Servicio de Farmacia Hospital G.U. Gregorio Marañón INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA BORTEZOMIB Autor: Eva González-Haba Peña Fecha: Enero 2005 Servicio peticionario: Dr. . Servicio Oncología Médica Indicación para la que se solicita: Tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Denominación común internacional: Bortezomib Grupo terapéutico: L01XX32. Otros agentes antineoplásicos. Nombre comercial: Velcade®. Laboratorios Janssen-Cilag Internacional NV. Presentaciones solicitadas: Velcade 3,5mg polvo para solución inyectable. Medicamento de la guía al que podría sustituir: Ninguno ACCION FARMACOLÓGICA (1) 1. Indicaciones clínicas aprobadas en España: Tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. 2. Mecanismo de acción: Bortezomib es un inhibidor del proteosoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad quimiotripsina del proteosoma 26S en células de mamíferos. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteinas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasia en el interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteolisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares. 3. Posología: 1 Servicio de Farmacia Hospital G.U. Gregorio Marañón La dosis inicial recomendada de bortezomib es 1,3 mg/m2, dos veces a la semana durante dos semanas (días 1,4,8 y 11), seguidos de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de bortezomib. En los pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se aconseja la administración de dos ciclos adicionales de bortezomib después de la confirmación. También se recomienda que los pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con bortezomib. El tratamiento deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 ó de toxicidad hematológica de grado 4, excluyendo la neuropatía. Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con una reducción de dosis del 25% (1,3 mg/m2 deben reducirse a 1 mg/m2; 1 mg/m2 debe reducirse a 0,7 mg/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del tratamiento con bortezomib, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos. En los pacientes que presentan dolor neuropático o neuropatía periférica relacionados con bortezomib, se adoptarán las medidas expuestas en la tabla 1. los pacientes con neuropatía severa preexistente, solo podrán ser tratados con bortezomib tras una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo. Tabla 1. Modificaciones de la posología recomendadas en caso de dolor neuropático neuropatía sensorial periférica relacionados con bortezomib. Gravedad de la neuropatía periférica Grado 1 sin dolor Grado 1 con dolor o grado 2 Grado 2 con dolor o grado 3 Grado 4 Modificación de la posología y de la dosis Ninguna Reducir a 1,0mg/m2 Interrumpir el tratamiento con bortezomib hasta la resolución de los síntomas. Cuando la toxicidad desaparezca, reiniciar la administración a dosis reducida de 0,7 mg/m 2 y modificar la pauta de tratamiento a una administración a la semana Suspender bortezomib 4. Advertencias y precauciones especiales de empleo(1,2): Bortezomib puede producir neuropatía periférica (usualmente sensorial pero también puede ser mixta). El riesgo está aumentado con el uso previo de agentes neurotóxicos o si hay una neuropatía periférica preexistente. 2 Servicio de Farmacia Hospital G.U. Gregorio Marañón También puede producir hipotensión ortostática, usar con precaución en deshidratación, historias de síncopes o junto con otros medicamentos que produzcan hipotensión. Bortezomib se ha asociado con desarrollo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva. Usar con precaución en pacientes con riesgo o enfermedad cardiaca. Se han descrito casos de síndrome de lisis tumoral en pacientes que tienen una carga tumoral elevada antes del tratamiento. Puede tener lugar una severa toxicidad hematológica con severa trombocitopenia, el riesgo es mayor en pacientes con recuento de plaquetas < 75.000 µL. Hay que monitorizar estrechamente a lo largo del tratamiento. Utilizar con precaución en caso de insuficiencia renal o hepático. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Método: Se realiza una búsqueda bibliográfica en MEDLINE hasta Enero del 2005 de los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con bortezomib y de las guías de práctica clínica de mieloma múltiple publicados. Resultados: Hay únicamente publicado dos ensayos clínicos fase II. Uno de ellos es multicéntrico, abierto, no randomizado en 202 pacientes con mieloma múltiple refractario(3). Los pacientes recibieron 1,3 mg/m2 dos veces por semana durante dos semanas, seguido de 1 semana sin tratamiento, hasta completar 8 ciclos (24 semanas). En pacientes con una respuesta subóptima, se añadió 20 mg/día de dexametasona oral el día de la administración de bortezomib y el día siguiente. De los 193 pacientes que fueron evaluados, el 92% fue tratado con 3 ó más líneas de tratamiento y en el 91% eran refractarios al tratamiento que recibían actualmente. La tasa global de respuestas con bortezomib fue del 35%, la mediana de supervivencia global fue 16 meses, con una mediana de duración de la respuesta de 12 meses. En el otro ensayo abierto fase II abierto y randomizado se compararon dos dosis de bortezomib, 1 mg/m2 vs 1,3mg/m2 dos veces a la semana durante dos semanas , cada 3 semanas hasta un máximo de 8 ciclos(4). Los pacientes eran refractarios o habían recaído tras el tratamiento de primera línea. Se permitió la utilización de dexametasona en pacientes con enfermedad progresiva o estable, después de 2 ó 4 ciclos respectivamente. Las respuestas se determinaron usando los criterios “European Group for blood and Marrow Transplantation”. Los resultados se muestran en las tablas 2 y 3. 3 Servicio de Farmacia Hospital G.U. Gregorio Marañón Tabla 2. Respuestas a bortezomib (población evaluada, n=53) Grupos de bortezomib según dosis 1.0 mg/m2 (n=27)* 1,3 mg/m2 (n=26) Respuesta global (RC + RP+ MR) 33 (18,6-50,9) Bortezomib Bortezomib±dex (%) solo(%) (IC 90%) (IC 90%) 44 (28,0-61,8) 50 (32,7-67,3) RC + RP 30 (15,7-47,1) 37 (21,7-54,7) 38 (22,6-56,4) 50 (32,7-67,3) 11 (3,1-26,3) 19 (7,6-35,1) 4 (0,2-17,0) 4 (0,2-17,0) Bortezomib solo(%) (IC 90%) RC Bortezomib±dex (%) (IC 90%) 62 (43,6-77,4) (*)un paciente con mieloma múltiple no secretor no se evaluó. RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; MR: mínima respuesta; dex: dexametasona; IC: Intervalo de confianza. Tabla 3. Otras variables de eficacia Bortezomib 1.0 mg/m2 (n=27) Bortezomib 1,3 mg/m2 (n=26) 1,3 meses 1,5 meses 7 meses 11 meses 26,7 meses No alcanzado Mediana tiempo a la respuesta Duracion de la respuesta (RC, RP MR) Supervivencia global EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD En el ensayo de Richardson et al(3). los efectos adversos grado 3 fueron trombocitopenia (28%), fatiga (12%), neuropatía periférica (12%) y netropenia (11%). Efectos adversos grado 4 tuvieron lugar en el 14% de los pacientes. En el ensayo de Jagannath et al(4). los efectos adversos de grado 3 que aparecieron más frecuentemente fueron: trombocitopenia (24%), neutropenia (17%), linfopenia (11%), y neuropatía periférica (9%). Efectos adversos grado 4 aparecieron en 9% de los pacientes (9/54). ÁREA ECONÓMICA Medicamento Dosis Velcade 3,5 mg vial 1,3 mg/m2/día 2 veces/semana (1,4,8 y 11)cada 21 días Coste (PVL+4% IVA) de tratamiento/día 1188,86€ Coste (PVL+4% IVA) de tratamiento/ciclo 4755,44€ Coste (PVL+4% IVA) de tratamiento completo (8 ciclos) 38043,52€ 4 Servicio de Farmacia Hospital G.U. Gregorio Marañón CONCLUSIONES Bortezomib parece que es una alternativa para los pacientes con mieloma múltiple refractario o que han recaído tras el tratamiento con quimioterapia convencional y con talidomida. No obstante no se han ensayado ensayos clínicos fase III que realmente avalen esta eficacia. RECOMENDACIONES Se recomienda incluir bortezomib únicamente para aquellos pacientes que hayan recaído o sean refractarios tras el tratamiento con quimioterapia y posteriormente al tratamiento con talidomida. BIBLIOGRAFIA (1) Ficha técnica Velcade®. Laboratorios Janssen-Cilag Internacional NV. Septiembre 2004. (2) Bortezomib, Lexi-Drugs On -line® 1978-2005. Disponible en htpp://www.lexi.com (3) Richardson PG, Barlogie B, Berenson J et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003;348 (26): 2609-17. (4) Jaganath S, Barlogie B, Berenson D et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma, BJH 2004;127: 165-172. 5