CLOPIDOGREL i INHIBIDORS BOMBA PROTONS Hem de parar l’omeprazol? Faust Feu Servei de Gastroenterologia Institut de Malalties Digestives i Metabòliques Hospital Clínic Barcelona Novembre 2010 Riesgo de Hemorragia Digestiva Alta en Pacientes con Tratamiento Antiagregante Fármacos Riesgo Relativo Ácido acetilsalicílico 100 mg/d 2.7 (IC95%: 2.0-3.6) 300 mg/d 6.1 (IC95%: 4.3-8.7) Clopidogrel 2.8 (IC95%: 1.9-4.2) AAS + Clopidogrel 7.4 (IC95%: 3.5-15.0) A Lanas et al. Gut 2006;55:1731-38 J Hallas et al. BMJ 2006;333:726 Metabolismo de Clopidogrel Clopidogrel Absorción intestinal Esterasas Clopidogrel Derivado carboxílico inactivo Metabolismo hepático CYP2C19 (44.9%) CYP1A2 (35.8%) CYP2B6 (19.4%) 2-oxo-clopidogrel INHIBICION IBP Metabolismo hepático CYP3A4 (39.8%) CYP2B6 (32.9%9 CYP2C19 (20.6) CYP1A2 (6.76%) Metabolito activo Inhibición agregación plaquetaria Receptor P2Y12 Polimorfismo de Citocromo P450 y respuesta a clopidogrel Farmacocinética: En metabolizadores lentos se observa una reducción del 32% en la producción del metabolito activo. Respuesta farmacodinámica: Disminución del 25% de la inhibición de la agregación plaquetaria en respuesta al clopidogrel. Mega et al NEMJ 2009 22;360(4):354-62. Efecto de los polimorfismos de CYP2C19 en la eficacia de clopidogrel 1477 patients % IAM, AVC o † % 12,1 12 Met. lentos 3 Met. lentos 8 M. rápidos 8 Trombosis de stent 2 p = 0,02 p = 0,001 4 1 0 0 0 180 360 Días 450 M. rápidos 0 180 0,8 360 450 Días Mega JL, NEJM 2009;360:354 IBP y Clopidogrel – Estudio OCLA PRI: Platelet Reactivity Index, medido por “vasodilator stimulated phosphoprotein” (VASP) 0 -5 Variación PRI (%) -10 -15 -20 Omeprazol (n=64) -25 Placebo (n=60) -30 -35 ‐32.6 -40 -45 PRI-50 Variation (%) p<0.0001 ‐43.3 Gilard et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-60. Efecto de los IBP en la agregación plaquetar en Pacientes Tratados con Clopidogrel Siller-Matula 2009 (n=331) 2% 11% Gilard 2008 (n= 124) 11% Gilard 2006 (n= 105) 12% O’Donoghue 2009 (n= 99) 14% Zuern 2009 (n= 1425) 7% 15% 10% Price 2009 (n= 377) 5% 0% Incremento en la agregabilidad plaquetar Price Am J Cardiol 2009 Zuern Thrombosis research 2009 O’Donoghue Lancet 2009 Gilard Throm Hemost 2006 Gilard J Am Coll Cardiol 2008 Siller-Matula Am Heart J 2009 Resumen de los Estudios Farmacodinámicos que han Evaluado la Influencia de los IBP en el Efecto Antiagregante de Clopidogrel • Omeprazol: • No interacción: 4 estudios • Interacción: 9 estudios • Pantoprazol < omeprazol: 1 estudio • Esomeprazol: • No interacción: 4 estudios • Interacción: 3 estudios • Pantoprazol: • No interacción: 4 estudios • Interacción: 2 estudios • Lansoprazol: • No interacción: 1 estudio • Interacción: 2 estudios • Rabeprazol: • No interacción: 2 estudios • Interacción: 1 estudio Probabilidad de SCA y Mortalidad en Pacientes Tratados con Clopidogrel e IBP Probabilidad de SCA o Muerte Oriegn CV 0.70 No clopidogrel + No IBP IBP + No clopidogrel Clopidogrel + IBP Clopidogrel + No IBP 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 omeprazole (OR, 1.24; 95% CI, 1.08-1.41) rabeprazole (OR, 2.83; 95%CI, 1.96-4.09) 0.10 0 0 90 180 270 360 450 540 630 720 Días post-alta hospitalaria Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. JAMA. 2009;301(9):937-944. 810 900 990 1080 Probabilidad de SCA y Mortalidad en Pacientes Tratados con Clopidogrel e IBP Probabilidad de SCA o Muerte Oriegn CV 0.70 No clopidogrel + No IBP IBP + No clopidogrel Clopidogrel + IBP Clopidogrel + No IBP 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0 0 90 180 270 360 450 540 630 720 Días post-alta hospitalaria Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. JAMA. 2009;301(9):937-944. 810 900 990 1080 Riesgo de Evento CV en Tratamiento con Clopidogrel + IBP Ray et al 2010 Ann Intern Med. 2010;152:337-345 Ausencia de Diferencias Entre IBP Fármaco Nº Ptes Riesgo Relativo Omeprazol 1826 1.62 (IC95%: 1.38-1.91) Pantoprazol 2618 1.83 (IC95%: 1.61-2.08) Esomeprazol 1092 1.83 (IC95%: 1.52-2.21) Rabeprazol 133 1.76 (IC95%: 1.07-2.88) Boxel et al. Am J Gastroenterol 2010 Prevención Evento CV Estratificado por Tratamiento con IBP (Pacientes con IBP=4529) 14% Muerte de origen CV, IAM o AVC No PPI 12% PPI Clopidogrel (n=6795) PPI 10% No PPI Prasugrel (n=6813) 8% 6% 4% CLOPIDOGREL PPI vs no PPI: HR 0.94, 95% CI 0.80-1.11 PRASUGREL PPI vs no PPI: HR 1.00, 95% CI 0.84-1.20 2% 0% 0 100 200 Días 300 400 O’Donoghue ML, et al. Lancet 2009;374:989. Estudio Oasis Pacientes aleatorizados para AAS + clopidogrel a dosis habitual vs. AAS + clopidogrel a doble dosis. El tratamiento concomitante con IBP no afecta la incidencia de eventos CV Mehta et al N Engl J Med 2010;363:930-42. Estudio COGENT • Estudio doble ciego • 3627 pacientes, 393 hospitales • Seguimiento medio133 días (máximo 362 d) • 136 Eventos cardiovasculares • 105 Eventos digestivos 0.96 0.94 Placebo: Treated: HR = 1.02 95% CI = 0.70; 1.51 67 events, 1821 at risk 69 events, 1806 at risk 0.92 Placebo Treated Adjustment through Cox Proportional Hazards Model Adjusted to Positive NSAID Use and Positive H. Pylori Status 0.90 Survival Probability 0.98 1.00 Survival Curves for PPI Treated vs Placebo Composite Cardiovascular Events 0 30 60 90 120 150 180 210 Days 240 270 300 330 360 390 0.98 1.00 Survival Curves for PPI Treated vs Placebo Composite GI Events 0.96 0.94 Placebo HR = 0.55 95% CI = 0.36; 0.85 0.92 p=0.007 Placebo: Treated: 67 events, 1895 at risk 38 events, 1878 at risk 0.90 Survival Probability Treated 0 30 60 90 120 150 180 210 Days 240 270 300 330 360 390 Conclusiones (I) • Clopidogrel e IBP comparten el mismo sistema enzimático para su metabolización. Esta interacción podría influir en la producción del metabolito activo del clopidogrel • Los IBP pueden reducir el efecto antiagregante ocasionado por clopidogrel, aunque los resultados no son concluyentes • Efecto contradictorio sobre riesgo CV en estudios observacionales realizados en paciente tratados con clopidogrel e IBP Conclusiones (II) • Los IBP no modifican la eficacia clínica de clopidogrel en el análisis post-hoc de estudios aleatorizados • No hay diferencias entre los diferentes IBP • El único estudio aleatorizado y doble-ciego muestra que omeprazol no afecta la respuesta clínica a clopidogrel Recomendaciones • Administración separada de clopidogrel e IBP (tienen vida media corta) • IBP antes desayuno + clopidogrel en cena • Metabolizadores lentos?. Clopidogrel en almuerzo + IBP antes cena