Proteínas de unión con ARN, moléculas integradoras de la
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NARRACIONES DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGÍA Proteínas de unión con ARN, moléculas integradoras de la expresión genética Ramón A. González Berto Tejera Hernández Paloma Hidalgo Ocampo T odos los seres vivos están constituidos que se expresan a partir de la información conte- por los mismos tipos de biomoléculas. nida en su genoma. La secuencia de nucleótidos Entre ellas se encuentran los ácidos nu- en una molécula de ADN es utilizada como un cleicos y las proteínas, que son moléculas informa- molde para transcribir y sintetizar una molécula cionales. En el caso de las proteínas, este término de ARN. La secuencia de nucleótidos de esta mo- se refiere a que la secuencia de aminoácidos que lécula de ARN es después traducida y resulta en compone cada proteína determina el arreglo tri- la síntesis de una proteína, es decir, una cadena dimensional que adopta la cadena polipeptídica y, de aminoácidos organizada en una secuencia que consecuentemente, su conformación y su función. corresponde directamente a la secuencia de nu- Para los ácidos nucleicos, el ácido desoxirribo- cleótidos en el ARN, pero traducida a un lenguaje nucleico (ADN) y el ácido ribonucleico (ARN) son molecular diferente. moléculas informacionales porque portan en las El ARN es una biomolécula formada por azú- secuencias de nucleótidos que las componen la cares (ribosa), bases nitrogenadas (adenina, información genética de cada organismo. En el ca- uracilo, guanina o citosina) y fosfatos, los cuales so del ARN, se trata además de una molécula que constituyen nucleótidos que forman los bloques puede tener actividad catalítica. En la molécula de que construyen el ARN. Esta molécula puede en- ARN, la secuencia de nucleótidos determina no so- contrarse en forma de cadena sencilla o doble, lo la información genética sino que también deter- formando estructuras (secundarias y terciarias) mina la forma y la función de la molécula; en otras topológicamente complejas. La organización tri- palabras, la molécula de ARN puede representar dimensional de estas estructuras depende de la tanto un genotipo como un fenotipo. secuencia del ARN, de su longitud, de modifica- 1 La identidad de cada célula y las actividades que pueden desempeñar dependen de los genes ciones químicas a las que está sujeto y de proteínas que se le asocian. Thomas R. Cech, “The RNA worlds in context”, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 4, 2012, pp. 1-5. 1 Profesor e investigador, Facultad de Ciencias, UAEM Doctorado en Ciencias, Facultad de Ciencias, UAEM Maestría en Ciencias Bioquímicas, Instituto de Investigación en Biotecnología (IBT), UNAM inventio 2 3 Tabla 1. Principales tipos de ARN presentes en metazoarios Tipo de ARN Función ARNm ARN que codifica para una proteína ARNt ARN que aporta cada aminoácido en la síntesis de proteínas ARNr ARN que forma parte estructural y catalítica de los ribosomas ARNsi ARN de 20-25 nucleótidos de longitud, que regula la traducción de un ARNm miR ARN de 21-22 nucleótidos de longitud, que regula la traducción de un ARNm ARNnc ARN que no codifica para una proteína ARN pequeños ARN estructural y catalítico del “spliceosoma” en el procesamiento de ARNm nucleares ARNlnc ARNlnc ARN largos no codificantes que regulan la expresión génica ARNpi ARN derivados de transcritos largos que regulan transposones Existen muchos tipos de ARN, con tamaños, es- nas. A estas proteínas se les llama RBP (por sus si- tructuras y funciones diversas. Los tres más cono- glas en inglés, RNA-binding-proteins o proteínas de cidos, por ser los primeros en identificarse, son los unión con ARN) y, dado que toda molécula de ARN ARN mensajeros (ARNm), los de transferencia (AR- está siempre asociada con una o más RBP, enton- Nt) y los ribosomales (ARNr). No obstante, en los ces funcional y estructuralmente, los ARN pueden últimos años se han encontrado muchos otros ti- ser considerados ribonucleoproteínas o RNP. Las pos de ARN. En la tabla 1 se incluyen algunos de los proteínas de unión con ARN (RBP) son determi- 2 ARN que se encuentran en todos los metazoarios. nantes en la estabilidad de la molécula de ARN, su El ARN es una molécula central en la regulación localización celular, su forma y su función. Las RBP de la expresión génica y el funcionamiento de la funcionan como integradoras de las actividades célula, y puede actuar como integradora de las celulares, desde la organización estructural del diferentes funciones biológicas de una célula. No ADN en el núcleo de una célula, hasta cada paso obstante, no se encuentra libre en una célula, ya en la regulación de la expresión de los genes. que a lo largo de su biogénesis —desde el inicio En la última década, los hallazgos que han de su síntesis hasta su degradación—, cada ARN permitido aprender sobre la estructura y función está físicamente asociado con diferentes proteí- de los ARN y las proteínas que se les asocian, han John S. Mattick e Igor V. Makunin, “Non-coding RNA”, Human Molecular Genetics, vol. 15, núm. 1, 2006, pp. R17-R29. 2 2 4 inventio NARRACIONES DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGÍA Tabla 2. Ejemplos de enfermedades causadas por fallas en ARN y RBP Enfermedad Función alterada Síndrome de Prader Willi biogénesis de ribosoma Eritroblastopenia congénita de Blackfan-Diamond biogénesis de ribosoma Síndrome de Shwachman-Diamond biogénesis de ribosoma Síndrome de Treacher-Collins biogénesis de ribosoma Cáncer de próstata biogénesis de ribosoma Esclerosis lateral amiotrófica splicing, transcripción Atrofia muscular espinal splicing Retinosis pigmentaria splicing Síndrome X Frágil traducción Síndrome de Charcot–Marie–Tooth traducción Discapacidad cognitiva ligada a X traducción/NMRDA Autismo RNA no codificante Cáncer splicing/traducción/exportación mostrado que las RBP son esenciales en el funcio- RBP, proteínas de unión con ARN namiento normal de la célula. Este tipo de proteínas son moléculas clave en el flujo y la expresión Aspectos estructurales y funcionales de la información genética. Las RBP se unen con ARN a través de una o más En los últimos años se ha encontrado que mu- regiones de la cadena polipeptídica, conocidas taciones que afectan el funcionamiento del ARN como dominios. Los dominios son regiones de una y las RBP están ligadas con una gran variedad de proteína que pueden adoptar una conformación enfermedades (en la tabla 2 se incluyen algunos estructural y funcional de forma autónoma. Se ejemplos). En este artículo hacemos una descrip- han encontrado múltiples tipos de dominios en ción breve de algunas de las principales activida- las proteínas, que son responsables de su interac- des celulares que dependen de las RBP y cómo ción con ARN. En la tabla 3 se enlistan los princi- estas pueden convertirse en enfermedades. pales dominios que se conocen en la actualidad. 3 Kiven E. Lukong, Kai-wei Chang, Edouard W. Khandjian y Stephane Richard, “RNA-binding proteins in human genetic disease”, Trends Genetics, vol. 24, núm. 8, 2008, pp. 416-425. 3 inventio 2 5 Tabla 3. Tipos de dominios proteicos de unión con ARN Dominios de unión a ARN Topología Tipo de ARN que une Ejemplo Dominio KH tipo I: βαββα tipo II: αββαβ ARNcs hnRNP K PAZ Barril β ARNcd Ago Dominio rico en argininas ------- ARNcd, ARNcs SC35, ASF/SF2 Dominio dedo de zinc Ββα ARNcd BRCA-1, Complejo Polycomb RRM Βαββαβ ARNcs U1, U2, Aly, Tap CSD Barril β ARNcs eIF2α dsRBD Αβββα ARNcd PKR PIWI 5 hojas β rodeadas por una α hélice ARNcd Ago ARNcs: ARN de cadena sencilla; ARNcd: ARN de cadena doble; KH: dominio con homología a proteína K; RRM: motivo de reconocimiento de ARN; CSD: dominio cold shock; dsRBD: dominio de unión a ARN de cadena doble; PAZ: dominio PIWI-Argonauta-Zille; PIWI: dominio P-element induced wimpy testis. Las RBP pueden reconocer secuencias de nucleótidos o estructuras específicas en el ARN, y la grupos 3’ OH de un nucleótido y el extremo 5’ fosforilado del nucleótido entrante. presencia de varios dominios de unión con ARN • ARNasas o ribonucleasas. Son enzimas que en una misma proteína incrementa la afinidad y cortan enlaces entre los nucleótidos del ARN. Se especificidad por su ARN blanco. han identificado al menos veinte tipos diferentes Las funciones de las RBP en el nivel molecular que reconocen distintas formas de ARN. Algunas varían tanto como las actividades en las que están reconocen secuencias específicas de nucleótidos involucradas, pero para describirlas las dividimos y otras reconocen arreglos estructurales en la mo- aquí en cinco grandes grupos: lécula del ARN. Pueden reconocer moléculas de • ARN polimerasas. Son las RBP encargadas de ARN de cadena sencilla o doble, o híbridos de ARN/ la síntesis de ARN. Estas RBP son enzimas polime- ADN; algunas cortan enlaces en los extremos (exo- rasas (polimerasas de ARN celulares; replicasas y rribonucleasas) y otras, enlaces internos (endorri- transcriptasas de ARN virales) que reconocen una bonucleasas) de un ARN. secuencia de ADN como molde (o ARN en los ge- • Helicasas de ARN. Son RBP encargadas de in- nomas virales compuestos por esta molécula) y ducir cambios conformacionales del ARN; en estos dirigen la formación de enlaces fosfodiéster entre casos, una enzima helicasa reconoce una secuen- 2 6 inventio NARRACIONES DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGÍA cia o estructura en el ARN y cambia su torsión y encargan de organizar y compactar las moléculas arreglo estructural, por la remoción de puentes de de ADN) y de modificaciones químicas a las que hidrógeno. están sujetas tanto las histonas (metilación y ace- • Enzimas modificadoras de ARN. Entre estas tilación) como el ADN (metilación). La forma más RBP se puede incluir un número muy grande de compactada del ADN se conoce como heterocro- enzimas que comprenden todas aquellas que matina, mientras que a la menos compactada se pueden hacer cambios químicos en los nucleóti- le llama eucromatina. En las regiones del genoma dos que forman un ARN, sin alterar su secuencia. menos compactadas —en la eucromatina— ge- • Ribonucleoproteínas (RNP). Este es el grupo neralmente se encuentran genes activos; es decir, más extenso de las RBP; estas participan en el con- estas son regiones de ADN temporalmente acce- tacto de una molécula de ARN con otras proteínas, sibles a la maquinaria celular encargada de expre- formando complejos de ribonucleoproteínas. En sar los genes. Pueden ser activamente transcritas un complejo de RNP pueden estar incluidas proteí- y son reconocidas por las enzimas celulares encar- nas de cualquiera de los cuatro grupos anteriores. gadas de sintetizar las moléculas de ARN codifica- 4 Las RNP pueden estar formadas por un ARN y das en cada gen. una RBP, o pueden llevar a la formación de com- Las RBP tienen un papel crucial en la estabili- plejos macromoleculares en los que las RBP se dad de los cromosomas. Tal es el caso del supresor asocian con moléculas de ARN y permiten la inte- tumoral BRCA-1. Esta RBP es un componente de la racción de otras proteínas, formando así estructu- “maquinaria de reparación de daño” del ADN (DDR, ras multiméricas complejas. de DNA damage repair); funciona como factor trans- Entre ellas están dos de los complejos macro- cripcional e interactúa con complejos remodelado- moleculares de mayor tamaño y complejidad de la res de la cromatina, entre muchas funciones más. célula: el “spliceosoma” y el ribosoma. Ambos son BRCA-1 ayuda a reparar ADN dañado por cortes de ensamblajes de ARN y RBP que cumplen funcio- doble cadena e induce la muerte de las células en nes estructurales y enzimáticas, e incluso acompa- las que el genoma dañado no puede repararse. ñan la actividad catalítica del ARN. Por otra parte, se asocia con el dominio carboxilo terminal del ARN polimerasa II (descrito Las RBP en la regulación de la expresión de los genes más adelante) y con complejos de desacetilación 5 • Estabilidad y organización de la cromatina. de histonas, y participa en el control de la trans- Dentro de un núcleo celular, el ADN se organiza en cripción, a través de la modulación de la croma- arreglos que tienen diferentes grados de compac- tina. Recientemente se identificó este supresor tación. Estos grados de compactación dependen como una RBP que reconoce estructuras secunda- de las histonas (un conjunto de proteínas que se rias de ARN y que se une directamente a miR a tra- Y. Chen y G. Variani, “Protein families and RNA recognition”, FEBS J, vol. 272, 2005, pp. 2088-2097. Emily Bernstein y C. David Allis, “RNA meets chromatin”, Genes & Development, vol. 19, núm. 14, 2005, pp. 1635-1655. 4 5 inventio 2 7 vés de un dominio de dedo de zinc. Esta función cipa en la activación de la transcripción de genes, se ha asociado con su mecanismo como supresor como el gen c-myc (un factor que regula el creci- tumoral y en el mantenimiento de la estabilidad miento celular) y eIF4E (un factor esencial en la cromosómica. Mutaciones en el gen que codifica traducción de ARNm). Adicionalmente, esta RBP para BRCA-1 están estrechamente asociadas al participa en el procesamiento postranscripcional, desarrollo de cáncer, principalmente el de mama. al regular a SRp20, otro conector de actividades Durante la remodelación de la cromatina, el celulares, ya que es un protooncogen que parti- papel de las RBP también es fundamental. Esta ac- cipa en el splicing, exportación y traducción de tividad de las RBP es novedosa, ya que no se cono- ARNm. La hnRNP K se encuentra sobrexpresada cían algunas de ellas que pudieran participar en o tiene una localización intracelular aberrante en la remodelación de la cromatina. Dos grupos de cáncer colorectal, de próstata, hepático, de mama RBP ejemplifican este caso: la familia de proteínas y en leucemias. Argonauta y la proteína heterogénea nuclear (hn) hnRNP K. Las proteínas Argonauta se encuentran Las RBP en la regulación de la expresión de los genes en organismos de los tres dominios de la vida (Eu- • Transcripción. El primer paso en la expresión karya, Bacteria y Archaea) y sus secuencias están de un gen es el proceso llamado transcripción, que muy conservadas a lo largo de la evolución. se describió anteriormente. Durante la transcrip- Las Argonauta unen ARN a través de un do- ción de un gen, se reclutan varios factores a la mo- minio PAZ (PIWI/Argonauta/Zwille) y participan lécula de ADN que se ensamblan sobre secuencias principalmente en la regulación de la traducción específicas de nucleótidos, los cuales permiten de ARNm mediante el silenciamiento, que depen- unir la ARN polimerasa II (RPII). Esta última es una de de ARN cortos, conocidos como ARNsi (RNA RBP formada por doce subunidades, que utiliza pequeños interferentes o silenciadores). Recien- ADN como templado para sintetizar ARN. temente se ha observado que al asociarse con al- La RPII tiene una secuencia en el carboxilo ter- gunos ARN, las Argonauta se pueden unir al ADN minal conocida como CTD; este es modificado por y favorecer su compactación en heterocromatina. fosforilación para regular su actividad, así como En el caso de la hnRNP K, la conexión entre su asociación con otras proteínas, entre ellas, RBP diferentes actividades es aún más notable. Esta que participan en la biogénesis del ARNm (por RBP funciona como un conector entre la remode- ejemplo, TAF15, un componente del factor de ini- lación de la cromatina y varios pasos en la regu- cio de la transcripción, TFIID). Por lo tanto, el CTD lación de la expresión de genes. La hnRNP K se de la RPII funciona como un sitio de andamiaje une con proteínas del grupo Policomb (PcG) para para el reclutamiento de RBP durante el proceso permitir la compactación de la cromatina, inhi- transcripcional y postranscripcional, permitiendo biendo así la expresión de genes. Además, parti- el acoplamiento de ambos eventos. 2 8 inventio NARRACIONES DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGÍA • Procesamiento de ARN. Durante su síntesis, la hancers. Ambas funcionan como promotoras del molécula de ARN sufre diferentes modificaciones, procesamiento de ARNm por splicing. Además, SC- las cuales incluyen la adición de un nucleótido en 35 promueve la transcripción de algunos genes al el extremo de la molécula en el que inicia su sín- favorecer la fosforilación del CTD de la RPII. Por lo tesis (extremo 5’), conocido como “estructura de tanto, SC-35 permite el acoplamiento de la trans- caperuza” o “cap”; la adición de una secuencia de cripción con el procesamiento postranscripcional. poliadeninas en el extremo opuesto de la molé- Además, se ha sugerido que SC-35 participa en el cula (extremo 3’), y la remoción de secuencias de transporte de ARNm, favoreciendo su exportación la molécula de ARN por un mecanismo muy com- a citoplasma. Por otro lado, estas dos proteínas plejo, conocido como corte y empalme o splicing, también están asociadas con la degradación de en el que se unen secuencias de ARN, conocidas ARNm por un mecanismo conocido como NMD como exones, y se eliminan las secuencias co- (degradación de ARN mediado por sinsentido, nocidas como intrones. El resultado es el ARNm nonsense-mediated RNA decay), proceso que se maduro que puede ser exportado a citoplasma y describirá más adelante. traducido a proteína. Para el procesamiento de ARNm por splicing, es Gran parte de las RBP son proteínas multifun- esencial la formación del mayor complejo de ribo- cionales, es decir, que participan en diferentes nucleoproteínas en la célula mencionado antes y actividades biológicas, lo que les permite funcio- llamado “spliceosoma”. Este complejo está confor- nar como acopladores entre diferentes procesos mado por ARN pequeños nucleares (U1, U2, U4, celulares. Además de los citados en la sección U5, U6, U4atac, U6atac, U11 o U12) y subconjuntos anterior, otro ejemplo de RBP multifuncional es el de alrededor de cien proteínas RBP con activida- de los factores de splicing conocidos como SC-35 des de helicasas, nucleasas y RBP accesorias, como y ASF/SF2. Estas son proteínas SR (factores de spli- las proteínas Sm (o Lsm, en el caso del ARN U6), cing llamados así por tener secuencias ricas en los que dirigen el reconocimiento de secuencias entre aminoácidos serina (S) y arginina (R)), que modifi- los ARN pequeños nucleares y el ARNm. Las pro- can el ARNm al unírsele mediante dominios RRM. teínas Sm forman un anillo que envuelve al ARN y Estas proteínas participan en la transcripción, pro- son esenciales para la biogénesis, el transporte y la cesamiento postranscripcional, exportación, esta- actividad de las RNP pequeñas nucleares. Los ARN bilidad y traducción del ARNm. En otras palabras, pequeños nucleares se unen con el ARNm recién en cada uno de los eventos moleculares en la ex- sintetizado en un orden específico (U1 y U2, segui- presión de un gen. das por U4, U5 y U6) para marcar las regiones del SC-35 y ASF/SF2 reconocen secuencias especí- ARNm que serán cortadas por la actividad catalíti- ficas del ARN, conocidas como mejoradores o en- ca del complejo formado por U4 y U6, para unir los inventio 2 9 exones, escindir los intrones y formar ARNm maduros listos para ser exportados a citoplasma. En el caso del núcleo, este se comunica con el citoplasma a través de un canal de comunicación Las alteraciones en la localización y función conocido como Complejo del Poro Nuclear (NPC). de estas RBP se han asociado con el desarrollo de Las proteínas que lo componen hacen contac- cáncer, específicamente de leucemias, y de una to con RBP que participan en la organización de variedad de otras enfermedades. Se piensa que la cromatina en el núcleo, en la regulación de la esto podría deberse a que el mal funcionamiento transcripción, el procesamiento postranscripcio- de estas proteínas puede afectar la fidelidad de la nal de ARN, y que seleccionan de forma activa expresión génica y producir cambios en la organi- ARNm procesados correctamente, permitiendo zación o ensamblaje de la maquinaria involucrada su exportación al citoplasma, donde pueden ser en la transcripción de genes y el procesamiento traducidos a proteínas por los ribosomas. El NPC postranscripcional de los ARNm. Además, la pro- es, entonces, no solo un canal que permite el pa- ducción de formas aberrantes de ARNm por altera- so regulado de moléculas, sino que participa ac- ciones en el procesamiento por splicing podría fa- tivamente en la regulación de la expresión de los vorecer la transformación oncogénica de la célula genes.6 debido a la síntesis de variantes de ARNm con po- La exportación de los ARNm está mediada por tencial oncogénico, como en el caso del síndrome la maquinaria compuesta por las RBP ALY/REF y mielodisplásico y de la leucemia mieloide aguda. Tap. Estas se unen con otras RBP y con el NPC, pa- • Exportación núcleocitoplásmica de ARNm. Los pasos posteriores del procesamiento pos- ra asociarse con el ARNm y traslocarlo en el citoplasma. transcripcional de ARNm ocurren hacia la perife- La síntesis, el procesamiento, el empaqueta- ria del interior del núcleo y una vez que los ARNm miento y la exportación del ARNm asociado con salieron al citoplasma. Las células eucariontes po- las RBP requieren de mecanismos muy finos de seen una compartimentalización que les permite control de calidad, ya que cualquier falla puede ori- separar y regular diferentes funciones biológicas ginar ARNm aberrantes que, si son exportados al en microambientes definidos. A pesar de esta se- citoplasma y traducidos a proteínas, pueden tener paración física, los procesos que ocurren en el nú- efectos deletéreos sobre la célula y favorecer el de- cleo y citoplasma no están desconectados, ya que sarrollo de enfermedades. moléculas como las RBP y los ARN a los que se aso- Uno de estos mecanismos es la vigilancia de- cian permiten integrar las actividades celulares. pendiente de SUMO y exosoma, establecido des- Además, existen estructuras que funcionan como de el NPC. Asociados con la cara nuclear del NPC comunicadores entre estos microambientes. se encuentran factores de vigilancia que parti- Caterina Strambio-de-Castillia, Mario Niepel y Michael P. Rout, “The nuclear pore complex: bridging nuclear transport and gene regulation”, Nature Reviews. Molecular Cell Biology, vol. 11, núm. 7, pp. 490-501. 6 3 0 inventio NARRACIONES DE LA CIENCIA Y LA TECNOLOGÍA cipan en el control de calidad de los ARNm. Los • Traducción. La traducción es un proceso en transcritos que no son correctamente procesados el que, a partir de una molécula de ARNm (en un son rápidamente degradados por el exosoma, lenguaje de nucleótidos), se sintetiza una cadena un complejo de exonucleasas y ARN helicasas. El polipeptídica (traducido a un lenguaje de amino- complejo TRAMP, formado por un ensamblaje de ácidos). La maquinaria celular encargada de la tra- varias RBP, se asocia con el NPC y participa en este ducción de un ARNm es el segundo RNP de mayor proceso. TRAMP poliadenila los ARNm aberrantes, tamaño y complejidad en la célula, el ribosoma.8 marcándolos para ser procesados correctamente o degradados por el exosoma. Los ribosomas constan de dos subunidades que están compuestas por cuatro moléculas de Un mecanismo de control de calidad de los ARNr y alrededor de ochenta proteínas ribosoma- ARNm es el conocido como “degradación de ARN les. Las proteínas S forman la subunidad pequeña, mediado por sinsentido”, NMD (nonsense media- y las L, la subunidad grande. La mayoría de estas ted RNA decay), en el cual los ARNm con codones proteínas tiene topología tipo barril β o sandwich de paro prematuros son reconocidos y degra- α/β. La integridad y estabilidad del ribosoma de- dados para impedir la síntesis de una proteína pende de interacciones proteína-ARN y proteína- incompleta que pueda tener efectos deletéreos proteína. Estas interacciones electrostáticas de- sobre el funcionamiento celular. penden del acoplamiento conformacional entre 7 Este mecanismo de control de calidad es prin- ARN y proteínas, lo que asegura la especificidad cipalmente citoplásmico, pero se ha observado de la interacción. Las proteínas que forman parte que proteínas SR, como SC-35 y ASF/SF2 pueden de la superficie del ribosoma están más directa- promover esta respuesta en el núcleo. Estos da- mente involucradas en la interacción con ARN. tos indican que existe una función adicional pa- En este sentido, se sabe que las proteínas de ra estos factores de splicing, que actúan no solo la superficie del ribosoma S2, S16, L1, L2 y L3 son sobre el procesamiento de ARNm (como se des- responsables de las principales interacciones en- cribió antes), sino también en la regulación de su tre el ARNm y el ribosoma. Estas interacciones son estabilidad. Se ha observado que, en tumores, el imprescindibles para el reconocimiento correcto mecanismo de NMD se encuentra inhibido, lo que del ARNm por parte del ribosoma, ya que permi- permite una desregulación génica favorable para ten que se ensamble el complejo de inicio de la la tumorogénesis. traducción, formado a su vez por varias otras RBP. Kristian E. Baker y Roy Parker, “Nonsense-mediated mRNA decay: Terminating erroneous gene expression”, Current Opinion in Cell Biology, vol. 16, núm. 3, 2004, pp. 293-299. 8 John W. B. Hershey y William C. Merrick, “Pathway and mechanism of initiation of protein synthesis”, en John W. B. Hershey, Michael B. Mathews y Nahum Sonenberg (eds.), Translational regulation of gene expression, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 2000, pp. 33-88. 7 inventio 3 1 Para el inicio de la traducción, es necesario el reco- todos los procesos biológicos; consecuentemen- nocimiento de la estructura de “cap” y secuencias te, las proteínas que se asocian a ARN juegan un específicas en el ARNm, por una serie de RBP que papel igualmente esencial en la biología. se conocen como factores de inicio de la traduc- Hemos hecho aquí una breve descripción de ción eucariotes eIF (eukaryotic initiation factor), algunas de las actividades celulares que, por de- como eIF4F, que está constituido por eIF4E, eIF4A pender de algún tipo de ARN, dependen de las y eIF4G, los cuales hacen contacto con al menos proteínas que se asocian con ARN y definen su for- otras seis RBP. ma, procesamiento, estabilidad y función. Estos factores de inicio de la traducción favo- Estas proteínas y los mecanismos celulares en recen la interacción correcta entre el ARNm y las los que participan están alterados en enfermeda- subunidades del ribosoma para su traducción. La des. La participación de RBP en cada aspecto del alteración de cualquiera de los pasos, desde el en- funcionamiento celular, desde la organización es- samblaje del ribosoma hasta la traducción de un tructural y funcional del núcleo hasta la regulación ARNm, está asociada con diversas enfermedades, de la expresión de genes, permite suponer que en particularmente cáncer y enfermedades neuro- los próximos años se seguirán encontrando nue- degenerativas. vas RBP, y que aprender sobre las funciones de RBP permitirá, por una parte, entender mejor el Importancia de la molécula de ARN funcionamiento de la célula y, por otra, desarrollar En las últimas dos décadas, las evidencias experi- nuevas estrategias terapéuticas para interferir o mentales acumuladas han dejado claro que la mo- utilizar ARN y RBP en el tratamiento de un número lécula de ARN es central en el funcionamiento de creciente de enfermedades. 3 2 inventio
