipodistrofia o pseudo Cushing fue descripto por Miller y colaboradores en 4 pacientes(3) ; y luego por Viraben y colaboradores en 8 pacientes(4) ambos como complicación del Indinavir en 1998. Usualmente ocurre entre 3 a 23 meses; con una media de 10 meses luego de iniciado el tratamiento. La prevalencia varía entre 5 a 83 % de pacientes bajo terapia HAART. Las diferencias de estos reportes pueden ser atribuidas principalmente a la heterogeneidad de los grupos de pacientes y por otro lado a los diferentes criterios usados para definir la lipodistrofia. La incidencia se incrementa luego de 24 meses de tratamiento cada 6 meses en un 45%. El síndrome consta fundamentalmente de tres componentes: (5) 1. Cambios en la forma corporal. 2. Hiperlipemia. 3. Insulino resistencia. Algunos pacientes también desarrollan desórdenes endocrinos y en un mínimo porcentaje DBT mellitus. Los cambios en la forma corporal se caracterizan por un incremento de la circunferencia abdominal o “abdomen de la proteasa” (1 - 56 %). La Tomografía revela un incremento de la grasa perivisceral. La atrofia de la grasa facial se evidencia por un hundimiento de las mejillas con disminución de la bola de Bichat (1 – 24 %), y adelgazamiento de nalgas, brazos y piernas (8 –13 %) que muchas veces resalta los trayectos venosos. 7 Además pueden desarrollar giba de búfalo (infiltración dorso-cervical)-(5%) y agrandamiento de mamas por acción estrogénica secundaria (6 - 37 %). En la mayoría de los casos el peso corporal permaneció estable luego de 18 meses de seguimiento.(6) La lipodistrofia es generalmente asintomática aunque algunos pacientes pueden referir disconfort y restricción de la movilidad cervical.(2) El síndrome es más frecuente con el Ritonavir – Saquinavir asociados (89 %) y luego con Indinanir (53 %) según algunos reportes(6,7,8) ; para otros autores es más frecuente con Indinavir(9,10). No hay reportes con Nelfinavir según datos de A. Carr.(7) El uso de los Inhibidores de Proteasa puede asociarse con niveles de triglicéridos de hasta 1500 mg./dl o incluso más; siendo mayor con ritonavir o bien combinando 2 drogas (Ritonavir + Saquinavir)(5). Los niveles de colesterol total también se encuentran elevados; aunque menos. No se describió alteración de los lípidos con Atazanavir. Los niveles de LDL y VLDL también están elevados y el colesterol HDL descendido. La insulino resistencia es frecuente en este síndrome con aumento en la concentración de insulina. Además, se observan concentraciones elevadas de péptido C (4,6)y el test de tolerancia oral a la glucosa se encuentra alterado hasta en el 16 % - 35 % de los pacientes. Sin embargo, la incidencia de diabetes mellitus ha sido reportada menor a un 6 – 8 %, esto podría explicarse debido a que la mayoría de los pacientes pueden compensar la insulino resistencia de la lipodistrofia por medio de un incremento de la secreción de insulina por células del páncreas.(7)Además, en algunos casos, se observa acidosis láctica. Se han observado también cortisol plasmático normal o levemente aumentado y dehidrotestoterona aumentada con disminución de dehidroepiandrosterona.(5) El test de supresión con dexametasona fue normal, descartándose así Cushing. Si bien la etiología del síndrome es incierta, se le atribuye un origen multifactorial. La hipótesis más aceptada es la de Andrew Carr y colaboradores. Ésta está basada en la considerable homología que existe entre la secuencia de aminoácidos de la proteasa del VIH y dos proteínas humanas: la CRABP-1 (proteína citoplasmática ligadora de ácido retinoico, 58 % de homología), y la LRP (proteína relacionada al receptor de lipoproteínas de baja densidad, 63% de homología).(11) La CRABP-1 presenta el ácido retinoico al citocromo P450 3A, el cual cataliza la conversión de ácido retinoico a cis- 9 ácido retinoico. Este es el único ligando del Receptor X Retinoide (RxR). En el núcleo del adiposito, el RxR funciona como heterodímero con el PPARg, receptor nuclear de factores de transcripción. La unión del cis- 9- RA a este heterodímero inhibe la apoptosis de los adipositos y estimula su diferenciación y proliferación. Los Inhibidores de la Proteasa actuarían de varias maneras: 1) Por un lado, se unen a la CRABP-1 a través de la región homóloga, y así inhiben la unión del ácido retinoico. Como resultado disminuye la concentración del cis- 9- RA, lo que lleva a una reducida diferenciación y a un incremento en la apoptosis que sería más notoria en los adipositos periféricos, dado que el PPARg se expresa preferentemente en éstos más que en los adipositos centrales. Esto podría explicar en parte la lipoatrofia periférica. La hipertrigliceridemia sería el resultado de un reducido almacenamiento de los triglicéridos y la liberación de los mismos a la circulación. La LRP es un receptor hepático involucrado en el clearence post – prandial de las lipoproteínas remanentes. Además es expresada en el endotelio capilar donde forma un complejo con la lipoproteinlipasa, cuya función es hidrolizar los ácidos grasos a partir de los triglicéridos circulantes permitiéndoles su entrada en los adipositos para ser 8 almacenados como grasa. La unión de los Inhibidores de la Proteasa a la LRP hepática exacerbaría la hiperlipemia impidiendo la entrado libre de los ácidos grasos en los adipositos y reduciendo la entrada de quilomicrones al hígado. El aumento en la concentración de triglicéridos, que ocurre en un 70%, sería responsable de la obesidad central, depósito de grasa en glándulas mamarias e insulino resistencia. La insulino resistencia podría además ser causada por el aumento de grasa intra abdominal, lo que disminuiría la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Por otro las drogas referidas disminuyen la captación de la glucosa estimulada por insulina en las células pre - adiposito. Además son potentes inhibidores de citocromo P450-3A y dicho grado de inhibición podría ser proporcional al grado de alteración en el metabolismo de grasas. Este fenómeno se sugiere a partir del rápido desarrollo de lipodistrofia con Ritonavir, el inhibidor de citocromo más potente.(2) Otra hipótesis sugiere que podrían disminuir la actividad de las Proteasas del Ácido Aspártico humano que actúan en la regulación adiposa, ocasionando el depósito anormal de adipositos.(9,11). Otros factores etiológicos mencionados posibles son: Predisposición genética.(4,9) Edad: con el aumento de la edad se observa mayor frecuencia, posiblemente debido a diferencias hormonales.(8) Sexo: en los hombres se observa con más frecuencia depleción grasa; en la mujer tendencia a la acumulación. Más frecuencia total en el sexo femenino.(5) Recuento de CD4: el síndrome podría ser un efecto colateral de la supresión viral efectiva y de la reconstitución inmune inducida por el tratamiento.(2,5,8) Peso corporal: más frecuente con peso corporal bajo antes de iniciar el tratamiento.(5) Tiempo de exposición a la droga: cuanto mayor es la duración del tratamiento, mayor es la frecuencia del síndrome.(8) Posible rol de las citoquinas: La IL18 es un inductor de injuria tisular y promueve apoptosis de adipositos. Se demostró una alta expresión de IL18 en plasma en pacientes que recibían Inhibidores de Proteasa por lo que podría estar involucrada en la patogenia de la lipoatrofia.(12) También se observo aumento de TNF alfa, IL6 e IL8, relacionados todos con inducción de apoptosis.(5) En los pacientes VIH que reciben estos fármacos se observó un aumento de apolipoproteína C III y apolipoproteína E.(13) Ambas lipopartículas son altamente aterogénicas y son desrreguladas por insulina. Pueden jugar un rol importante en el desarrollo de lipodistrofia e hipertrigliceridemia. Los pacientes que son portadores de FNT alfa con un polimorfismo en la región del gen 238 G/A desarrollan más rápidamente el comienzo de lipodistrofia.(14) Un grupo de investigadores realizó un caso de definición de lipodistrofia para poder unificar la definición. Las variables incluidas fueron:(15) Demográficas: sexo – edad – duración de infección del VIH – estadio clínico de la enfermedad. Clínicos: relación circunferencia cintura / cadera. Metabólicas: anión gap – HDL colesterol. 9 Composición corporal: o Grasa de miembros. o Relación grasa troncal / miembros inferiores. o Relación grasa intra abdominal / grasa abdominal subcutánea. En base a ello se calcula un “score” de definición: DEMOGRAFICAS: Sexo: Masc. Fem. Edad: <= 40 > 40 Duración: <= 4 años. > 4 años. Categoría Clínica: A B C SCORE. 0. 22. 0. 7. 0. 11. 0. 3. 7. CLINICA: Relación cintura / cadera. Resultado multiplicar por 29. METABÓLICA: HDL colesterol. Anión gap. Multiplicar por –14. Multiplicar por 1. COMPOSICIÓN CORPORAL: Relación grasa intrabd. / subcutánea. < 0,45. 0,45 – 0,83. 0,83 – 1,59 > 1,59. Relación grasa troncal / miembros. Grasa miembros inferiores > 21,4 14,5 – 21,4. 8,8 – 14,5. < 8,8. 0. -2. 3. 13. Multiplicar resultado por 5. -16. -14. -8. 0. 10 SCORE SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD >= -13. 95 % 49 % >= -8. 90 % 58 % >= 0. 79 % 80 % >= 8. 60 % 90 % >= 14. 49 % 95 % Las mediciones corporales detalladas se realizaron mediante el uso de Tomografía Axial Computada. La medición del diámetro perirrenal por ecografía puede ser un marcador temprano de lipodistrofia. La ecografía evalúa el grosor de la adiposidad subcutánea y también grasa intraabdominal.(16) Al ser el incremento de grasa perirrenal una manifestación de lipodistrofia y al aparecer más temprano que otras acumulaciones de grasa se sugiere realizar ecografías perirrenales basales y luego de seguimiento en forma periódica. No hay tratamiento específico para el síndrome. La mayoría de los tratamientos empleados no tuvieron una eficacia suficientemente constatada. No esta claro si la discontinuación de la droga puede regresar los cambios dismórficos, pero es la primera indicación. Deberíase entonces sustituir por un régimen que emplee Inhibidores no Nucleósidos de Transcriptasa Inversa (Nevirapina – Efavirenz). Se han ensayado varias terapias: Hormona recombinante de crecimiento humana a una dosis suprafisiológica de 6 mg./día subcutánea durante 12 a 24 semanas. Con su empleo se observó una reducción significativa de la grasa intraabdominal ya que actúa sobre el catabolismo de las grasas (lipólisis). Además la hormona de crecimiento tiene efecto antiinsulínico mejorando la insulino resistencia y el perfil lipídico. Luego de la suspensión de la hormona se observó un rebrote por lo que se debería realizar dosis de mantenimiento.(9,17,18) Entre los efectos secundarios se describen: dolor articular, hipertensión arterial y aumento de las enzimas pancreáticas. Ketoconazol: potente inhibidor de esteroidogénesis adrenal; ha sido efectivo en el tratamiento sobre todo de la giba de búfalo.(3). Lleva a insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo y puede alterar las enzimas hepáticas. Se utilizó Rosiglitazona 8 mg./día por el término de 6 meses para mejorar el incremento de la masa corporal total y en miembros, ya que previenen los efectos tóxicos de los inhibidores en la adipogénesis al aumentar los receptores gamma activados de la multiplicación de peroxisomas en adiposito, impidiendo la lipólisis.(19,20). Además mejora la sensibilidad a la insulina. Está contraindicado en hepatopatía de base y se recomienda vigilancia periódica de enzimas hepáticas. La Metformina a dosis 2 g./día por 6 meses mejora la acumulación grasa visceral y el perfil lipídico, disminuyendo los triglicéridos y LDL colesterol.(20) Se ha descripto además regresión de lipodistrofia luego de 3 meses al haber reemplazado la antigua terapia por Atazanavir 400mg/día con mejoramiento de la giba de búfalo y la grasa intraabdominal.(21) En cuanto a la lipoatrofia facial se han utilizados varios tipos de implantes faciales, ya que no son efectivos los tratamientos farmacológicos: Implantes de ácido poliláctico (New Fills): es un polímero sintético inmunológicamente inerte que pertenece a familia de material reabsorbibles que estimula la síntesis de colágeno.(22) Inyección de tejido graso autólogo obtenido de grasa abdominal purificada.(23) 11 Inyección de hidroxiapatita cálcica (Radiesse TM): relleno biocompatible que no se calcifica, osifica ni migra. Duración de la mejoría 6 meses.(24) Implantes de silicona y rellenos de colágeno.(24) Las alteraciones lipídicas pueden mejorar al suspender la droga o bien utilizando 1 o 2 fármacos hipolipemiantes, además de realizar medidas higiénico-dietéticas (dieta y ejercicio físico): Gemfibrozil 600 mg. 2 veces al día. Atorvastina 10 mg./día. Ambos por el término de 6 meses. Fuvastatina y pravastatina, siendo esta última de primera elección ya que las otras estatinas se metabolizan por citocromo P450.(8) También la liposucción en la adiposidad cervical podría ser efectivo. Por último tener en cuenta que la hipercolesterolemia asociada a la terapia HAART es un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, debido al aumento de triglicéridos, colesterol, tolerancia anormal a la glucosa y bajo nivel de HDL Es aconsejable en todos los pacientes que reciben Inhibidores de Proteasa considerar los factores de riesgos ambientales, como el sedentarismo, obesidad e hipercolesterolemia previa, el cigarrillo y la hipertensión.(25) 2)- PARONIQUIA Y GRANULOMA PIOGENO A partir de 1998, comenzaron a describirse casos, aislados pero en número creciente, de paroniquia y uña encarnada en pacientes VIH (+) tratados con Indinavir.(26,27,28) Luego se describieron casos similares con Ritonavir pero con menor frecuencia.(29) Las alteraciones ungueales comienzan entre 30 a 60 días, con un término medio de 120 días. Se caracteriza por un eritema doloroso e inflamación de pliegues proximales y laterales de una o varias uñas de mano y / o pie (paroniquia) que puede ser seguido por el típico granuloma piógeno (tumoración rojiza sangrante). No hay antecedente de traumatismo previo y no se correlaciona con el nivel de CD4 y carga viral ya que según distintos trabajos reportados pueden variar de 70 a 850 CD4 (cél/mm3) y de 4000 copias a carga viral indetectable. Tampoco se relaciona con la duración del VIH (7 meses a 9 años). La uña mas afectada es la del hallux. La patogenia de este efecto no se comprende absolutamente. La afección simultánea de ambas uñas sugiere una causa sistémica.(26). Una de las propuestas es que el granuloma piógeno es a consecuencia de la fragilidad ungueal inducida por el efecto like – retinoide y posterior penetración de fragmento de uña en tejido periungueal.(28) Las propiedades angiogénicas de los retinoides podría ser importante. La inflamación del pliegue ungueal puede ser debido a una reacción inusual a hongos y bacterias. El ácido retinoico es biosintetizado a partir del retinol en 2 pasos secuenciales de oxidación: en un primer paso el retinol es oxidado a retinal por una deshidrogenasa específica. En un segundo paso el retinal es oxidado a ácido retinoico por la deshidrogenasa aldehída citosólica clase 1.(30) Indinavir, Ritonavir y Saquinavir incrementan la actividad del retinol deshidrogenasa por lo cual se incrementa el ácido retinoico. También el aumento del ácido retinoico puede ser debido a supresión de isoenzima citocromo P450 3 A por Inhibidores de Proteasa. Bouscarat y colaboradores hacen referencia a que los Inhibidores de la Proteasa pueden tener un efecto parecido a los retinoides debido a la homología de aminoácidos 12 CRABP1 y el sitio catalítico de proteasa del VIH., explicado ya en el síndrome de lipodistrofia.(27) Por cualquiera de estas vías, no excluyentes, se induciría la diferenciación de queratinocitos. En cuanto al tratamiento en algunas publicaciones no se recomienda el procedimiento quirúrgico por la frecuente recidiva de las lesiones.(28) Sin embargo en otras citas se realizó matricectomía lateral sobre todo en los casos que cursan con intenso dolor.(26) Otras opciones terapéuticas son el tratamiento tópico con mupirocina asociada con corticoides de alta potencia. En caso de recurrencia frecuente o que afecte a más de un dedo se impone la sustitución del fármaco, observándose regresión entre 9 a 12 semanas.(27) Se observó además onicólisis, onicorrexis, lineas de Beau y estriaciones longitudinales. 3)-OTROS EFECTOS LIKE- RETINOIDES: Entre otros efectos símil-retinoides, producidos por Indinavir(31), Amprenavir y menos frecuentemente por Ritonavir o Saquinavir, se describen: queilitis descamativa (14 – 57 %), xerosis generalizada (14 – 40 %), ambas a veces tan frecuente que pueden considerarse como indicadores de cumplimiento terapéutico, eccema asteatótico o seco de los miembros inferiores (12 – 15 %) e ictiosis adquirida, xerostomía (9 %) y recientemente se ha observado algunos casos de blefaritis crónica y recurrente en pacientes tratados con Indinavir.(32) Las Dematosis xerodérmicas son semejantes a las que se presentan en otras enfermedades caquectizantes y el síndrome de malabsorción. El Indinavir produce además alopecia areata, alopecia difusa del cuero cabelludo o bien alopecia universal durante los primeros 6 meses de terapia.(33,34) La alopecia no cicatrizal (caída en telógen) se desarrollo en el 12 % de los pacientes en tratamiento con Indinavir o en los pacientes en quienes se asociaba Indinavir – Ritonavir. Solo el 1% es severa.(31). A veces el cabello se vuelve mas fino y mas claro. Otro mecanismo sugerido es la agresión inmunitaria en las zonas germinales de los folículos del cabello. No se detectó insuficiencia tiroidea. El crecimiento progresivo del pelo ocurrió entre 2 a 4 meses de suspender la droga. Ningún efecto cutáneo mucoso like retinoide se relacionaría con el recuento de CD4, carga viral o estadio clínico de la enfermedad. Un reblandecimiento de la uña se produce en el 5,9 % de los pacientes que toman Indinavir. 4)- REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: La infección por el VIH incrementa el riesgo de reacciones de hipersensibilidad a drogas. En épocas anteriores al TARGA la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad se relacionaba con el uso de fármacos empleados para el tratamiento de infecciones oportunistas (cotrimoxazol, dapsona, etc.), y solo de forma muy esporádica con antirretrovirales. En los últimos años la utilización del TARGA ha conseguido disminuir la incidencia de infecciones oportunistas, y con ello disminuir el uso de los fármacos usados para su tratamiento. Ello haría esperar una reducción de reacciones de hipersensibilidad en pacientes infectados por el VIH. Sin embargo ello no se ha producido merced al uso de nuevos agentes usados en terapia antirretroviral inductores de reacciones de hipersensibilidad. Entre los Inhibidores de Proteasa se destacan el Ampenavir e Indinavir. 13 La hipersensibilidad es 100 veces mas común que en la población general. El diagnóstico, que se hará sobre todo con criterios clínicos, suele ser difícil, sobre todo si presenta solo fiebre. La clave más útil es relacionar el tiempo de comienzo con el inicio de la terapia. La patogénesis es desconocida. Se ha sugerido una reacción antígeno- anticuerpo similar a la enfermedad del suero o una toxicidad directa por metabolitos intermedios. Los mecanismos sugeridos incluyen:(8,35,36) La inmunodeficiencia. Se incrementa a medida que la función inmune se deteriore por desregulación del sistema inmune. Se ha demostrado que los pacientes con infección por VIH tienen un riesgo aumentado de reacciones adversas cutáneas a fármacos, especialmente del tipo de erupciones máculo- papulosas, síndrome de Stevens- Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica. Uno de los factores predisponentes más importantes es la existencia de niveles altos de linfocitos CD8 en sangre periférica (mayor a 460 mm3). Así mismo, las toxicodermias son más frecuentes con recuentos de CD4 entre 20 y 200 mm3(35,36). La inmunosupresión profunda que aparece con niveles de CD4 inferiores a 20 mm3 parece proteger de esta reacción; mientras que aquellos pacientes con niveles de CD4 por encima de 200 mm3 tienen una tasa de reacciones adversas similar a la población general. Las altas dosis del medicamento. Metabolismo alterado de drogas asociadas a deficiencia de glutatión o acetilación lenta. Los pacientes VIH son acetiladores lentos, es decir, la capacidad de formar metabolitos no tóxicos por la acetilación hepática, esta alterada; lo que ocasiona el hecho de que estarían más predispuestos al desarrollo de reacciones medicamentosas con menor cantidad de fármaco. La co-infección con Citomegalovirus o virus de Eptein Barr. Los altos niveles de linfocitos CD8 son frecuentes en estas virosis, que también predisponen a reacciones por drogas. Las citoquinas están probablemente involucradas debido a presencia de queratinocitos epidérmicos activados, infiltración de linfocitos CD8 (+) y macrófagos que producen IL6, ILB y FNT alfa. No esta estudiada la desensibilización, (salvo con Nelfinavir), ya que se tendría que utilizar dosis subterapéuticas por un tiempo, ocasionando posible resistencia a la droga. La hipersensibilidad puede manifestarse por afectación multiorgánica, a veces con escaso o nulo exantema, y puede haber eosinofilia. Se destaca como modelo las manifestaciones clínicas del tipo de reacción de hipersensibilidad a las que ocurren con el Amprenavir, como es el desarrollo de exantema y la presencia de parestesias orales y periorales.(37) La incidencia del exantema es alta, con una media en los distintos ensayos clínicos del 28%. Se desarrolla habitualmente en las 6 primeras semanas de tratamiento, con una media de 9,5 días y un rango de entre 7 y 40 días. Se han descripto casos de desarrollo de exantema tras la primera dosis de Amprenavir. Es por lo común de carácter máculo-papuloso y de intensidad leve a moderada, aunque puede ser grave y acompañarse de afectación mucosa y síntomas sistémicos hasta en un 10% de los casos. Se han descripto casos de Stevens- Johnson secundarios a Amprenavir. Otro efecto adverso frecuente es el desarrollo de parestesias orales o periorales. Estas se presentan en el 25% de los pacientes que reciben dosis de Amprenavir de 1200 mg dos veces al día y aunque pueden acompañar al exantema se desconoce su verdadera relación con ésta. Como en la mayor parte de los casos de exantema, las manifestaciones clínicas son leves o moderadas y no se acompañan de síntomas sistémicos, en éstos casos podría de 14 sostenerse el tratamiento manteniendo una estrecha vigilancia del paciente. En aquellos casos de exantema grave con afectación mucosa y / o signos o síntomas de afectación sistémica se recomienda retirar de inmediato la droga y no reintroducirla luego en ningún caso porque se han descripto muertes. 5)-SÍNDROME DE STEVENS JOHNSON: Se han observado casos de Stevens Johnson con Indinavir, Lopinavir , Amprenavir y Atazanavir.(37,38,39) Los casos reportados son excepcionales. No se han descripto casos por Ritonavir, Saquinavir y Nelfinavir. Los síntomas comienzan entre los primeros pocos días a 3 semanas de iniciada la terapia. Se caracteriza por el típico exantema exfoliativo máculo – papuloso que evoluciona rápidamente a ampollas y descamación epidérmica con necrosis, fiebre, taquicardia, mialgia y artralgia. Cualquier paciente en tratamiento con antirretrovirales que presente un brote cutáneo, con compromiso de mucosas y alteración del estado general debe hacer sospechar de éste grave síndrome en forma precoz. En la patogenia parece que tienen importancia los mecanismos inmunológicos, ya que en la epidermis de las lesiones se encuentra acrecentado el número de macrófagos y linfocitos T citotóxicos CD8 positivo. En cuanto al tratamiento se debe valorar el discontinuar la droga y otras semejantes que puedan causar dicho síndrome de Steven Johnson (ej. Trimetoprimasulfametoxazol). Urge con frecuencia realizar medidas de soporte sistémico. El uso de corticoides e inmunoglobulina EV es controversial. Se sugiere evitar el uso de corticoides durante el aumento de las dosis de Inhibidores de Proteasa porque pueden intensificar la incidencia de rash. 6)- PUSTULOSIS EXANTEMATICA AGUDA GENERALIZADA: La pustulosis exantemática aguda generalizada se inicia de manera brusca, aguda, con la aparición de fiebre elevada y un exantema generalizado (que rápidamente puede evolucionar a eritrodermia) y que se cubre de pústulas superficiales estériles no foliculares. Aproximadamente un 25% presentan lesiones erosivas en mucosa bucal y casi siempre se acompaña de leucocitosis y neutrofilia. La hipótesis propuesta para la patogenia es que metabolitos reactivos de la droga pueden permitir una reacción citotóxica CD8 positiva. Se ha descripto un caso de un paciente sero negativo en tratamiento profiláctico del VIH, por haber tenido relaciones sexuales sin preservativo con una persona VIH positivo, que al tercer día de comenzar con Indinavir desarrolló dicha patología, la que se autolimitó rápidamente al discontinuar la terapia antirretroviral.(40) 7)- RASH CUTÁNEO Y URTICARIA: El Nelfinavir es un Inhibidor de Proteasa frecuentemente empleado en niños. Se ha descripto erupciones cutáneas que consisten en lesiones eritemato – máculo papulares generalizadas en cara, tronco, palmas y plantas entre 5 a 9 días de iniciada la terapéutica, las que tuvieron una duración de 8 días evolucionando favorablemente con corticoides y antihistamínicos sin requerir la suspensión de la droga. La frecuencia del rash cutáneo como efecto colateral es de 3 a 28%.(41,42) 15 También se ha observado urticaria generalizada entre los 8 y 10 días de terapia.(42) Se reporta una exitosa desensibilización con tolerancia a Nelfinavir luego de continuar la terapia por 6 meses. 8)-ERUPCION FIJA POR DROGA: Con Saquinavir se han reportado casos de erupción fija por droga relativamente sin consecuencias que puede mejorar por sí sola cuando el paciente recibe una terapia ininterrumpida, quedando solo hiperpigmentación post inflamatoria. En algunos casos se observa un rebrote cuando se discontinua y recomienza la droga. Podría indicarse corticoides tópicos potentes para tratar el prurito. Las lesiones se presentan como una erupción máculo - papular - vesiculosa en espalda, pie y región retroauricular.(43) 9)-EFECTOS ADVERSOS MENOS FRECUENTES: Se ha descripto un caso de hiperpigmentación de piel, pelo y uñas de manos y pies asociados a Indinavir que se normaliza dentro de 6 meses de rotar a Lopinavir. La patogenia no estaría relacionada con el efecto retinoide ya que éstos inhiben la síntesis de melanina in vitro y por ello son usados en el tratamiento de manchas hiperpigmentadas asociada con el fotodaño.(44) La melanoniquia transversal difusa es rara aunque se han descripto casos relacionados con Ampremavir. La ginecomastia auténtica se define como un aumento del tamaño de la mama en el varón debido a la proliferación de tejido glandular ductal y de estroma periductal. Esta entidad no debe confundirse con la acumulación de grasa mamaria que ocurre en el síndrome de lipodistrofia. Aunque han sido involucrados en su producción diversos fármacos tales como Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, y Ritonavir,(32) no se ha podido demostrar hasta ahora una relación causa – efecto; a pesar de que la inhibición del citocromo P450 ocasiona una reducción del metabolismo estrogénico, ésta causa fue descartada al menos parcialmente debido a que se observó niveles circulantes de hormonas (estradiol, testoterona, TSH, FSH, LH, y prolactina) normales.(45) Se han postulado diversas hipótesis patogénicas. Una de ellas sostiene que los antirretrovíricos ejercen sobre los receptores mamarios de los estrógenos una acción similar a la de éstos y otra defiende que es una manifestación de la restauración inmune, en la que se produciría una mayor liberación de IL6 e IL2, que al actuar éstas en el tejido mamario incrementarían la disponibilidad de los estrógenos. Por lo general la ginecomastia aparece entre pocas semanas y varios meses tras el inicio de la terapéutica. Suele ser dolorosa con el roce y a la presión y a veces se palpa una masa bien delimitada, móvil y de consistencia firme. Pese a no interrumpir o cambiar la droga suele regresar espontáneamente al cabo de pocos meses. En algunos pacientes la aplicación tópica de testosterona suele ser eficaz. Se descartó uso de alcohol, ketoconazol, cimetidina, omeprazol, esteroides y espironolactona, drogas que inducen ginecomastia. Es común entre varones con infección por VIH sin tratamiento, especialmente en aquellos en etapas avanzados de la misma, disfunción sexual, que se incrementa luego de incorporar la terapia con TARGA. Se ha observado una mayor frecuencia en pacientes tratados con Indinavir (32,4 %); Saquinavir (26,9 %), Nelfinavir (22,4 %) además de Ritonavir.(32) Aunque estos fármacos se asocian con incrementos en la 16 concentración de testosterona y 17 B estradiol, la disfunción sexual no se relacionó con alteraciones de hormonas sexuales. Lipomas subcutáneos y angiolipomas aparecieron luego de terapia con Indinavir y Saquinavir, generalmente bien circunscriptos, móviles, diseminados y asintomáticos, aunque más raramente son dolorosos al tacto. El mecanismo por el cual se desarrollan es desconocido, pero probablemente sea similar al del síndrome de lipodistrofia que al activar por homología al ácido retinoico cis- 9 activaría el receptor tipo gamma activado de peroxisona, un receptor adiposítico que regula la diferenciación de adipositos periféricos.(46,47) También se describió lipomatosis epidural espinal 4 meses después de recibir Ritonavir.(48) El Indinavir, Ritonavir, y Saquinavir producen distorsión en la percepción del sentido del gusto posiblemente por alteración de los canales de Na-K, el sistema de segundos mensajeros, sistema adenosil – ciclasa y fosfatidil – inositol, a raíz de que estas drogas se secretan en saliva.(49) Los pacientes refieren alteración del gusto refiriendo sabores amargos, metálicos, agrios, y / o ardor. Esto puede traer como consecuencia la falta de adhesión al tratamiento lo que es importante para la supresión virológica a largo plazo y la prevención de resistencia. Se han reportado casos de incremento del sangrados espontáneos en articulaciones, músculo, tejidos blandos y hematuria en pacientes hemofílicos que recibieron Inhibidores de Proteasa, más frecuentes éstos con Ritonavir, le siguen Indinavir y Lopinavir y menos frecuentemente Nelfinavir y Ampenavir.(50) El mecanismo fisiopatogénico se desconoce pero a raíz de que en algunos casos no aparecieron alteraciones del factor VIII se sugiere que la tendencia al sangrado no esta directamente relacionada a los cambios en la acción del factor VIII o factor IX. Han sido propuestas dos modelos para la patogénesis de este problema: 1. Los efectos de Ritonavir u otros inhibidores en el sistema P450, con una consecuente alteración en el metabolismo del ácido retinoico, lo cual interfiere con la función plaquetaria con plaquetopenia. 2. La respuesta fibrinolítica mejorada asociada con inhibición del receptor de la proteína de baja densidad la cual ayuda en la eliminación de numerosas proteasas endógenas, incluyendo el activador plasminogéno tisular.(2) El factor VIII puede ser beneficioso como profilaxis o terapéutico. Se recomienda no indicar Inhibidores de Proteasa en aquellos pacientes con antecedentes de hemofilia, habiéndose descripto un caso de hemorragia intracraneal fatal en un paciente de 22 años. Se debería considerar el uso de Inhibidores no Nucleósidicos de Trascriptasa Inversa. 10)-REACCIONES ESPECÍFICAS POR INDINAVIR: Esta droga produce efectos indeseables individuales no relacionados a otros Inhibidores de Proteasa como son: Estrías cutáneas que pueden ser desfigurantes e irreversible, aparecen luego de 3 meses de tratamiento, sin causas endocrinológicas y no revierten al suspender la droga.(51) Vasculitis leucositoclástica: fueron reportada muy ocasionalmente como lesiones purpúricas en piernas, descartándose virus hepatitis B, C y C.M.V.(52) Porfiria cutánea aguda: se describió un caso en un hombre de 42 años sano, que comenzó tratamiento preventivo profiláctico con Indivanir luego de relación sexual sin protección con una persona VIH (+). A los 4 días comenzó con rash 17 pruriginoso máculo- papular generalizado con ampollas en manos y pies, con diagnóstico compatible por biopsia y laboratorio de porfiria cutánea tarda aguda; se discontinuó la droga mejorando las lesiones. No se conoce el porqué del potencial porfirogénico del Indivanir.(53) Trombosis venosas: entre la proteínas de la coagulación intervienen la renina, endotelina y catepsina D que son proteasas del ácido aspártico. Como el virus VIH posee un componente de la proteasa del ácido aspártico esto podría explicar un posible mecanismo de la trombosis venosa.(8,11) Alteraciones renales: especialmente la nefrolitiasis y cristaluria. La nefrolitiasis sintomática aparece en el 4 – 12 %(32, 54), pudiendo llegar a insuficiencia renal aguda por un mecanismo obstructivo. El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el desarrollo de la litiasis oscila entre 6 y 50 semanas. Más de la mitad de lo pacientes pueden presentar cristaluria asintomática. Alrededor del 20% es excretado sin metabolizar por la orina; el desarrollo de cristaluria y nefrolitiasis se debe al depósito de cristales de monohidrato de Indinavir en los túbulos renales, ya que resulta insoluble en el ph alcalino de la orina. Otras alteraciones renales son piurias persistentes en relación con nefritis intersticial, Síndrome de Fanconi y D.B.T insípida nefrogénica. El tratamiento concominante con cotrimoxazol y aciclovir puede interaccionar con Indinavir a nivel del túbulo renal y favorecer la litogénesis. Además el clima cálido, la coinfección con el virus de la hepatitis C y la hemofilia se han descripto como factores predisponentes para la nefrolitiasis. Los pacientes con alteración previa de la función renal o enfermedad hepática pueden tener incrementada la vida media de la droga y por tanto, presentan mayor riesgo de cristaluria y formación de cálculos. Se debe aconsejar al paciente que incremente la ingesta de líquido a 2 litros por día y la realización de controles de análisis urinarios y creatinina cada 3 a 6 meses. En caso de cólicos a repetición considerar rotar a otra droga.(54) Hombro congelado: se reportaron casos de capsulitis adhesiva que limita la movilidad del hombro ocasionando dolor. Generalmente es bilateral y puede aparecer entre 2 y 24 meses luego de iniciada la terapia. Pese a continuarse con ésta, suele regresar lentamente con medidas físicas, pero en caso contrario considérese sustituir la droga. En el líquido sinovial se detectó concentraciones valorables de Indinavir, esto lleva a la posibilidad de que ocurran depósitos intraarticulares, lo que ocasionaría el dolor, semejante a la cristalización en el tubo urinario. Los pacientes presentan, en la mayoría de los casos, carga viral indetectable.(55) 11)- EFECTOS ADVERSOS NO DERMATOLÓGICOS: Los antirretrovirales ocasionan con mucha frecuencia efectos adversos gastrointestinales, siendo éstos muy a menudo los responsables del incumplimiento e, incluso, del abandono del TARGA. Entre los Inhibidores de Proteasa, Saquinavir produce náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia y diarrea hasta en 20 –25 % de los pacientes, si bien la mayor parte de los casos son leves, transitorios, y no requieren la suspensión del fármaco.(32) Los efectos gastrointestinales eran extraordinariamente frecuentes cuando Ritonavir se administraba a las antiguas dosis terapéuticas (600 mg. cada 12 horas). En la actualidad estos trastornos son raros, pues se emplea casi exclusivamente en pequeñas dosis (100 –200 md cada 12 horas) como potenciador de otros Inhibidores de Proteasa, lo que logra evitar la intolerancia gastrointestinal en una elevada proporción de casos. 18 Indinavir puede ocasionar reflujo gastroesofágico(8,37) en alrededor del 3 % de los pacientes, en los que debe obviarse la utilización de antiácidos con hidróxido de aluminio, pues las sales que llevan se unen a Indinavir e impiden su absorción, lo que no ocurre con los antiH2 ni con los inhibidores de la bomba de protones. Se ha observado náuseas (35,3 %) – diarrea (24,6 %) – vómitos (11 %) – dolor abdominal (14,6 %). La diarrea, habitualmente transitoria y de moderada intensidad, es común con Nelfinavir (14 – 32 %). Ello debe advertirse a los pacientes, pero que en la mayoría de las ocasiones aquella no requiere la suspensión del tratamiento, y que los antidiarreicos comunes como la loperamida suelen controlarla fácilmente. La combinación de Lopinavir con pequeñas dosis de Ritonavir también puede causar frecuentes trastornos gastrointestinales, tales como: diarrea (4 – 16 %), náuseas (7 – 15 %), dolor abdominal (4 – 8 %), vómitos (2 – 5 %) y dispepsia (2 %). La mayoría son moderados y transitorios, por lo que implican la interrupción del tratamiento sólo en pocas ocasiones. El desarrollo de hepatotoxicidad en el curso del TARGA no es infrecuente. La existencia de hepatotoxicidad grave debe suponer la retirada del TARGA. Se define hepatotoxicidad grado 3 a toda elevación de GOT/GPT superior a 5 veces el límite superior de la normalidad y grado 4 a elevaciones superiores a 10 veces. Todo caso de hepatotoxicidad grado 4 o hepatitis sintomática se considerará grave y debe suponer la retirada del tratamiento. En caso de hepatotoxicidad grado 3 se puede mantener el tratamiento estableciendo una estrecha vigilancia clínica y analítica del paciente.(37) Todos los Inhibidores de Proteasa pueden producir hepatotoxicidad aunque con distinta frecuencia. El Ritonavir, a dosis plena (1200 mg./día) es el inhibidor más hepatotóxico. Ella puede aparecer en cualquier momento, aunque el 50% aparece en el 1º semestre de uso de dicha droga y puede ser debido tanto a un efecto tóxico directo del fármaco, como a una hepatitis por reconstitución inmune o incluso, más raramente, como una reacción por hipersensibilidad. Es entonces obligatorio el realizar control de enzimas hepáticas cada 3 – 4 meses.(54) 12)- MISCELANEAS: Ocurrencia de artralgias con Indinavir y la combinación de Saquinavir y Ritonavir. Bradiarritmias relacionadas con Lopinavir y Nelfinavir.(32) Otoesclerosis y tendinitis de De Quervain y retracción palmar de Dupuytren con Indinavir.(32) Edema inflamatorio con Lopinavir en pacientes con estado avanzado de VIH con bajo recuento de CD4.(56) Sarcoidosis.(57) Hipertensión arterial con el uso de Indinavir. Osteonecrosis y osteoporosis.(54) Anemia hemolítica.(57) Trombocitopenia. Cefaleas, polineuritis, crisis convulsivas. Artralgias y crioglobulinemias. Se describió un caso en una mujer que desarrolló poliartralgias severas con crioglobulinemia mixta con rápido recupero del sistema inmune luego de la introducción de Indinavir.(58) Parestesias periorales y de extremidades con Ritonavir.(59) Efecto disulfuran; elevación de ácido úrico y CPK con Ritonavir.(59) 19 Prolongación del intervalo P-R con Atazanavir.(59) 20 Conclusión La morbi mortalidad de la infección por el VIH ha disminuido considerablemente gracias al TARGA, lo que ha hecho que el SIDA se convierta progresivamente en una enfermedad crónica. A medida que la sobrevida y, por ende, el tiempo de tratamiento de los pacientes se incrementa; también es mayor el número de efectos adversos que se presentarán, y a su vez van describiéndose el advenimiento de otros nuevos. Para poder sopesar el riesgo / beneficio a la hora de iniciar una pauta terapéutica a un paciente, es fundamental conocer y tener en cuenta la toxicidad del mismo. Debe tenerse en cuenta que no todas las reacciones adversas están en relación al estado inmunitario; así vimos que el síndrome de lipodistrofia se relaciona con la recuperación inmunológica; las reacciones de hipersensibilidad son más frecuentes en pacientes con bajo recuento de CD4 y los efectos símil ácido retinoico no se relacionan con la inmunidad del paciente. El dermatólogo tiene que conocer dichos efectos adversos, en especial en el caso de los Inhibidores de Proteasa, para actuar rápidamente ante la iniciación de los mismos; también trabajar en forma multidisciplinaria a fin de evitar el abandono del tratamiento con la consiguiente resistencia, así como actuar en forma normalizada entre todas las especialidades intervinientes en cuanto a las prescripciones de fármacos, para de esa manera prevenir en lo posible interacciones y farmacodermias. La frecuencia de las reacciones adversas vistas implicaría la necesidad de contar con un especialista dermatólogo en todo equipo de tratamiento de pacientes VIH reactivos 21 Referencias Bibliográficas 1) Dural, V; Journot,V et. al. Incidence of and risk factors for adverse drug reactions in a prospective cohort of HIV- infected adults initiating protease inhibitor – containing. Theraphy Clin Infect Dis 2004; 39: 248-255. 2) Ward, HA; Russo, G et. al. Cutaneaus manifestations of antiretroviral therapy. J Am Acad Dermatol 2002; 46 (2): 284-293. 3)Miller,KK ; Daly,PA. et. al. Pseudo-Cushing’s syndrome in human immunodeficiency virus infected patient. Clin Inf Dis 1998; 27: 68-72. 4) Viraben, R; Aquilina, C. Indinavir associated lipodystrophy. AIDS 1998; 12: 37-39. 5) Keller, MLK; Pérez, SD. Síndrome de lipodistrofia en pacientes HIV (+) bajo terapia HAART: alteraciones bioquímicas y metabólicas. Actualizaciones en SIDA 2000; 8: 185-196. 6) Panse, I; Vasseur, E. et. al. 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