Tolterodina

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Actualidad científica
Medicamentos de vanguardia
MARIÁN CARRETERO COLOMER
VOCAL DEL COF DE BARCELONA.
Tolterodina
En el tratamiento de la vejiga hiperactiva
La tolterodina es un antagonista competitivo de los receptores colinérgicos muscarínicos que muestra in vivo mayor selectividad por la vejiga urinaria que por las
glándulas salivales. Su metabolito activo
principal muestra un perfil farmacológico
similar al del compuesto original. Se utiliza en el tratamiento de la vejiga hiperactiva y tiene una excelente tolerabilidad
os antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos son la mejor
opción farmacológica para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. La tolterodina es un nuevo fármaco desarrollado específicamente para el tratamiento de esta enfermedad y supone un importante paso adelante en el manejo de la vejiga hiperactiva, ya que a su eficacia une un excelente perfil de
seguridad, sin producir la sequedad de boca que obliga a abandonar el tratamiento con otros antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos
como la oxibutanina.
L
Mecanismo de acción
Farmacocinética
La tolterodina es un potente agente
competitivo de los receptores muscarínicos, que tiene la ventaja de inhibir la incontinencia urinaria produciendo al mismo tiempo una menor inhibición de la salivación que el
resto de los fármacos del grupo, por
lo que no presenta el inconveniente
mayor de este tipo de medicamentos, que es la sequedad de boca.
El metabolito 5-hidroximetílico
es también un potente antagonista
de los receptores muscarínicos, con
un perfil in vivo e in vitro casi idéntico al de la tolterodina. Se ha llegado
a la conclusión de que este metabolito contribuye significativamente al
efecto terapéutico de la tolterodina.
La farmacocinética de la tolterodina
es lineal sobre el rango de dosis 1-4
mg y no parece estar afectada por la
edad o el sexo. La biodisponibilidad
de la tolterodina es muy variable, del
10 al 70% en voluntarios sanos, pero
la biodisponibilidad no es un parámetro útil, porque la tolterodina se
convierte en un metabolito activo: el
5-hidroximetílico. La tolterodina y
su metabolito activo tienen diferencias considerables en su fijación a las
proteínas plasmáticas: sólo el 3,7% de
la tolterodina se mantiene libre,
mientras que el 36% del metabolito
existe como droga libre. El volumen
de distribución de la tolterodina es
moderado. Muestra un metabolismo
142
O F F A R M
OH
H
N
elevado de primer paso y se han
identificado dos vías metabólicas hepáticas: oxidación y N-desalquilación. Estas vías metabólicas están
mediadas por el citocromo P450
(CYP) isoformas 2 D6 (CYP 2D6) y
3A4(CYP 3A4), respectivamente.
Después de la administración oral
de tolterodina radiomarcada, el 77%
de la radiactividad fue excretada en
la orina y el 17% en las heces. La
mayoría de la radiactividad excretada por vía renal (80%) comprendió
los dos metabolitos de ácido 5-carboxílico, mientras que menos del
5% de la dosis administrada fue tolterodina madre y su metabolito 5hidroximetílico.
Farmacodinamia
El efecto farmacológico de la tolterodina es rápido y ocurre 1 hora
después de la administración oral.
Se ha demostrado que tiene un
efecto pronunciado sobre la función
vesical después de dosis orales únicas
durante los estudios en fase I en voluntarios sanos. El efecto inhibitorio
sobre la función vesical persistió
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hasta 16 horas después de la administración de tolterodina 12,8 mg,
que también disminuyó la salivación
estimulada. El efecto sobre la salivación sólo fue evidente alrededor del
tiempo de los niveles séricos pico
del fármaco y su duración fue más
breve que el efecto sobre la vejiga.
No se han observado efectos clínicamente importantes sobre la presión arterial o la frecuencia cardíaca
después de la administración de dosis únicas de tolterodina de hasta
6,4 mg en los estudios en fase I.
Algunos estudios posteriores evaluaron los efectos cardiovasculares de
dosis múltiples de tolterodina
(2 o 4 mg dos veces al día) tanto en
voluntarios sanos como en pacientes
ancianos. No se observaron efectos
cardiovasculares clínicamente importantes en ninguno de los estudios.
Eficacia clínica
Los estudios en fase II realizados
con tolteridina mostraron que una
dosificación de 2 mg 2 veces al día
pareció proporcionar el perfil óptimo de eficacia/tolerabilidad en los
pacientes con síntomas de vejiga hiperactiva. Sin embargo, el pequeño
número de pacientes y la breve duración del tratamiento no permitieron elegir una dosificación óptima
definitiva. Por ello, también se evaluó una segunda dosificación de
1 mg 2 veces al día en el programa
de fase III.
El objetivo del programa clínico
de fase III fue evaluar la eficacia clínica, la seguridad y la tolerabilidad a
de tolterodina 1-2 mg 2 veces al día
durante 4-12 semanas frente a placebo (prueba para la diferencia) y,
en algunos estudios, frente a oxibutinina 5 mg 3 veces al día (prueba
para equivalencia).
A partir de los estudios de 4 semanas, se demostró que tanto tolterodina 1 mg como 2 mg 2 veces al
día eran significativamente más eficaces que el placebo para reducir la
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ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS COMERCIALIZADAS EN ESPAÑA
Nombre comercial
Laboratorio
CN
Presentación
Urotrol
Almirall
766030
56 comprimidos 2 mg
Urotrol Neo
Almirall
980722
28 cápsulas de liberación prolongada de 4 mg
Detrusitol
Pharmacia
661256
56 comprimidos de 2 mg
Detrusitol Neo
Pharmacia
884213
28 cápsulas de liberación prolongada de 4 mg
frecuencia miccional. En los estudios de 12 semanas se observó una
mejora importante en todas las variables del registro miccional en
comparación con placebo para tolterodina 2 mg 2 veces al día.
En los estudios comparativos de
12 semanas con oxibutinina, tanto
la tolterodina como la oxibutinina
redujeron significativamente la frecuencia miccional y los episodios de
incontinencia, mientras que el volumen evacuado por micción aumentó significativamente con relación a
placebo. Se observó que tolterodina
2 mg 2 veces al día y oxibutinina 5
mg 3 veces al día eran equivalentes
en términos de eficacia.
Tolerabilidad
El tratamiento con tolterodina fue
excepcionalmente bien tolerado en
todos los estudios clínicos. Los efectos adversos comunicados durante el
tratamiento prolongado abierto
mostraron un patrón similar al observado en los estudios controlados.
Un total de 1.363 pacientes recibieron tolterodina en los estudios de
fase III. Fue necesario suspender el
tratamiento pocas veces, y la incidencia global de abandono debido a
los efectos adversos fue similar a la
observada entre los pacientes que
recibieron placebo. Por el contrario,
los pacientes tratados con oxibutinina abandonaron el tratamiento
aproximadamente cuatro veces más
que los tratados con tolterodina o
los que recibieron placebo. En los
estudios de 12 semanas, las razones
más frecuentes para abandonar el
tratamiento entre los pacientes que
recibieron tolterodina y oxibutinina
fueron la cefalea y la sequedad de
boca, respectivamente. El 12% de
los pacientes tratados con oxibutinina abandonaron debido a la sequedad de boca, mientras que sólo el
1% de los pacientes que recibieron
tolterodina 2 mg abandonaron como resultado de este efecto adverso.
La tasa de abandono debido a cefalea entre los pacientes tratados con
Sección de una microesfera del sistema de liberación prolongada
de tolteradina 4 mg/1 vez al día
Flujo de agua con
salida de fármaco
Capa de protección
Capa de fármaco
Capa de liberación
prolongada
Flujo de agua
entrante
Centro de
la microesfera
O F F A R M
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Perfil de la concentración sérica media de tolterodina durante
24 horas (4 mg/1 vez al día frente a 2 mg/2 veces al día)
12
Tolterodina (nmol/L)
Tolterodina de liberación prolongada 4 mg/1 vez al día
Tolterodina 2 mg/2 veces al día
9
6
3
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Los pacientes que recibieron oxibutinina y redujeron su dosificación
siguieron comunicando mayor frecuencia de efectos adversos que los
pacientes que continuaron con tolterodina 2 mg 2 veces al día. La frecuencia y la intensidad de la sequedad de boca fueron mayores entre
los pacientes que recibieron oxibutinina y redujeron su dosificación que
entre los pacientes tratados con tolterodina 2 mg 2 veces al día.
Seguridad
Horas
tolterodina y oxibutinina fue del 2 y
del 1%, respectivamente.
El porcentaje de pacientes tratados
con tolterodina que experimentaron
efectos adversos fue comparable al
placebo, mientras que la incidencia
entre los pacientes que recibieron
oxibutinina fue mucho mayor. Al
igual que el grupo que recibió placebo, la mayoría de los efectos adversos de la tolterodina fueron de
intensidad leve a moderada. El efecto adverso más comunicado fue la
sequedad de boca, igual que en el
grupo que recibió placebo.
Reducción
de la dosificación
En los estudios de fase III que compararon tolterodina y oxibutinina se
redujo la dosificación en las primeras 2 semanas de tratamiento para
los pacientes que experimentaban
efectos adversos intolerables. La oxibutinina se asoció con un porcentaje significativamente mayor de pacientes que requirieron reducción
de la dosificación.
Porcentaje de reducción de los episodios de incontinencia
tras 12 semanas de tratamiento con tolterodina
(4 mg/1 vez al día y 2 mg/2 veces al día)
Grupos de pacientes
especiales
Porcentaje de reducción media
0
10
20
30
40
50
Tolterodina
4 mg/1 vez al día
60
+18%
70
*
p < 0,05
80
144
No se han observado efectos clínicamente relevantes sobre los parámetros convencionales del laboratorio o la presión arterial para la tolterodina en el programa clínico. Se
llevó a cabo una evaluación extensa
de su efecto sobre el electrocardiograma en el (ECG) durante todo el
programa de desarrollo, principalmente en respuesta a un mayor enfoque de los efectos en el ECG potenciales de fármacos no cardiológicos.
En voluntarios sanos, dosificaciones de
tolterodina de 4 mg 2 veces al día
no afectaron a los intervalos QT ni
QTc del ECG. No se observó una
tendencia hacia un cambio del basal
para cualquiera de los parámetros,
con concentraciones de tolterodina
en suero de hasta 80 mg/l.
O F F A R M
Tolterodina
2 mg/2 veces al día
Placebo
No se comunicaron efectos adversos
graves en los individuos con cirrosis
hepática. Los pacientes con deterioro renal grave deben ser tratados
con precaución hasta que se disponga de información contrastada, ya
que no se ha evaluado el efecto del
deterioro renal sobre la farmacocinética de la tolterodina.
Algunos estudios preclínicos en ratones y conejos no mostraron ningún
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO UROTROL NEO 4 mg Cápsulas duras de liberación prolongada. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula de
liberación prolongada contiene 4 mg de tartrato de tolterodina (DCI) que corresponde
a 2,74 mg de tolterodina, respectivamente. Excipientes: ver 6.1. 3. FORMA
FARMACÉUTICA Cápsulas duras de liberación prolongada. Las cápsulas duras de
liberación prolongada de 4 mg son de color azul con impresiones en color blanco (símbolo y 4). 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas UROTROL NEO está
indicado para el tratamiento de la incontinencia urgente y/o aumento de la frecuencia
urinaria asociada a la urgencia que puede producirse en pacientes con vejiga inestable. 4.2. Posología y forma de administración Adultos (incluyendo ancianos) La
dosis recomendada es de 4 mg una vez al día excepto en pacientes con insuficiencia
hepática o en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 30 ml/min), para los que la dosis recomendada es de 2 mg una vez al día (ver
secciones 4.4. y 5.2.). En caso de efectos adversos molestos, la dosis debe reducirse
de 4 mg a 2 mg una vez al día. Las cápsulas de liberación prolongada pueden tomarse con o sin alimentos y deben tragarse enteras. Después de 6 meses de tratamiento
deberá considerarse la necesidad de prolongar el mismo. Niños No se han determinado todavía ni la seguridad ni la eficacia en niños. Por ello, hasta que no se disponga de
más información, no se recomienda el uso de las cápsulas de liberación prolongada de
UROTROL NEO en niños. 4.3. Contraindicaciones La tolterodina está contraindicada
en pacientes con: -Retención urinaria. -Glaucoma de ángulo estrecho no controlado. Miastenia gravis. -Hipersensibilidad conocida a tolterodina o a los excipientes. -Colitis
ulcerosa grave. -Megacolon tóxico. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de
empleo La tolterodina deberá utilizarse con precaución en pacientes con: Obstrucción grave del tracto de salida de la vejiga urinaria con riesgo de retención urinaria. - Trastornos obstructivos gastrointestinales, como estenosis pilórica. Insuficiencia renal (ver secciones 4.2. y 5.2.). - Enfermedad hepática (ver secciones
4.2. y 5.2.). - Neuropatía autónoma. - Hernia de hiato. - Riesgo de disminución de la
motilidad gastrointestinal. Al igual que ocurre con todos los tratamientos para la vejiga
inestable, antes del tratamiento deberán tenerse en consideración las razones orgánicas de la urgencia y de la frecuencia. No se recomienda el uso combinado de tolterodina con potentes inhibidores de CYP3A4 (ver sección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). No deben tomar este fármaco aquellos
pacientes que presenten problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la
fructosa, síndrome de malabsorción glucosa-galactosa o insuficiencia en sucrasa-isomaltasa.4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se recomienda la medicación sistémica concomitante con potentes inhibidores de
CYP3A4, tales como antibióticos macrólidos (por ej. eritromicina y claritromicina),
agentes antifúngicos (por ej. ketoconazol e itraconazol) y antiproteasas, debido al
incremento de las concentraciones séricas de tolterodina en pacientes con déficit
metabólico de CYP2D6 con el consiguiente riesgo de sobredosificación (ver sección
4.4.). El tratamiento concomitante con otros fármacos que poseen propiedades antimuscarínicas puede producir un efecto terapéutico y efectos secundarios más pronunciados. A la inversa, el efecto terapéutico de la tolterodina puede reducirse por la administración concomitante de agonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos. El
efecto de procinéticos como metoclopramida y cisaprida puede verse disminuido por la
tolterodina. El tratamiento concomitante con fluoxetina (un potente inhibidor de
CYP2D6), no produce una interacción clínicamente significativa, ya que tolterodina y
su metabolito dependiente de CYP2D6, 5-hidroximetil tolterodina, son equipotentes.
Los estudios de interacción farmacológica no han mostrado interacciones con la warfarina ni con anticonceptivos orales combinados (etinil estradiol/levonorgestrel). Un
estudio clínico ha mostrado que tolterodina no es un inhibidor metabólico de CYP2D6,
2C19, 3A4 ó 1A2. Por tanto, no se espera que se produzca un aumento en los niveles
plasmáticos de los fármacos metabolizados por estos sistemas isoenzimáticos, cuando se administren en combinación con tolterodina. 4.6. Embarazo y lactancia
Embarazo No se dispone de datos suficientes del uso de tolterodina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3.). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Por consiguiente, no se
recomienda el uso de UROTROL NEO durante el embarazo. Lactancia No se dispone
de datos sobre la excreción de tolterodina en la leche materna humana. Debe evitarse
el uso de tolterodina durante la lactancia. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Ya que tolterodina puede causar alteraciones de la acomodación e influenciar sobre el tiempo de reacción, la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada negativamente. 4.8. Reacciones adversas
Debido a su efecto farmacológico, la tolterodina puede producir efectos antimuscarínicos leves a moderados como sequedad de boca, dispepsia y sequedad ocular. En la
tabla siguiente se muestran los datos obtenidos en los ensayos clínicos con UROTROL
así como los procedentes de la experiencia post-comercialización. La reacción adversa más frecuentemente notificada fue sequedad de boca, que tuvo lugar en un 23,4 %
de los pacientes tratados con UROTROL NEO, y en un 7,7 % de los pacientes tratados con placebo. Frecuente Poco frecuente Rara (>1/100, <1/10) (>1/1000, <1/100)
(>1/1000, <1/100) Trastornos del sistema Hipersensibilidad inmunológico (no especificada de otra manera) Trastornos psiquiátricos Nerviosismo Confusión Alucinaciones
Trastornos del sistema Mareos, somnolencia, nervioso parestesias Trastornos de la
vista Sequedad ocular, visión irregular, incluyendo acomodación irregular Trastornos
cardiacosTaquicardia Trastornos Dispepsia, estreñimiento, gastrointestinales dolor
abdominal, flatulencia, vómitos Trastornos de la piel Sequedad de la piel y tejido subcutáneo Trastornos renales Retención urinaria y urinarios Trastornos generales
Cansancio, dolor de Edema periférico Trastornos generales cabeza, dolor de pecho
Otra reacción adversa notificada con el uso de tolterodina es: reacción anafiláctica
(muy rara).4.9. Sobredosificación La dosis más alta de tartrato de tolterodina administrada a voluntarios humanos es de 12,8 mg en una dosis única de la formulación de
liberación inmediata. Los efectos adversos más graves observados fueron alteraciones
de la acomodación y dificultades miccionales. En caso de sobredosis con tolterodina,
realizar lavado gástrico y administrar carbón activado.Tratar la sintomatología según se
describe a continuación: - Efectos anticolinérgicos centrales graves (alucinaciones,
excitación intensa): administrar fisostigmina. - Excitación marcada o convulsiones:
administrar benzodiacepinas. - Insuficiencia respiratoria: aplicar respiración artificial. Taquicardia: administrar ß-bloqueantes. - Retención urinaria: debe tratarse mediante
sondaje. - Midriasis: administrar pilocarpina en gotas oftálmicas y/o situar al paciente
en una habitación oscura. 5. DATOS FARMACÉUTICOS 5.1. Relación de excipientes La cápsula de liberación prolongada contiene: Gránulos de azúcar (que contienen
sacarosa y almidón de maíz) Hipromelosa Surelease E-7-19010 transparente (que
contiene etilcelulosa, triglicéridos de cadena media y ácido oleico) La cubierta de la
cápsula de liberación prolongada contiene: Gelatina Tinta de impresión: Laca abrillantadora Dióxido de titanio, E-171 Propilenglicol Simeticona Colorantes de la cápsula de
liberación prolongada de 2 mg de color azul-verdoso: Indigo carmín, E-132 Oxido de
hierro amarillo, E-172 Dióxido de titanio, E-171 Colorantes de la cápsula de liberación
prolongada de 4 mg de color azul: Indigo carmín, E-132 Dióxido de titanio, E-171 5.2.
Incompatibilidades No procede. 5.3. Periodo de validez 2 años. 5.4 Precauciones
especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. Mantener
el envase en el embalaje exterior. 5.5. Naturaleza, contenido del recipiente y precio
PVP (IVA4) Las cápsulas de liberación prolongada de UROTROL NEO están acondicionadas en blisters de PVC/PVDC y lámina de aluminio con revestimiento termosellado de PVDC, o en frascos de polietileno de alta densidad con tapones de rosca de
polipropileno. Tamaño de los envases: Las cápsulas de liberación prolongada de UROTROL NEO 4 mg se presentan blisteres de 1x7, 2x7, 4x7, 7x7, 12x7, 14x7, 40x7 cápsulas y en frascos de 30, 90 y 100 cápsulas. Los envases clínicos están disponibles en
blísteres de 10x2x4, 20x2x4 y 40x2x4 cápsulas. Posible comercialización solamente en
algunos tamaños de envases. UROTROL NEO 4mg 28 cápsulas: 58,93 € 5.6.
Instrucciones de uso y manipulación Ninguna especial. 6. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN ALMIRALL PRODESFARMA, S.A. General
Mitre, 151 08022 Barcelona 7. NÚMERO (S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN UROTROL NEO 4 mg Cápsulas duras de liberación prolongada: 64.311 8.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Julio del 2001. 9. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Enero de 2004. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN y DISPENSACIÓN: Con receta médica. Financiado por el
Sistema Nacional de Salud con aportación normal. Mod. F.T.06.1 (13/02/02) Licencia
de Pfizer. Fecha de realización del material: Febrero 2004
Licenciado por:
Actualidad científica Medicamentos de vanguardia
efecto adverso de la tolterodina sobre la
función reproductiva o la fertilidad. Sin
embargo, las dosis diarias elevadas produjeron toxicidad embriofetal en ratones
hembras preñadas. En la actualidad no
existe ninguna experiencia clínica con
tolterodina en mujeres embarazadas o en
período de lactancia. Por tanto, como en
el resto de los agentes antimuscarínicos,
no debe utilizarse tolterodina en mujeres
embarazadas o en período de lactancia.
Las mujeres potencialmente fértiles sólo
deben ser tratadas con tolterodina si están utilizando medidas anticonceptivas
eficaces.
Interacciones
Como la tolterodina es un antagonista
específico de los receptores muscarínicos, no se esperan interacciones como
resultado de la competencia con fármacos sobre receptores distintos de los
muscarínicos. La tolterodina es metabolizada por las isoenzimas del citocromo
P450 hepático, por lo que existe la posibilidad de interacción metabólica interfármacos. No se han observado interacciones con omeprazol, cafeína, warfarina y los anticonceptivos orales. No
es necesario ajustar la dosificación de
tolterodina en los pacientes que reciben
fluoxetina. Como no se dispone de datos contrastados, los pacientes que reciben fármacos que inhiben la CYP 3A4
(ketoconazol, itraconazol, miconazol,
antibióticos macrólidos) deben ser tratados con precaución.
Posología
Tolterodina se comercializa en dos presentaciones: 2 mg (liberación inmediata)
y 4 mg (liberación prolongada). La dosis
en adultos es de 2 mg/12 h o de 4
mg/24 horas. En casos de insuficiencia
hepática o insuficiencia renal grave, la
dosis se ajusta a 1 mg/12 h o 2 mg/24
h. A los 6 meses es preciso reevaluar la
necesidad de prolongar el tratamiento. ■
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