TIPRANAVIR en infección por el VIH (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Príncipe de Asturias) Fecha 30/06/06 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Tipranavir Indicación clínica solicitada: tratamiento de la infección por el VIH Autores / Revisores: Rosario Santolaya Declaración Conflicto de Intereses de los autores: no 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN: Facultativo que efectuó la solicitud: Dr Sanz Servicio: Medicina Interna Justificación de la solicitud: eficacia superior al resto de los inhibidores de la proteasa en pacientes en situación de multifracaso Fecha recepción de la solicitud:26/6/2006 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: Tipranavir Nombre comercial: Aptivus 250 mg cápsulas blandas Laboratorio:Boehringer Ingelheim Grupo terapéutico. Inhibidor de la proteasa Vía de administración: oral Tipo de dispensación: Uso hospitalario : Forma farmacéutica y dosis Capsulas de 250 mg Envase de x Código unidades 120 652162 Código ATC: J05A EO9 Coste por unidad PVP con IVA 6, 11 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Inhibidor de la proteasa no peptídico, 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación EMEA: “ APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento combinado de la infección por el VIH en adultos altamente pretratados con virus con resistencia múltiple a los inhibidores de la proteasa. La indicación se basa en dos estudios en fase III que se realizaron en pacientes altamente pretratados (mediana de 12 tratamientos previos) con virus resistente a inhibidores de la proteasa” (mayo 2006) 4.3 Posología, forma de preparación y administración.. 500 mg de tipranavir junto con 200 mg de ritonavir cada 12 horas vía oral 4.4 Farmacocinética. Tipranavir se administra junto a ritonavir por vía oral. Aunque los datos son limitados, parece que los alimentos aumentan la biodisponibilidad. Tipranavir se une en un 99% a las proteínas plasmáticas. Es inductor de CYP3A4 y se metaboliza por éste isoenzima, es decir, induce su 1 propio metabolismo cuando se administra sin ritonavir. La administración de ritonavir que es inhibidor del CYP3A4 contrarresta este efecto Están en marcha estudios para evaluar la influencia de la insuficiencia hepática moderada en el metabolismo de tipranavair y mientras tanto se recomienda administrar con precaución En pacientes con insuficiencia hepática severa está contraindicado. La excreción inalterado por orina es del 4,4%. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. Se dispone del informe EPAR de la EMEA (2006) En el mismo se describen dos ensayos clínicos pivotales fase III: RESIST 1 RESIST 2 5.2. Resultados de los ensayos clínicos. RESIST 1 y RESIST 2 -Nº de pacientes:RESIST 1: 630 aleatorizados (reciben tratamiento 620); RESIST 2: 547 aleatorizados (539 reciben tratamiento) -Diseño: aleatorizado, abierto y multicéntrico -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Tipranavir 500 mg BID + Ritonavir 200 mg BID + régimen antirretrovirales optimizado vs IP potenciado (amprenavir, indinavir, lopinavir o saquinavir con ritonavir) + régimen antirretrovirales optimizado -Criterios de inclusión: Pacientes altamente pretratados: al menos 3 meses con inhibidores de la transcriptasa análogos de nucleósidos (ITAN) y) y no análogos (ITNN) y inhibidores de la proteasa (IP) y tratamiento con al menos 2 regimenes basados en IP Fracaso virológico al régimen actual basado en un IP (CV> 1000 copias) Test de resistencia genotípica que indique al menos una mutación primaria en el gen de la proteasa de entre 30 N, 46 I/L, 48 V, 50 V, 82A/F/L/T, 84 V O 90 M y no más de dos mutaciones los codones 33,82,84,90 -Tipo de análisis: estudio de superioridad estratificado en función del IP seleccionado en el grupo control y la utilización o no de enfurtida. El análisis principal se realiza en todos los pacientes aleatorizados que han recibido al menos una dosis Resultados eficacia Variable evaluada en el estudio Tipranavir Trat control RRA (IC 95%) P NNT Resultado principal -Proporción de pacientes con respuesta al tratamiento a las 48 semanas (descenso confirmado de más de 1 log desde el nivel basal y sin evidencia del fracaso del tratamiento) - Tiempo hasta fracaso terapéutico Resist 1 Variable evaluada en el estudio Tipranavir Resultados secundarios de interés -Proporción de pacientes con respuesta al tratamiento a las 24 semanas (descenso confirmado de más de 1 log desde el nivel basal y sin evidencia del fracaso del tratamiento) Resist 2 Variable evaluada en el estudio - Resultados secundarios de interés Proporción de pacientes con respuesta virológica a las 16 semanas 41,5% Tipranavir 46,9% Estudio en marcha. Resultados pendientes Trat control 22,3% Trat control 21,3% RRA (IC 95%) 19,1 % (12-26,3) RRA (IC 95%) 25,6 (19,6-31,7) P <0,001 NNT 6 (4-9) NNT 4 (4-6) Estos estudios demuestran el beneficio de tipranavir en pacientes altamente pretratados. Los estudios presentan análisis estratificado en función de la utilización o no de enfurtida: 2 Resultados eficacia de RESIST 1 y 2 estratificado por utilización enfurtida RESPUESTA 24 SEM TRIPANAVIR CONTROL RRA (IC 95%) ENFURTIDA NO ENFURTIDA SI 39,1 63,2 27,1 28,2 18% (10,6-25,3) 35 %(20,5-49,6) NNT 6 (4-10) 3 (3-5) 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. Tipranavir ritonavir se ha asociado con los siguientes efectos adversos con mayor frecuencia que otros inhibidores de la proteasa: - Hepatotoxicidad: La incidencia de hepatotoxicidad es del 47% Se han notificado casos de hepatitis y descompensación hepática con resultado de muerte. Además se producen con mayor frecuencia incrementos de las transaminasas de Grado 3, 4. Está indicado monitorizar pruebas hepáticas al inicio, 2, 4 y 8 semanas y, posteriormente cada 2-3 meses Son factores de riesgo para este aumento el nivel basal de transaminasas por encima de grado 1 y la coinfección con virus de la hepatitis B y C. En estos casos se recomienda monitorizar cada 2 semanas los tres primeros meses y mensualmente después. - Alteraciones del metabolismo lipídico El riesgo de redistribución de grasa es mayor con tipranavir que con los otros inhibidores de la proteasas empleados como control en los ensayos clínicos (RR: 4,14; IC 95 %= 1,1-14,4) Hiperlipemia. En los ensayos pivotales se han producido incrementos de triglicéridos de grado 3-4 con mayor frecuencia que en el grupo comparador (20,8% con tipranavir/ritonavir frente a 11,2% en el comparador) -Hemorragia. Aumento del RR de 1.98 (IC: 1,03-3,8). Recientemente la FDA ha emitido una nota advirtiendo del hallazgo de los ensayos clínicos en los que se produjeron 14 casos de hemorragia intracraneal, 8 de ello fatales. En estudio este hallazgo - Exantema no grave (urticaria, exantema macopapular y fotosensibilidad). No ha habido casos de Steven-Johnson Además tipranavir lopinavir se asocia a efectos adversos similares a otros inhibidores de la proteasa como son: -Trastornos gastrointestinales. Las capsulas blandas contienen aceite de ricino que contribuye a las molestias de estomago y diarrea - Trastornos del metabolismo: diabetes, hiperglucemia, incremento de lípidos, redistribución de grasa. - Síndrome de reconstitución inmune Interacciones Tipranavir es sustrato, inductor e inhibidor del citocromo P 450 3A. Cuando se coadministra con ritonavir el efecto neto es inhibición. En general está contraindicado con fármacos de estrecho margen terapéutico con metabolismo muy dependiente del citocromo P450 3 A ( amiodarona, quinidina, derivados ergóticos, pimozida, simvastatina, lovastatina, entre otros) o CYP2D6 (flecainida, propafenona). Las principales interacciones se describen en la tabla 3 MEDICAMENTO INTERACCIÓN INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA ANALOGOS ZIDOVUDINA y ABACAVIR: no recomendado asociación (disminución de los niveles de los ITAN del 35 y 40%) DIDANOSINA: Separar 2 h (disminución de niveles de ddI 38% ) TENOFOVIR: no necesario ajuste de dosis (disminución de Cmax pero no de AUC de tenofovir) LAMIVUDINA, ESTAVUDINA: no necesario ajuste de dosis (no afectada farmacocinética) NEVIRAPINA: no se recomienda ajuste de dosis (disminución AUC de 10% de NVP y 15% de TPV/RIT) EFAVIRENZ: se recomienda precaución porque se produce una disminución inicial de AUC de TPV/RIT del 36-77 % que en algunos estudios (no todos) se ha normalizado a los 5 días. En marcha estudios para evaluar la interacción Lopinavir, amprenavir, saquinavir potenciado: no recomendada la asociación, si imprescindible se recomienda medir niveles de IP (disminución del AUC de los IP del 44-76%) Otros IP no potenciados: no hay datos disponibles RIFABUTINA: disminuir dosis a 150mg tres veces semana (aumento 3 veces AUC) RIFAMPICINA: contraindicada asociación (predecible disminución de AUC de TPV/RIT igual que con otros IP) Antiácidos de Al y Mg: separar 2 h (disminuido AUC de TPV/RIT de 25%) AntiH2 y omeprazol: utilizar con precaución (puede disminuir AUC de TPV/RIT por aumento de pH. En marcha estudios) Puede ser necesario aumento de dosis de metadona (en marcha estudios) ATORVASTATINA: no recomendada asociación (aumento AUC de estatina 9 veces) PRAVASTATINA, FLUVASTATINA, ROSUVASTATINA: posibilidad de menor interacción que con otras estatinas. En marcha estudios SIMVASTATINA, LOVASTATINA: contraindicada asociación FLUCONAZOL: el fabricante no recomienda ajuste de dosis aunque aumento de AUC de TPV del 56%. No afectado fluconazol. No administrar dosis de fluconazol mayores de 200 mg/día ITRACONAZOL, KETOCONAZOL: no administrar dosis > 200 mg/día (se predice aumento niveles de antifungico) VORICONAZOL: difícil predecir interacción por metabolismo complejo Monitorizar signos de toxicidad de macrolido con dosis mayores de 500 mg bid (aumento 20% AUC) y perdida de eficacia en infecciones de H. influenzae (disminución 95% del 14-OH metabolito que es dos veces más activo que claritromicina frente a H. influenzae) INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA NO ANALOGOS INHIBIDORES DE LA PROTEASA ANTIMICOBACTERIAS ANTIACIDOS METADONA ESTATINAS ANTIFUNGICOS CLARITROMICINA 7. AREA ECONÓMICA Coste Eficacia Incremental (CEI) Coste tratamiento/año TIPRANAVIR RITONAVIR 9.746 4 Medicamento LOPINAVIR RITONAVIR ATAZANAVIR RITONAVIR 4.687 5.811 Coste Eficacia Incremental (CEI) Referencia VARIABLE evaluada Tratamiento optimizado NNT (IC 95%) * Coste incremental (A-B)* 5.059 CEI (IC95%) Porcentaje de pacientes con 22,3% 6 (4-9) 30.354 € respuesta al tratamiento a las 24 (20.236semanas 45.531) * Con fines comparativos se tiene en cuenta el coste de kaletra aunque en el estudio RESIST, el tratamiento optimizado podía incluir otros inhibidores de la proteasa Resist 1 Interpretación: Según los datos de eficacia del ensayo RESIST 1 y el coste del tratamiento, por cada paciente adicional que obtenga respuesta al tratamiento a las 24 semanas el coste adicional estimado es de 30.354 €, aunque también es compatible con un coste eficacia incremental de 20.236 € y 45.531€. En este cálculo no se ha tenido en cuenta el coste adicional de enfurtida porque se considera que en el escenario de un fracaso a múltiples fármacos, cualquier paciente podría ser candidato al tratamiento con fuzeon independientemente del inhibidor de la proteasa utilizado Impacto económico anual Para el calculo del coste anual adicional por paciente, hay que tener en cuenta la diferencia de coste con el inhibidor de la proteasa de referencia, lopinavir-ritonavir (5.059 €) y el uso de enfurvitida, ya que el tratamiento con tipranavir, se plantea como una terapia de rescate que probablemente conlleve a que se asocie a enfurtida. Teniendo en cuenta estos dos factores, el coste adicional por paciente es de 24.306 €. . Si se estima que durante un año serán tratados un total de 20 pacientes con el nuevo fármaco, anualmente la introducción de tipranavir supondrá un gasto de 487.200 € 8.- AREA DE CONCLUSIONES. Tipranavir supone un avance importante en el tratamiento de rescate de pacientes con infección por el VIH y multirresistencia, con porcentajes de respuesta elevados respecto a otros tratamientos a corto plazo. Están pendientes los resultados a 48 semanas para evaluar el mantenimiento de la respuesta virológica. El perfil de seguridad es, además de poco conocido, desfavorable respecto a otros tratamientos disponibles, ya que se asocia afectos adversos diferentes a otros inhibidores de la proteasa (trastornos de la coagulación, en ocasiones graves) y algunos efectos adversos de clase, como la hepatotoxicidad o las alteraciones lipídicas se producen con mayor frecuencia e intensidad. Además presenta un metabolismo complejo con riesgo potencial de interacciones de difícil predicción y requiere dosis de ritonavir como potenciador enzimático superiores a otros inhibidores de la proteasa con el consiguiente riesgo de toxicidad. El coste de tratamiento es más del doble de kaletra (inhibidor de la proteasa de referencia). La disponibilidad de tipranavir seguramente conlleve un aumento del consumo de enfurvitida que hasta el momento no se ha podido emplear de forma óptima como terapia de rescate porque no se disponía de una fármaco con el que combinarlo. Por todo ello, se considera que tipranavir debe incluirse en la guía pero debe emplearse en casos muy seleccionados en los que no exista otra alternativa terapéutica disponible . BIBLIOGRAFIA 1. Informe EMEA. 2. Ficha técnica aptibus. Mayo 2006 3. http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/Aptivus-tipranavir_DHCP.pdf 25/7/06) 5 (acceso