Opinión Valproato de sodio: nuevos roles de una antigua droga Natalia N. Nalivaeva1,2, Nikolai D. Belyaev1 y Anthony J. Turner1 1 2 Institute of Molecular and Cellular Biology, Faculty of Biological Sciences, University of Leeds, Leeds LS2 9JT, UK I.M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, RAS, Saint Petersburg, 194223, Russia El valproato de sodio, o Epilim, fue ampliamente utilizado como una droga anticonvulsiva de espectro amplio durante más de 40 años y muestra un buen perfil de seguridad. Algunas de las acciones del valproato surgen de sus propiedades inhibitorias de las desacetilasas de histonas (HDAC) descriptas más recientemente y por lo tanto puede modular de manera específica la expresión genética. Actualmente existen evidencias que se acumulan de que los inhibidores de la HDAC pueden tener un potencial en el tratamiento de trastornos del SNC y, en este contexto, el valproato tiene mucho potencial para actuar a nivel cerebral, y es una droga bien probada y clínicamente disponible. Este artículo revisa la farmacología de esta molécula notable, centrándose en sus acciones como un neuroprotector y de ese modo con un nuevo potencial para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Introducción El ácido valproico originalmente fue identificado de manera casual como una droga anticonvulsiva en el año 1963 por parte de Pierre Eymard [1] y rápidamente entró en el uso clínico habitual en Francia hacia fines de 1960, siendo introducido en Gran Bretaña en 1972 y en los Estados Unidos desde 1978. El valproato de sodio (Epilim®, Depakine®) es poco habitual entre los anticonvulsivantes dado su amplio espectro de actividad frente a las convulsiones tanto generalizadas como parciales, actúa como un estabilizador del estado de ánimo del trastorno bipolar y es efectivo en el tratamiento de la migraña [2]. Está relativamente libre de efectos colaterales en comparación con otros anticonvulsivantes y en forma rutinaria se lo utiliza en pacientes epilépticos, en algunos casos exitosamente durante décadas [3]. También es una droga de elección en el tratamiento de las epilepsias de la infancia. Las reacciones graves al valproato, por ej. toxicidad hepática, son raras. A pesar de su utilización desde hace larga data, el mecanismo de la actividad anticonvulsiva del valproato todavía es controvertido. Los estudios mecanicistas originalmente pusieron foco en su capacidad para amortiguar la hiperexcitabilidad neuronal a través de la potenciación de la neurotransmisión inhibitoria. Se creyó que esto se producía a través de un efecto sobre el metabolismo del ácido γ-aminobutírico (GABA), en particular dado que el ácido valproico se parece parcialmente a nivel químico al GABA en que es un ácido alifático pequeño (ácido 2-propilpentanoico; ácido n-dipropilacético) (Figura 1). En efecto, el valproato incrementa los niveles cerebrales del GABA, e inicialmente se sospechó que esto ocurría a través de la inhibición de la aminoCorrespondencia: Turner, A.J. (a.j.turner@leeds.ac.uk) transferasa del GABA [4]. Sin embargo, otras enzimas que metabolizan el GABA se han sugerido como blancos más plausibles en el sistema GABAérgico [5]. Existen estudios más recientes que han mostrado nuevas actividades para el valproato que incluyen efectos sobre los canales de sodio activados por voltaje [6] que pueden actuar en forma directa o a través de la disrupción del ambiente de la membrana de los canales. El valproato también parece modular las acciones mediadas por el receptor NMDA incrementando aún más la inhibición neuronal [7], lo que explica su actividad antiepiléptica. No obstante, lo que no se discute es que el valproato es una droga de múltiples facetas debido a sus acciones diversas, exhaustivamente probadas a nivel clínico, y que puede tener nuevos potenciales como un tratamiento en algunos otros trastornos del sistema nervioso central en el rango desde la esquizofrenia (revisado en [8]) hasta en los trastornos neurodegenerativos. Esto está mediado en gran medida por su actividad más recientemente descubierta como un inhibidor de las desacetilasas de las histonas (HDAC) de acción amplia [9] que modifican la estructura de la cromatina y la expresión genética neuronal. En realidad, los efectos antiepilépticos crónicos del valproato pueden deberse en parte a la regulación mediada por la HDAC de la enzima sintetizadora del GABA, la glutamato decarboxilasa [10]. Nuestra opinión es que el valproato puede tener eficacia específicamente en enfermedades neurológicas, en particular a través de sus efectos recientemente descubiertos sobre la proteína precursora de amiloide (APP) y el metabolismo amiloide [11,12]. Nosotros especulamos con que el desarrollo de inhibidores más selectivos de la HDAC pueda formar una nueva clase de terapéutica en los trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos. Inhibidores de la HDAC y remodelado de la cromatina La dinámica de la cromatina brinda el factor regulador principal subyacente a la expresión genética, y las principales modificaciones epigenéticas de la cromatina involucran la acetilación y la metilación reversibles de las histonas centrales sobre los residuos clave de lisina y la metilación del ADN a nivel de las islas de CpG. Ambas modificaciones han sido implicadas en un rango de trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos [8,13]. La acetilación reversible de los residuos de lisina de las histonas por parte de la acetiltransferasa (HAT) es de este modo un regulador clave de la expresión genética con la acetilación que conduce a una estructura abierta de la cromatina que facilita la unión y transcripción de la polimerasa del ARN. Las HDAC tienen funciones múltiples, en particular son componentes principales de complejos represivos y actúan para compactar la cromatina y reprimir la transcripción (Figura 2). Esto ha promovido una investigación 0165-6147/$ – see front matter © 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved. doi:10.1016/j.tips.2009.07.002 509 Opinión Trends in Pharmacological Sciences Vol.30 No.10 Recuadro 1. El metabolismo de la proteína precursora de amiloide (APP) conduce a la formación de las placas seniles del Alzheimer Figura 1. Fórmula química de (a), el ácido valproico (AV), anticonvulsivante e inhibidor de las desacetilasas de histonas (HDAC); (b), el ácido γ-aminobutírico (GABA) neurotransmisor inhibitorio, y (c), el inhibidor de la HDAC clínicamente aprobado, vorinostat (ácido suberoilanilido hidroxámico, SAHA). intensa de los inhibidores de las HDAC como drogas para modular la transcripción genética a través de sus efectos sobre las modificaciones en la cromatina [14]. El total de 18 HDAC en los mamíferos está subdividido en 4 clases (I, IIa/b, III y IV) y son diferentes a nivel mecánico. Las HDAC de clase III también son conocidas como sirtuinas y son enzimas dependientes de NAD+ que han sido implicadas en la resistencia al estrés y como mediadores de la longevidad. Las otras enzimas son dependientes de zinc. El valproato inhibe principalmente las HDAC de clase I (HDAC 1, 2, 3 y 8), que están constitutivamente ubicadas en el núcleo [9]. Los cambios epigenéticos en la expresión genética están particularmente implicados en el crecimiento tumoral [14] y la inhibición de las HDAC puede conducir a la reexpresión de genes proapoptóticos al mismo tiempo que inhiben el ciclo celular y la división celular. Luego de la aprobación en el año 2006 del inhibidor de la HDAC, el ácido suberoilanilido hidroxámico (SAHA; vorinostat), (Figura 1) por la administración de drogas y alimentos de La APP es una proteína transmembrana constitutiva que sufre un clivaje proteolítico por parte de las β y γ secretasas (mostrado en flechas azul pálido y rojas en el Esquema 1) que produce un ectodominio soluble referido como sAPPβ, el péptido β amiloide neurotóxico (Aβ) y el dominio intracelular de la APP (AICD). Aβ tiene la propiedad de formar oligómeros neurotóxicos y luego agregarse aún más, formando por último las denominadas placas seniles, que son una de las marcas clave patológicas de la enfermedad de Alzheimer. Este procesamiento de la vía de la APP se considera amiloidogénico en contraste con el clivaje de la APP por parte de la α-secretasa dentro del dominio Aβ, que impide la formación de Aβ. Este proceso no amiloidogénico conduce a la formación de un ectodominio soluble sAPPα, un péptido corto p3 y AICD. El AICD se une al promotor de la neprilisina (NEP) y activa la expresión de la neprilisina (NEP). Esta unión requiere la estabilización del AICD por el Fe65 y también involucra a la histona-acetiltransferasa, Tip60. El AICD además controla la expresión de algunos otros genes. Si el gen NEP es silenciado a través de la desacetilación de las histonas por parte de la HDAC, la expresión de NEP es inhibida. Sin embargo, la incubación de células con AV, y por lo tanto la inhibición de la HDAC, permite que el AICD se una al promotor NEP y reactive la expresión de NEP [12]. El NEP, una ectopeptidasa de superficie celular, a su vez, degrada el Aβ y revierte la acumulación de placas amiloides. El AV también inhibe la actividad de la γ-secretasa y de ese modo la producción de Aβ [11]. los Estados Unidos (FDA) en el tratamiento del linfoma de células T cutáneo, una cantidad de inhibidores de las HDAC están actualmente en estudios clínicos de fase II o III para el tratamiento del cáncer y tienen otros potenciales terapéuticos con un rango que va desde agentes antiinfecciosos hasta tratamientos para las β-hemoglobinopatías [15]. El valproato por sí mismo recientemente se mostró exitoso en un tratamiento combinado para el carcinoma de tiroides [16]. Metabolismo de la APP y enfermedad de Alzheimer (EA) La EA se caracteriza a nivel patológico por la acumulación de placas de amiloide extracelulares compuestas principalmente por el péptido β-amiloide (Aβ) y los ovillos neurofibrilares intracelulares de la forma hiperfosforilada de la proteína tau. El Aβ es primariamente un péptido de 40- Esquema 1. Representación esquemática del procesamiento proteolítico de la proteína precursora de amiloide (APP) en la enfermedad de Alzheimer que por último forma oligómeros y de ese modo las placas seniles (mostradas como puntos marrones) así como el AICD, regulación por parte de AICD de la expresión del gen NEP y la degradación del péptido Aβ por la neprilisina. 510 Opinión Trends in Pharmacological Sciences Vol.30 No.10 Figura 2. Modificaciones epigenéticas de los genes a nivel de la cromatina. La metilación del ADN y la acetilación y metilación de las histonas están involucradas en la activación y silenciamiento genético. La acetilación de las colas de histonas por parte de las histonas acetiltransferasas (HAT) conduce a la apertura de la cadena de nucleosomas que permite que los factores de transcripción (FT) se unan a las regiones promotoras de genes sobre el ADN y activen la expresión genética. En contraste, la metilación del ADN por las ADN metilasas causa el silenciamiento genético. Las desacetilasas de histonas (HDAC) remueven los grupos acetilo de las histonas mientras que el ácido valproico (AV), y otros inhibidores de la HDAC, inhiben este proceso permitiendo la acetilación de las histonas y la activación de los genes. 42 aminoácidos que está generado a partir de la APP de transmembrana a través de la proteólisis sucesiva por 2 proteinasas aspárticas unidas a la membrana y por β y γ secretasas [17]. De manera alternativa, la APP puede ser metabolizada a través de una vía no amiloidogénica mediada por la metaloproteinasa α-secretasa [18] (Recuadro 1 y Esquema 1). Tradicionalmente, la acumulación insidiosa de Aβ fue vista como un evento irreversible. Sin embargo, el Aβ probablemente tenga un rol fisiológico normal como un péptido regulador [19] y su concentración en estado de equilibrio esté estrechamente regulada por mecanismos perivasculares [20] así como por el clivaje proteolítico [21]. Desde que el objetivo de la hipótesis de la EA es la cascada amiloide [22], la inhibición de la formación de Aβ fue vista como el objetivo terapéutico principal. Sin embargo, si bien mucha investigación sobre la EA se ha centrado en las formas familiares, graves de la enfermedad humana, o de modelos animales equivalentes, las formas de comienzo tardío, mucho más prevalentes pueden deberse principalmente a deficiencias en la depuración de Aβ en lugar de su formación [21]. El procesamiento consecutivo de la APP por parte de las β y γ secretasas genera Aβ, así como un dominio intracelular APP (AICD) (Recuadro 1 y Esquema 1), que parecen funcionar como un activador de la transcripción que regula la expresión de un grupo pequeño de genes neuronales. Entre estos está la enzima que degrada el amiloide, la neprilisina (NEP) [23], que es una zinc metalopeptidasa y ectoenzima que también actúa para inactivar neuropéptidos sinápticos, por ej. encefalinas, así como Aβ y taquiquininas [21]. Otros genes asociados con la neurodegeneración que se comunicaron que están regulados por el AICD incluyen la glucógeno sintetasa quinasa -3β [24], el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [25] y la proteína supresora de tumor, p53 [26] (y por lo tanto en forma indirecta la proteína de priones [27], que causa las encefalopatías espongiformes tales como la “enfermedad de las vacas locas”). El mecanismo de acción exacto del AICD todavía se desconoce y es controvertido, pero la opinión de consenso es que el mismo funciona en combinación con la proteína de unión de la cola de APP Fe65 que estabiliza al AICD frente a la degradación proteolítica de la HAT asociada a la cromatina, Tip60 [11,28]. Los estudios de inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) han establecido que el AICD puede unirse en forma directa a los promotores genéticos blanco intensificando (NEP) [12] o regulando en forma negativa la actividad del promotor EGFR [25]. De ese modo, la regulación de la enzima NEP que degrada el amiloide a través de AICD (Recuadro 1) representa un mecanismo de retroalimentación elegante que controla los niveles de Aβ como se propuso en forma original [23]. La ocupación por el AICD del promotor NEP está correlacionada con la intensificación del promotor que se asocia con la acetilación de histonas y los inhibidores de las HDAC tales como el valproato, o la tricoestatina A, pueden intensificar la transcripción del gen NEP lo que resulta en un incremento de la actividad de la enzima y potencial degradación del amiloide [12]. Poniendo un mayor énfasis en el potencial del valproato, se ha demostrado en forma reciente que un mes de tratamiento con la droga podría inhibir la formación de las placas neuríticas de Aβ en el modelo de ratón transgénico de la EA [11]. Este efecto parece deberse, por lo menos en parte, a una inhibición indirecta de la vía de la γ-secretasa que genera Aβ. En forma consiguiente, los niveles de Aβ42 estaban disminuidos a la tercera parte de los niveles control. Por lo tanto, ambos grupos propusieron en forma independiente que el valproato podría brindar una nueva opción terapéutica en la EA [11,12]. Los inhibidores de la HDAC, el metabolismo del amiloide y aprendizaje y memoria (Recuadro 2) Una alteración general de la estructura de la cromatina podría brindar el telón de fondo para los cambios en la expresión genética observada durante el proceso de envejecimiento y en la neurodegeneración. Este remodelado de la cromatina, en forma específica a través del aumento de la acetilación de las histonas, está asociado con la recuperación del aprendizaje y memoria en un modelo de ratón transgénico y el remodelado puede ser inducido a través de la exposición del ratón a condiciones ambientales enriquecidas (enriquecimiento ambiental), que específicamente aumentaron la acetilación y la metilación de las histonas H3 y H4 en el hipocampo y la corteza [29]. En forma compatible con estas observaciones, la inyección de los inhibidores de la HDAC butirato de sodio o tricoestatina A aumentó la capacidad de aprendizaje en los ratones de tipo salvaje y revirtió los déficits de aprendizaje en los ra511 Opinión Recuadro 2. Mecanismos de aprendizaje y memoria Las bases neurológicas del aprendizaje y la memoria se consideran un proceso dinámico a nivel molecular, celular y de redes cerebrales que involucran cambios en las propiedades de las células neuronales y sus funciones en respuesta a diferentes estímulos (tanto externos como internos). Estos cambios se pueden producir a través de una modificación post traduccional rápida de las proteínas existentes (memoria a corto plazo) o a través de alteraciones de la expresión genética (consolidación de la memoria). La modificación de las propiedades de las células neuronales conduce en forma subsiguiente a cambios en sus interacciones con otras células en redes neuronales codificando de ese modo una experiencia de ese estímulo particular. Si bien estos cambios habitualmente son suficientes para la memoria a corto plazo, la memoria perdurable o el establecimiento de un nuevo reflejo requiere de la repetición de esta activación de la red. En este proceso de reforzamiento, las células utilizan los mismos mecanismos moleculares que fueron activados por el estímulo original lo que incluye alteraciones en la expresión genética. Dado que la activación de la expresión genética requiere la modificación de la estructura de la cromatina y la inhibición de las desacetilasas de histonas, la aplicación de inhibidores de las HDAC puede cambiar la reacción de las células a diferentes estímulos y de tal forma facilitar la formación y el reforzamiento de la memoria. El Aβ (y en particular sus oligómeros solubles) pueden ser disruptivos de la plasticidad sináptica y la memoria a concentraciones extremadamente bajas a través de diferentes mecanismos de señalización, que incluyen quinasas activadas por el estrés y mediadores oxidativos/nitrosados del estrés. Las dificultades en el aprendizaje y la pérdida de la memoria, en particular de las memorias recientes, son signos tempranos de las demencias tales como la enfermedad de Alzheimer. La evaluación de terapéuticas potenciales en modelos animales de la enfermedad (por ej. modelos de roedores transgénicos) involucra pruebas para la recuperación de los déficits cognitivos y conductuales que utilizan pruebas estándar tales como el laberinto de agua de Morris. tones transgénicos que muestran pérdida de sinapsis [29]. Estos efectos fueron atribuidos en forma subsiguiente a la HDAC2 como un regulador negativo de la formación de la memoria en lugar de la HDAC1 a través de la utilización de los ratones que sobreexpresan o tienen ausencia de estas enzimas [30]. El inhibidor de la HDAC relacionado, el fenilbutirato, mostró en forma independiente revertir el aprendizaje espacial y los déficits de memoria en un modelo de ratón con EA sugiriendo que esta droga puede tener alguna eficacia en la EA [31]. En un estudio completamente separado, el enriquecimiento ambiental también mostró regular hacia arriba la expresión de la enzima que degrada el amiloide, NEP, y reducir los depósitos de amiloide en los ratones transgénicos, aunque esto no se correlacionó en forma directa con ningún cambio específico en la cromatina [32]. En el mismo estudio que demostró un efecto del valproato in vivo sobre la reducción de las placas de amiloide en el cerebro de los roedores [11], también mostró que el tratamiento crónico con valproato mejoró la memoria y los déficits de la conducta en estos ratones como fue evaluado por la prueba del laberinto de agua de Morris. Sin embargo, los efectos sobre la modificación de la cromatina y la actividad de degradación del amiloide no fueron examinados en estos estudios aunque tales tratamientos podrían intensificar los niveles de acetilación de las histonas en el cerebro y la expresión genética neuronal. Si la HDAC2 en efecto es un jugador clave en la inhibición de la formación de la memoria y la plasticidad sináptica [30], entonces la capacidad adicional del valproato para inducir la degradación selectiva de los proteasomas de la HDAC2 [33] puede intensificar aún más su eficacia. En resumen, los efectos combinados del valproato para reducir la formación de Aβ e intensificar la depuración de Aβ podrían ser sinérgicos para contribuir a las mejorías conductuales, aunque si esto se traslada a la situación de los seres humanos requiere una exploración en detalle. Si 512 Trends in Pharmacological Sciences Vol.30 No.10 bien se está comenzando a acumular una cantidad de información consistente en relación con los inhibidores de la HDAC y la neurodegeneración, sin embargo hay inconvenientes potenciales en el tratamiento crónico con los compuestos de este tipo. El valproato y otras entidades neurodegenerativas Teniendo en cuenta sus efectos proapoptóticos, en forma intuitiva, los inhibidores de la HDAC pueden no parecer probablemente eficaces en los trastornos neurodegenerativos y quizás incluso exacerbar las entidades; las drogas anticáncer no son candidatos obvios para prevenir la muerte celular neuronal. Sin embargo, se acumula evidencia de que bien puede haber beneficios de estos compuestos, incluido el valproato, en una cantidad de entidades neurológicas bastante diferentes. El primer ejemplo que fue comunicado fue la enfermedad de Huntington, en la que se sabe que la proteína mutante huntingtina causa una disregulación de la transcripción. En forma subsiguiente, un inhibidor de la HDAC se mostró que tenía eficacia en un modelo de ratones de enfermedad de Huntington tanto para mejorar el fenotipo de la enfermedad como para revertir las anormalidades de la transcripción [34]. La ataxia de Friedreich, otro trastorno neurodegenerativo de expansión de triplete (del gen frataxina), también está acompañada por un silenciamiento y reducción de la acetilación de las histonas, que puede ser revertida por inhibidores similares de HDAC. En un modelo de ratón de la enfermedad tales compuestos fueron capaces de normalizar los niveles de frataxina y la regulación hacia abajo de la transcripción asociada [35]. El papel neuroprotector de los inhibidores de la HDAC en las enfermedades neurodegenerativa parece estar relacionado con las entidades en las que el estrés oxidativo, los mecanismos inflamatorios o la apoptosis neuronal pueden estar involucrados. Por ejemplo, el valproato, así como otros inhibidores de la HDAC parecen atenuar la neurotoxicidad dopaminérgica que está inducida por una lipopolisacaridasa, en parte a través de la inducción de la apoptosis de la microglia activada [36], lo que sugiere su potencial para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Además, el valproato y otros inhibidores de la HDAC pueden proteger las neuronas dopaminérgicas a través de regular hacia arriba la transcripción de los factores neurotróficos de los astrocitos (GDNF, BDNF) por parte de los astrocitos [37] y el fenilbutirato parece brindar protección en un modelo de roedores de la enfermedad de Parkinson [38]. El potencial de los inhibidores de la HDAC en el tratamiento de los trastornos desmielinizantes es más discutible pero el fundamento subyacente para el uso de los inhibidores de la HDAC como neuroprotectores y antiinflamatorios ha sido destacado en tales entidades [39]. El programa de remielinización, que declina con el envejecimiento, está claramente bajo el control epigenético y un estudio reciente ha mostrado, utilizando el modelo de desmielinización de la cuprizona, que los niveles elevados de histonas acetiladas pueden impedir el proceso de reparación de remielinización [40]. Sin embargo, algunos estudios mostraron un efecto beneficioso de los inhibidores de la HDAC en el modelo de ratones de la esclerosis múltiple, la encefalomielitis alérgica experimental, que está adscripta al incremento de la expresión de genes protectores y la apoptosis de células inflamatorias [41]. Las enfermedades de neurona motora también pueden responder a la aplicación de inhibidores de la HDAC, que han brindado un esclarecimiento crítico en los mecanismos subyacentes de la enfermedad, y actualmente están en progreso estudios clínicos de tales 4 Opinión compuestos en la esclerosis lateral amiotrófica y la atrofia muscular espinal [42]. Incluso en el accidente cerebrovascular, donde el tratamiento post agresión actualmente se limita al activador tisular del plasminógeno para incrementar la recuperación, los inhibidores de la HDAC tienen un potencial considerable y ciertamente parecen mejorar los resultados clínicos en los modelos isquémicos [43]. Una encuesta más amplia de otras aplicaciones potenciales de los inhibidores de la HDAC en los trastornos del SNC se puede encontrar en [44]. Orientaciones futuras Los estudios preclínicos y clínicos de los inhibidores de la HDAC en las entidades neurodegenerativas están en diferentes etapas de progreso. Hasta la fecha no existen datos sustantivos en relación con las drogas anticonvulsivantes y la EA, y aquellos estudios que han tenido lugar fueron realizados en pequeña escala poniendo foco en la etapa tardía de la enfermedad y los cambios conductuales tales como la agitación y la agresión (revisado en [45]). Un estudio clínico de fase 3 de 2 años de duración con bajas dosis de valproato (10 mg/kg/d) en 300 pacientes con EA (el estudio “valproato en la demencia” o estudio VALID: Opinion http://www.adcs.org/Studies/VN.aspx) no comunicó ninguOpinion na eficacia, aunque su objetivo principal fue evaluar la efiwww.adcs.org/Studies/VN.aspx) has not reported any cacia del valproato sobre la agitación y otros cambios temefficacy although its primary aim was assess the efficacy www.adcs.org/Studies/VN.aspx) has tonot reported any pranos de la personalidad en la demencia pero en forma of valproate on agitation and other early personality efficacy although itselprimary aimenlentece was to assess the efficacy secundaria sobre si valproato la progresión de changes in dementia butysecondarily on whether valproate of valproate on and other early Cualquiera personality la enfermedad en agitation la EA mejora la memoria. slows progression inestudios, AD and improves memory. que seadisease el de que todavía changes inresultado dementia buttales secondarily onparece whether valproate Whatever thepotencial outcome of una such trials it improves seems there iscomo still existe mucho en bien establecida slows disease progression in droga AD and memory. el valproato, particular pero no exclusivamente a still tramuch potential in theofwell established drugthere valproate, Whatever theen outcome such trials it seems is vés de sus acciones inhibición de la HDAC y podría ser particularly but not exclusively through its HDAC inhibimuch potential in de the well established drug valproate, de valor realizar una exploración detallada de sus efectos tory actions and a detailed exploration of its effects on ADparticularly but not exclusively through its HDAC inhibisobre genes relacionados con la The EA.multiplicity La multiplicidad de related genes would be valuable. of actions tory actions and a detailed exploration of its effects on ADacciones del valproato sobre los sistemas neuronales (neuof valproate on neuronal systems (neurotransmitters, related genes would be valuable. The multiplicity of actions rotransmisores, receptores, canales iónicos, remodelado receptors, ion channels, chromatin remodelling) does make of valproate on neuronal systems (neurotransmitters, de la cromatina) hace que la interpretación de los datos interpetation of data oncompleja. its actions complex.los Furthermore, receptors, ion channels, chromatin remodelling) does make sobre sus acciones sea Además, inhibidores non-specific HDAC inhibitors like valproate can modify interpetation of data on its actions complex. Furthermore, de la HDAC no específicos del tipo del valproato pueden some 2% elof2% genes, potentially causing bothcan beneficial non-specific HDAC like valproate modify modificar de losinhibitors genes, causando en forma potencial and harmful potential efficacy. The next efectos beneficiosos peligrosos que limitan eficacia some 2% of effects genes, ylimiting potentially causing bothsubeneficial generation of HDAC inhibitors, selective for individual potencial. La siguiente generación de inhibidores de la and harmful effects limiting potential efficacy. The next HDAC, selectivos para subclases e isoformas individuales sub-classes and isoforms of the deacetylases, may prove generation of HDAC inhibitors, selective for individual de pueden que incluso más efito desacetilasas, be even more effectivemostrar notthe only in son neurology and psysub-classes and isoforms of deacetylases, may prove caces sólo en in neurología y psiquiatría sino también en chiatry but also other major classes disease. Valproate to be no even more effective not only inofneurology and psyotras clases de enfermedades importantes. Sin embargo, has thebut distinction, however, having paved the way for chiatry also in other major of classes of disease. Valproate el valproato tiene laindistinción de major haber human allanado el camidrug development some of of the neurologihas the distinction, however, having paved the way for no del desarrollo de drogas en algunas de las principales cal diseases. drug development in some of the major human neurologienfermedades neurológicas humanas. cal diseases. Acknowledgements We thank the Medical Research Council of Great Britain and Russian Acknowledgements Agradecimientos Academy of Sciences Programme ‘‘Fundamental Sciences to Medicine’’ for We thank the Medical Research Council of Great and Russian Agradecemos al Medical Research Council of Britain Great Britain y al financial support. Academy Academy of Sciences of Programme to Medicine’’ for Russian Sciences‘‘Fundamental Programme Sciences ‘‘Fundamental Scienfinancial support. por el apoyo financiero. ces to Medicine’’ References 1 Meunier, H. et al. (1963) Pharmacodynamic properties of nBibliografía References dipropylacetic acid. 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