sumario AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 443-448 OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2 Original AJH- La función diastólica del ventrículo izquierdo predice el resultado de la hipertensión no complicada Robert Fagard y Karel Pardaens Aunque se ha demostrado que la función sistólica del ventrículo izquierdo predice el resultado en pacientes hipertensos sin evidencias clínicas de insuficiencia cardíaca, todavía no se ha valorado el poder pronóstico de la función diastólica. En este trabajo examinamos la relación que existe entre la presión de enclavamiento capilar pulmonar, como índice de la función diastólica del ventrículo izquierdo, y la mortalidad y la incidencia de episodios cardiovasculares en pacientes con hipertensión no complicada inicialmente. En el período desde 1972 a 1982 se realizaron medidas hemodinámicas invasivas a 172 pacientes hipertensos sin evidencias de enfermedades cardiovasculares, cardiomegalia o insuficiencia cardíaca y se valoró el resultado en 1994. La edad inicial de los pacientes era de 37 ± 12 años, la presión de la arteria braquial era 162 ± 30/88 ± 18 mm Hg y la presión de enclavamiento pulmonar media, 6,3 ± 3,0 mm Hg. Durante un seguimiento a 2.675 pacientes/años murieron 15 de ellos y 34 sufrieron al menos un episodio cardiovascular mortal o no mortal. En el análisis de regresión de Cox se demostró que la presión de enclavamiento pulmonar era un factor predictivo importante de R ecientemente, se ha demostrado que la depresión del acortamiento ventricular izquierdo de la pared media, que es un índice de disminución de la función sistólica del ventrículo izquierdo, es un factor predictivo de resultados adversos en pacientes hipertensos sin evidencias clínicas de insuficiencia cardíaca1,2. Sin embargo, no existen datos sobre el valor pronóstico de la función diastólica en pacientes hipertensos asintomáticos. La disfunción diastólica es frecuente en la hipertensión y puede preceder a cualquier reducción de la función sistólica3-5, incluso cuando se mide a nivel de la pared media6. Unidad de Hipertensión y Rehabilitación Cardiovascular, Departamento de Investigación Molecular y Cardiovascular, Facultad de Medicina, Universidad de Leuven KU Leuven, Leuven, Bélgica. © 2001 by the American Journal of Hypertension, Ltd. Published by Elsevier Science, Inc. la mortalidad total y de los episodios cardiovasculares, después de controlar la edad y el sexo (p<0,05). Cada mm Hg de aumento en la presión de enclavamiento se asoció con un aumento del 23% del riesgo de mortalidad por todas las causas y con un 13% de aumento del riesgo de episodios cardiovasculares. El poder pronóstico fue independiente de la presión arterial braquial media, índice de masa corporal, colesterol sérico, hipertrofia del ventrículo izquierdo por electrocardiografía y hábito de fumar. Concluimos que la presión de enclavamiento pulmonar media, que puede reflejar la función diastólica del ventrículo izquierdo en los pacientes seleccionados de este estudio, es un factor predictivo importante e independiente de la mortalidad y de los episodios cardiovasculares en la hipertensión no complicada. Am J Hypertens 2001; 14: 504-8. Palabras clave: Episodios cardiovasculares, hipertensión, función diastólica del ventrículo izquierdo, mortalidad, presión de enclavamiento pulmonar. La disfunción diastólica procede de una disminución de la relajación y de una alteración de las propiedades elásticas pasivas del ventrículo izquierdo7, por lo que se han propuesto varias medidas para valorar distintos aspectos de la función diastólica. Entre éstas, la presión de enclavamiento pulmonar media y la presión telediastólica del ventrículo izquierdo se han considerado como índices de rigidez o de disminución de la distensibilidad del ventrículo izquierdo en la diástole, al menos cuando el tamaño de cámara del ventrículo izquierdo es normal. En este estudio analizamos el poder pronóstico de la presión de enclavamiento pulmonar media como un índice de la presión de llenado del ventrículo izquierdo en pacientes hipertensos sin antecedentes, signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, sin hipertrofia cardíaca en la radiografía de tórax y con rendimiento cardíaco 0895-7061/97/$17.00 PII S0895-7061(97)00327-0 444 AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 443-448 normal. En estos pacientes, la presión de enclavamiento pulmonar es probable que refleje la función diastólica del ventrículo izquierdo, y específicamente, la rigidez diastólica. Métodos Población del estudio En este análisis se incluyen pacientes que fueron remitidos a la Unidad de Hipertensión de los hospitales de la Universidad de Leuven entre 1972 y 1982, y que se sometieron a un estudio hemodinámico. En ese período, las investigaciones sistemáticas fueron desarrollo de la historia, exploración clínica, pruebas adecuadas de laboratorio, examen del fundus ocular, radiografía de tórax, electrocardiograma en reposo, prueba de ejercicio, pruebas de función pulmonar, urografía intravenosa y arteriografía renal, cuando estaba indicada, pero no ecocardiografía. Las investigaciones hemodinámicas se realizaron con propósitos de investigación, sin que existiera una indicación clínica específica. Los pacientes se excluyeron cuando en el momento de la investigación había lesiones orgánicas en estadio III, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud9,10, que recientemente se han denominado enfermedades clínicas asociadas11. Se excluyeron los pacientes con indicios de isquemia cardíaca, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, claudicación, secreciones o hemorragias retinianas o insuficiencia renal. Todos los pacientes tenían ritmo sinusal y ninguno tenía pruebas de enfermedades valvulares, pulmonares o diabetes. Los pacientes no habían sido tratados nunca de hipertensión o habían interrumpido su medicación antihipertensiva al menos dos semanas antes. Estudio hemodinámico Todas las medidas hemodinámicas se realizaron por los mismos investigadores, siempre por la mañana y en el mismo laboratorio, a una temperatura ambiente de 18 a 22ºC, pocos días después del ingreso en el hospital. Los pacientes dieron su consentimiento después de conocer la naturaleza de los procedimientos. Se canuló la arteria braquial para medir la presión intraarterial y para extraer muestras de sangre arterial. Se introdujo un catéter venoso (SwanGanz, 93.110.5F, Laboratorios Edwards, Reino Unido) en la vena antecubital y se colocó en la arteria pulmonar para muestrear sangre venosa mixta; el catéter se dispuso de forma que se pudiera medir la presión de enclavamiento capilar pulmonar cuando se inflaba el balón del extremo del catéter y medir la presión arterial pulmonar cuando se desinflaba. Se registraron las presiones en un dispositivo Mingograph 81 (Siemens Medical, Alemania). Se determinó la captación de oxígeno y la excreción de dióxido de carbono por el método del circuito abierto (tem- AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2 peratura estándar, presión seca). El volumen minuto (temperatura corporal, presión saturada) se determinó por un neumotacógrafo y las concentraciones de oxígeno y dióxido de carbono, por un analizador paramagnético y un analizador de gases de infrarrojos, respectivamente. El gasto cardíaco (en litros por minuto) se determinó por el método directo de Fick del oxígeno y se dividió por la superficie corporal (índice cardíaco en litros por minuto por metro cuadrado). La frecuencia cardíaca (en latidos por minuto) se determinó a partir del electrocardiograma. El volumen sistólico (en milímetros) y el índice sistólico (en milímetros por metro cuadrado) se calcularon a partir del gasto cardíaco o del índice y frecuencia cardíaca. Se realizaron las medidas hemodinámicas con el paciente en reposo en posición supina, 30 minutos después de la introducción de los catéteres. Seguimiento Después de la exploración inicial, los pacientes se remitieron a su centro habitual de atención médica. Se realizó el seguimiento en 1989 y 199412. El estado vital se determinó por medio de contactos con las autoridades municipales. Las causas de muerte se conocieron a partir de médicos o miembros de la familia y de archivos del hospital e informes de autopsias, si existían. El estado de salud de los pacientes vivos se definió por medio de un cuestionario estandarizado que fue rellenado por los médicos o, en ausencia de respuesta, por un cuestionario corto que podía rellenarse por los pacientes; cuando fue necesario, se contactó con los pacientes por teléfono. Además, se investigaron las historias de los pacientes controlados en los hospitales de la Universidad de Leuven6 para buscar posibles episodios cardiovasculares. Cuando éstos se produjeron, se entró en contacto con los médicos responsables y se exploraron todos los documentos disponibles en relación con el episodio. Los episodios se calificaron de acuerdo con la Novena Revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades. Se tuvieron en cuenta los siguientes episodios cardiovasculares que se consideran asociados con la hipertensión13: muerte súbita, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardíaca, angina de nuevo comienzo, ataque isquémico transitorio y enfermedad vascular periférica. Para la aceptación del episodio se requirió una evidencia objetiva del mismo. El estado vital de todos los pacientes pudo determinarse en 1994. Sin embargo, dos pacientes vivos no pudieron seguirse, por lo que en este análisis se usaron los datos de la encuesta de 1989. Análisis estadístico Se realizó el tratamiento de los datos y el análisis estadístico con la aplicación informática SAS (Instituto SAS, Cary, NC). Los datos se expresan como medias ± DE o medianas e intervalos. Se consideraron dos tipos de resul- HIPERTENSIÓN NO COMPLICADA TABLA 1. Todos los episodios mortales y los primeros episodios cardiovasculares Todos los episodios mortales (n=15) Episodios cardiovasculares 13 Primeros episodios cardiovasculares (n=34) Mortales No mortales 9 25 Muerte súbita 5 3 – Infarto de miocardio 3 2 2 Insuficiencia cardíaca 1 1 2 Ictus 4 3 5 Angina de pecho – – 11 Enfermedad de las arterias periféricas – – 5 Muerte por causas no cardiovasculares 2 445 Resultados Características de los pacientes La edad de los 172 pacientes fue de 36,7 ± 11,6 años y el índice de masa corporal, 26,0 ± 3,9 kg/m2; el 69% eran hombres. La presión arterial en el momento del ingreso en el hospital fue de 179 ± 31/111 ± 21 mm Hg. El tratamiento antihipertensivo se eliminó al menos dos semanas antes en el 71% de los pacientes, y los demás nunca se habían tratado. Se observó hipertrofia del ventrículo izquierdo, basada en los voltajes ecocardiográficos (SV1 + RV5 > 3,5 mV o RaVL > 1,2 mV), en el 37% de los pacientes. El colesterol sérico fue de 5,57 ± 1,04 mmol/l y la creatinina sérica, 94 ± 18 mmol/l. La mayoría de los pacientes no fumaba (63%) en el momento del estudio hemodinámico. Datos hemodinámicos tados: 1) mortalidad por todas las causas y 2) episodios cardiovasculares mortales y no mortales combinados. En pacientes con más de un episodio cardiovascular sólo se tuvo en cuenta el primer episodio. Se utilizó el modelo de regresión de riesgos proporcional de Cox para los análisis de supervivencia14-15. El valor pronóstico de una variable se conoce por su porcentaje de riesgo relativo, que estima cuánto cambia la incidencia de episodios cuando la variable independiente crece en una unidad. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p de dos ramas <0,05. La presión intraarterial braquial sistólica/diastólica fue: 162 ± 30/88 ± 18 mm Hg, la presión arterial braquial media: 116 ± 22 mm Hg, la frecuencia cardíaca: 80 ± 13 latidos/min, el volumen sistólico: 93 ± 28 ml, el índice sistólico: 50 ± 14 ml/m2, el gasto cardíaco: 7,33 ± 2,00 l/min y el índice cardíaco: 3,97 ± 1,03 l/min/m2. La presión arterial pulmonar media fue 13,3 ± 4,0 mm Hg y la presión de enclavamiento pulmonar media, 6,3 ± 3,0 mm Hg; el valor máximo fue de 16 mm Hg. Episodios durante el seguimiento El período de seguimiento de cada paciente hasta la muerte o hasta la fecha del último control disponible sobre su TABLA 2. Porcentajes de riesgo relativo de la presión de enclavamiento capilar pulmonar media, la edad, el sexo y la presión arterial braquial media en la mortalidad por todas las causas y en el primer episodio cardiovascular mortal y no mortal Mortalidad por todas las causas [PRR (95% LC)] Primer episodio cardiovascular [PRR (95% LC)] PECPM (mm Hg) 1,22 (1,02-1,45)* 1,13 (1,01-1,27)* Edad (años) 1,07 (1,02-1,12)† 1,52 (1,15-2,01)† Edad (años ) NS 0,996 (0,992-0,999)† Sexo ‡ 0,07 (0,01-0,38)† 0,24 (0,10-0,59)† PABM (mm Hg) 1,03 (1,00-1,06)* NS 2 2 PECPM = presión de enclavamiento capilar pulmonar media; PABM = presión arterial braquial media; NS = no significativo Los valores son porcentajes de riesgo relativo (PRR) y límites de confianza (LC) del 95% del análisis de regresión de Cox. El índice de masa corporal, el colesterol sérico, la hipertrofia del ventrículo izquierdo en la ecocardiografía y el hábito de fumar inicial también se introdujeron en los modelos, pero no alcanzaron significación estadística (p < 0,05) * p ≤ 0,05; † p ≤ 0,01 † Codificado como 1 para hombres y 0 para mujeres 446 AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 443-448 estado vital en 1994 osciló de 0,7 a 21,1 años (mediana, 16,3 años); el período de seguimiento total fue 2.675 pacientes/años. Trece hombres y dos mujeres murieron 0,7 a 14,6 años (mediana, 4,7 años) después del estudio hemodinámico, 13 por causas cardiovasculares y 2 por causas no cardiovasculares (Tabla 1). La edad media en el momento de la muerte fue 49 años (intervalo, 32 a 76 años). Treinta y cuatro pacientes (26 hombres) experimentaron al menos un episodio cardiovascular, de los cuales 9 fueron mortales y 25 no mortales (Tabla 1). La edad media en el momento del primer episodio cardiovascular fue 50 años (intervalo, 32 a 70 años); los episodios se produjeron en un período comprendido entre los 0,6 y los 19,1 años (mediana, 7,3 años) después de la evaluación hemodinámica. Valor pronóstico de la presión de enclavamiento pulmonar La edad inicial se correlacionó de forma curvilínea con la incidencia de episodios cardiovasculares; el modelo requirió términos lineales (p<0,05) y cuadráticos (p<0,05) de edad. La mortalidad por todas las causas se relacionó sólo con el término lineal de la edad (p<0,05). La mortalidad (p<0,05) y la incidencia de episodios cardiovasculares (p<0,01) fueron más bajas en mujeres que en hombres, después de controlar la edad y la edad al cuadrado, respectivamente. La presión de enclavamiento pulmonar media fue un factor predictivo importante de muerte después de ajustar la edad y el sexo (p<0,05). El porcentaje de riesgo relativo alcanzó un valor de 1,23 (95% IC: 1,03-1,47). Cuando se introdujeron en el modelo la presión arterial braquial media, el índice de masa corporal, el colesterol sérico, la hipertrofia del ventrículo izquierdo electrocardiográfica y el hábito de fumar inicial, sólo la presión arterial braquial media contribuyó significativamente a la predicción de la mortalidad por todas las causas, además de la presión de enclavamiento, la edad y el sexo (Tabla 2). La presión de enclavamiento pulmonar media también predijo significativamente la incidencia de episodios cardiovasculares después de controlar la edad, la edad al cuadrado y el sexo (p<0,05). Una presión de enclavamiento 1 mm Hg más alta se asoció de forma independiente con un aumento del riesgo del 13% (Tabla 2). Discusión Poder pronóstico de la presión de enclavamiento pulmonar Este estudio demuestra que la presión de enclavamiento capilar pulmonar es un factor predictivo importante de mortalidad y de episodios cardiovasculares en pacientes con hipertensión, en los cuales la lesión de los órganos diana se limitaba al estadio II de la Organización Mundial de la AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2 Salud9,10 y no presentaban otras enfermedades asociadas11. El poder pronóstico fue independiente de posibles variables contaminantes, como la edad, sexo, presión arterial braquial media, índice de masa corporal, colesterol sérico, hipertrofia del ventrículo izquierdo electrocardiográfica y hábito de fumar. Se excluyeron los pacientes con pruebas de insuficiencia cardíaca, coronariopatía isquémica, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, complicaciones cerebrales, insuficiencia renal y grado 3 de nivel ocular, así como los pacientes con diabetes, enfermedades valvulares, enfermedad pulmonar y aquellos con un ritmo distinto del sinusal en el electrocardiograma. Aunque las medidas de la función sistólica del ventrículo izquierdo y el tamaño de la cámara no se incluyeron en las exploraciones iniciales de este estudio, el gasto cardíaco normal, la ausencia de cardiomegalia en la radiografía de tórax y la exclusión de pacientes con antecedentes, signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, indican que la función sistólica del ventrículo izquierdo era adecuada. Es razonable considerar que la presión de enclavamiento pulmonar media o la presión de llenado del ventrículo izquierdo son índices de la función diastólica del ventrículo izquierdo en esos pacientes y reflejan específicamente la rigidez diastólica del ventrículo izquierdo8. Estos resultados se consiguieron en pacientes con un valor normal de la presión de enclavamiento pulmonar media y sólo 6 de los 172 pacientes superaron el límite superior de normalidad, que es 12 mm Hg8. Aunque se ha demostrado antes que la reducción de la función sistólica del ventrículo izquierdo predice un resultado negativo en pacientes hipertensos asintomáticos1,2, no hay datos sobre el valor pronóstico de la función diastólica en la hipertensión. Brogan et al.16 escrutaron a 3.107 pacientes sometidos a cateterización cardíaca e identificaron 53 pacientes con presión telediastólica del ventrículo izquierdo elevada, fracción de eyección normal, volúmenes del ventrículo izquierdo normales y sin enfermedades coronarias ni valvulares; el 83% de ellos tenían antecedentes de hipertensión. En el seguimiento se demostró que la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo aislada se asociaba con mortalidad cardíaca baja, pero con morbilidad importante en cuanto a comienzo de síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva y dolor torácico recurrente. Permanece, sin embargo, sin establecerse si la función diastólica predice el desarrollo de insuficiencia cardíaca en pacientes hipertensos. En este estudio se produjeron pocos casos de insuficiencia cardíaca durante el seguimiento, que probablemente estaban relacionados con el hecho de que por razones éticas los pacientes fueran tratados de hipertensión y se sabe que la reducción de la presión arterial reduce la incidencia de insuficiencia cardíaca17,18. Sin embargo, carecemos de detalles del tratamiento durante los muchos años de seguimiento. Cuando se desarrolla insuficiencia cardíaca, el pronóstico de insuficiencia cardíaca, con conservación de la función sistólica y, presumiblemente, reducción de la función diastólica, parece ser mejor que el de la insuficiencia cardíaca sistólica19. HIPERTENSIÓN NO COMPLICADA Complicaciones clínicas Los resultados del valor predictivo de la presión de enclavamiento pulmonar sobre la mortalidad y los episodios cardiovasculares indican que sería interesante la valoración de la función diastólica en pacientes con hipertensión. Los estudios invasivos son, sin embargo, poco prácticos. La ecocardiografía, incluida la velocimetría de doppler transmitral, ha aumentado en aceptación para la evaluación de pacientes hipertensos y la mayoría de los estudios indican que pueden detectarse alteraciones de la función diastólica precozmente en el desarrollo de la enfermedad3-6. Sin embargo, no se realizó ecocardiografía doppler a los pacientes de este estudio y, según nuestros datos, no hay estudios sobre el poder pronóstico de los índices ecocardiográficos de la función diastólica en pacientes hipertensos. Sería importante saber si predicen la morbilidad y mortalidad cardiovascular y, especialmente, la insuficiencia cardíaca. Estos datos serían muy valiosos para el tratamiento de la hipertensión. Aunque la hipertrofia del ventrículo izquierdo es reversible con los antihipertensivos que se usan actualmente20, la disfunción diastólica parece ser más resistente al tratamiento21,22. Por tanto, la prevención o la detención de la progresión de las alteraciones de la función diastólica puede ser un objetivo importante a perseguir en el tratamiento de la hipertensión. Sería necesario realizar un estudio clínico diseñado específicamente para aclarar este tema. Limitaciones Este estudio es un análisis retrospectivo del resultado de pacientes hipertensos en los cuales se realizó una investigación hemodinámica agresiva entre 1972 y 1982. La selección de los pacientes podría haberse sesgado por la indicación del estudio hemodinámico; sin embargo, todos los estudios hemodinámicos se realizaron con propósitos de investigación sin indicaciones clínicas específicas. El número de pacientes es relativamente pequeño, lo que puede limitar la extracción general de pronósticos del modelo multivariable de Cox. Además, la consideración del tamaño normal de la cámara y la función sistólica normal no se hizo con medidas sólidas como las de la ecocardiografía, sino con radiografía de tórax y con datos clínicos y hemodinámicos; por tanto, no podemos excluir totalmente un efecto de la disfunción sistólica sobre la presión de enclavamiento capilar pulmonar. Finalmente, el diagnóstico de hipertrofia del ventrículo izquierdo se basó en voltajes electrocardiográficos de sensibilidad limitada23. Agradecimientos Agradecemos su colaboración a N. Ausseloos, J. Delsupehe y J. Romont. R. Fagard es miembro de la Cátedra de Investigación sobre Hipertensión A. Amery, fundada por Merck, Sharp and Dohme (Bélgica). 447 Bibliografía 1. de Simone G, Devereux RB, Koren MJ, Mensah GA, Casale PN, Laragh JH: Midwall left ventricular mechanics. An independent predictor of cardiovascular risk in arterial hypertension. Circulation 1996;93:259-265. 2. 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