Pap elde la horm ona estim ulante delfol雲culo (FSH)en la estim

Pa p e lde la horm ona e stim ulante delfol
¶
³culo (FSH)e n la
e stim ulaci¶
o n ova rica
R o sa na R a m ¶
³re zR a m ¶
³re z,Miriam Go nz¶
a lezLuna,A lfre do G¶
o ngo ra R o dr¶
³gue z*
*
,
Ma.Dolore sGarc¶
³a Su¶
a re z*y H¶
e cto r Se rrano
De p arta m e nto de C ienciasde la Sa ludy *
B iolog¶
³a ,UA M-I.
*
*
C e ntro de Fe rtilidadHum ana e n M¶
e xico
e -m ail: hse r@xanum .uam .m x he ctorse rrano @hotm ail.com
e lq ue a p a re ce la desca rga vaginalq ue e n e lhum a no se lleva a ca bo alre dedor de los13 a n~ os.Y a p ar ti
r de e sta p r i
m e r a desca rga ,se tiene n ci
closde 2 8
d
¶
³a se n loscualesse e stablece e ldesa rr ollo de fol
¶
³culos,ovulaci
o n y p re p a ra ci
¶
o n p ar a la fe r ti
¶
li
za ci¶
on e
i
m p lanta ci¶
o n,q ue sino se lleva a cabo,i
m p li
ca la
re m o ci¶
o n dele p i
te lio ute ri
no con la desca rga conse cue nte .E ste p ro ce so r¶
³tm i
co se denom ina ciclo m e nstrua lfe m e nino.
R e ci
bi
d
o : 2 3 de Julio de 2 004.
A ce p tad
o : 30 de Se p tiem bre de 2 004.
R e sum e n
E ldesa rr ollo de un fol
¶
³culo q ue culm ina con la li
be ra ci¶
o n delga m e to fe m e ni
no e sun p ro ce so q ue r e q uiere de una re gulaci
o n e xq uisi
¶
ta.La e sti
m ulaci¶
o n de las
c¶
e lulasq ue for m a n e lfol
¶
³culo dese nca dena una ca sca da de se n~ a lesq ue ¯na li
za,e ntre otra s,con la s¶
³nte sisy se cre ci
o n de p ro ductose sp e c¶
¶
³¯coscom o la inhibi
na q ue p a r ad¶
o ji
ca m e nte di
sm inuye la s¶
³nte sisde
FSH,la hor m ona q ue i
nici¶
o e lp ro ce so.E n e sta r e vi
si
o n aba rca m oslosp ro ce sosp rincip a lesq ue se lle¶
van a ca bo e n e ldesa rrollo de la re sp ue sta e sti
m ulatoria delova rio con e sp e cial¶
e nfa sise n la m uje r .
E ldesar rollo de e ste p e r i
o do y to do e lp r o ce so de
re p r o ducci
o n hum a na subsi
¶
guiente ,se lleva a ca bo gra ciasa la inte r ve nci¶
o n de gl¶
a ndulase nd¶
o crinas,p ar ¶
a crinasy a ut¶
o crina sq ue se e nca rgan de la libe r aci
o n de una se rie de m e nsa je rosq u¶
¶
³m icos(hor m ona s)ta lescom o la hor m ona e stim ulante delfol
¶
³culo (FSH),la horm ona lute i
ni
zante (LH),horm onase ste roi
descom o lose str¶
o ge nos,p roge st¶
a ge nos,
e tc.,con la colabora ci¶
o n conjunta de ne urotra nsm isore sy m ol
¶
e culastransp orta dora sy a ctiva dora scom o son p rote¶
³na sG y m onofosfato c¶
³clico de a denosi
na (A MPc).E n e sta r e vi
si
o n,tra ta m osde m os¶
tra r la e structur a ci
o n de e ste m e ca ni
¶
sm o com p lejo
e n la m adura ci¶
o n delfol
¶
³culo tom ando com o e je m p lo e le fe cto de la FSH e n la p r o ducci
o n de i
¶
nhibi
na e n las c¶
e lulas de la gra nulosa q ue son c¶
e lulascuboi
deas o ci
l
¶
³ndrica sderiva dasde la p rolife ra ci¶
o n m it¶
o ti
ca de c¶
e lulasfoli
culare s,lascua lesson
lasp rim e ra sq ue a p a re ce n e n la e ta p a ini
ci
a ldeldesa rrollo de un fol
¶
³culo y cum p len una gra n di
ve rsidadde funci
one se n e ldesar rollo ta nto de la p ropi
a e structur a delfol
¶
³culo com o de la c¶
e lula ga m ¶
e tica fe m e nina p e r m iti
e ndo su p e rm a ne nci
a y dife re nciaci
o n a nte sde la ovulaci¶
¶
o n[12 ]
Intro d
ucci
o n:
¶
E lp ro ce so de re p r o ducci
o n e n m uje re sa s¶
¶
³com o e n
he m bra sde otra se sp e ci
e sde m a m ¶
³fe ros,se ha divi
dido e n dosfa se sim p or tante s: la p r e p a ra ci¶
o n delorgani
sm o p a ra la ge sta ci¶
o n y la q ue a ba rca la ge sta ci¶
o n.A na t¶
o m ica m e nte ,alap a ra to re p r o ductor fe m e nino lo constituye p rincip a lm e nte los¶
o rga nosi
nte rnoscom o son losova rios,ovi
ductoso trom p a sde Fa lop io,¶
u te ro y vagina ,adem ¶
a sde losge nita lesse xua lese xte rnosq ue confor m a n e l¶
o rga no cop ulador de
la he m bra .
La p r i
m e ra e ta p a se ini
ci
a con e ldesa rrollo fe talde
los ¶
o rga nos q ue com p one n e la p a ra to r e p ro ductor
fe m e nino,loscualesp e r m a ne ce n re lati
va m e nte p e q ue n~ osy e n re p oso funci
ona lha sta la p ube r ta d.A
p a rtir de la p ube rta d,e lor ga nism o de la m uje r com i
e nza a p re se nta r una se ri
e de ca m bioscor p ora les
com o la ap ar i
ci¶
o n de ve llo p u¶bico y a xi
lar ,desa rrollo gra dua lde lasm a m a s,a s¶
³com o e li
nicio de la funci¶
o n de los¶
o r ga nosre p ro ductore si
nte rnos.La culm i
na ci¶
o n de e stoscam bi
osllega e n e lm om e nto e n
E lovar i
o : e structur a y d
e sar r o l
l
o
La dife re nciaci¶
o n delovar i
o dura nte la vi
da fe ta l
e st¶
a com p re ndida desde la m igr aci
o n de lasc¶
¶
e lulas
54
Pa p e lde la horm ona ...
R .R am ¶
³re z,M.Gonz¶
a lez,A .G¶
o ngora,Ma.D.Garc¶
³a y H.Se r rano.
55
p rim ordiales,re cono ciblesp or la p re se ncia de fosfa ta sa alca li
na ,ha sta la e structura ci
o n,e sta ble alm o¶
m e nto delna cim iento.Dura nte la e ta p a fe ta lse lleva a ca bo la e structura ci¶
o n,p rim e ro e n cordone s
y p oste ri
orm e nte e n ha ce sde lasc¶
e lulas ge rm i
na les,q ue p e rm i
tir¶
a n p oste ri
orm e nte e ldesar rollo de
fol
¶
³culos.A lo largo deldesa rr ollo fe ta l,se e sta blece n losfol
¶
³culosp ri
m ordialesa p a rti
r dele p i
te lio ge rm ina l,loscua lesconsiste n e n un ovo cito y una ca p a de c¶
e lulasde gr anulosa ,ro dea dasp or una l¶
am i
na basa l.[11]
Los fol
¶
³culos i
nician su desa rr ollo desde la se xta
o s¶
e p tim a se m a na de vida intra ute ri
na.E ln¶
um e ro de e llosaum e nta ha sta la se m a na 2 0 a lca nza ndo un n¶
u m e ro de 6 a 7 m illone sgra ci
a sa la i
nte rve nci
o n de la GDF-9 (fa ctor de cre cim iento y di
¶
fe r e nciaci¶
o n).A p a rtir de e ste m om e nto un n¶
u m e r o consider able de fol
¶
³culosse q ue dan dete nidose n di
fe r e nte sfase sde desa rrollo y son desvi
a dosha ci
a un p roce so de a tre sia e n e lcua l,losfol
¶
³culosse re tra e n y
dege ne ra n con una p oste rior di
soluci¶
o n de lasc¶
e lulasde la gra nulosa.Po co desp u¶
e sdelnaci
m iento,hay
una r e ducci¶
o n e n e ln¶
u m e r o de fol
¶
³culosp ri
m ero a
300,000 a p a rti
r de loscua les,s¶
o lo de 300 a 400 ¶
o vulosa lca nza n su m a dure zcom p leta llega ndo a la ovulaci
o n.E sta ca nti
¶
dade ssu¯ci
e nte p a ra to doslosci
closm e nstrualesde la vida r e p ro ducti
va de la m uje r.[17 ]
Dura nte la infa nci
a ,lasc¶
e lulasde la gra nulosa brindan nutrici¶
o n a l¶
o vulo y ta m bi
¶
e n le p r ove e n de A MPc
q ue a ctu¶a com o factor i
nhibidor de la m a dura ci¶
o n de
ovo ci
tos,q ue conse rva a l¶
o vulo e n su e sta do p ri
m ordi
a lsusp e ndido to do e ste ti
e m p o e n la p rim e ra e ta p a de la divi
si¶
o n m e i¶
o tica (di
cti
a do).C on la llega da de la p ube rta d,¶
e p o ca e n q ue la hi
p¶
o ¯sisa nte rior se cr e ta gr andesca ntidadesde FSH y LH,e m pi
e za n a desar rollar se losfol
¶
³culos(Fi
gura 1).[5,12 ]
La tra nsici¶
o n de un fol
¶
³culo,de p ri
m ordi
a la p rim a rio e n desar rollo,im p lica un aum e nto de ta m a n~ o; la
m or folog¶
³a de lasc¶
e lulascam bi
a de re dondea da a cuboi
de o cil
¶
³ndrica y or i
gi
na un e p i
te lio e stra ti¯ca do
de c¶
e lulasp a ra form a r la e structura p r i
m ar i
a m ulti
lam i
na r.E ntre losovoci
tosy lasc¶
e lulasde la gra nulosa ve cina s,se for m a n e sp a ciose n loscua lesse a cum ulan glicop rote¶
³na ssinte tiza dasy se cre ta dasp or e l
ovo ci
to q ue se condensa n y p oli
m eri
zan p oco a p oco p a ra form a r la zona p e lu¶cida.
A lti
e m p o q ue p r oli
fe r an lasc¶
e lulasde gra nulosa,
lasc¶
e lulasdele strom a q ue constitui
r¶
a n la te ca del
fol
¶
³culo,se ha ce n m ¶
a s gra ndes.Poste rior m e nte ,la
Fi
gur a 1.E je hi
p o t¶
a lam o -hip ¶
o ¯sis-g¶
o na da e n la se cr e ci¶
on
y r e gulaci¶
o n dele fe cto de go na dotro p ina s(FSH,LH),
ho r m o na se ste r o ides,y fa cto r e sde r e gulaci
o n,dur a nte e l
¶
desa r r o llo fo licular de la m uje r .
te ca se di
fe r e nci
a e n una cap a inte r na m uy va sculariza da de c¶
e lulasq ue se cre ta n e str¶
o ge nosy conti
e ne n re ce p tore s p ar a LH.A lse r e stim ulados e stosre ce p tore sp or lose strµ
o ge nos,p ro duce n te stoste rona q ue se r¶
a tra nsp or tada a lasc¶
e lulasde la gra nulosa donde se tra nsform a a e stradi
olp or la p ar ti
ci
p a ci¶
o n e sti
m ulatoria de un si
ste m a acti
vo ge ne ra dor de A MPc.Lasc¶
e lulasde la te ca no im p li
ca dase n e ste si
ste m a form an una cap a ava scular e xte rna q ue gr adualm e nte se va fusionando con e le strom a ov¶
ari
co e n la denom inada te ca e xte rna .[5,12 ]
C uando e lfol
¶
³culo a lca nza un di¶
a m e tro de ap r oxim a dam e nte 0.2 m m y tiene de 6 a 12 ca p asde c¶
e lulas,a p ar e ce n e ntre lasc¶
e lulasde la gra nulosa e sp a ciosirre gulare sllenosde l
¶
³q ui
do folicular p or la a cci¶
o n si
n¶
e rgi
ca de e str¶
o ge nosy FSH.E ste l
¶
³q uido e sta com p ue sto p or p r ote¶
³nasp lasm ¶
a ti
cas,m ucop olisa c¶
a ridos,e lectrolitos,gona dotrop i
na s y e ste roides
se xua les.Lose sp a ci
osintra ce lulare sa nte sm e ncionados,for m a n una cavidade n form a de luna llam a da a ntro,p or lo q ue losfol
¶
³culosson denom ina dosfol
¶
³culosse cundar i
oso antrales.
E n la e ta p a delfol
¶
³culo p re ovulatori
o,ta m bi
¶
e n denom inado fol
¶
³culo m a duro o de Gra ®,la ca ntidad
de c¶
e lulasde la gra nulosa a um e nta y desa rrollan inclusione slip¶
³di
cas,m ientra sq ue lasc¶
e lulasde la te ca se va cuoli
zan y la e structur a e st¶
a m uy va sculari
za da.A m e dida q ue e lfol
¶
³culo llega a su m a dure z,a um e nta la se cre ci¶
o n de e str¶
o ge nos,ha sta a lca nza r su nive lm ¶
a xim o ap r oxim a dam e nte 2 4a 36 hora sa nte sde la ovulaci¶
o n.E ste p ico e strog¶
e nico indu-
56
ce la s¶
³nte si
sy se cre ci
o n de LH q ue p ue de se r cua n¶
ti¯ca do com o un p i
co de LH p re vio a la ovulaci
o n.
¶
A li
niciar se e lp i
co de LH,losfol
¶
³culosq ue re sp ondieron i
nci
p iente m e nte a la e sti
m ulaci¶
o n son conducidos
a la a tre sia o bi
e n,se detiene su desa rr ollo p a ra e sta blece rse com o p oblaci
o n re cluta da p a ra ciclosp oste ¶
rior e sde e stim ulaci
o n.De cua lq ui
¶
e r form a,no to dos
losovo citosr e cluta dosson ovuladosy var i
osde e stosson diri
gidosha cia la a tre sia (Fi
g.2 ).
Po co a nte sde la ovulaci¶
o n,lasc¶
e lulasde la p a re de xte rna delfol
¶
³culo p e rm ite n la e ntrada de gra ndes
volu¶m e ne sde l
¶
³q ui
do p rove ni
e nte de e lem e ntossa ngu¶
³ne osq ue conjuntam e nte con lasse cr e cione sde las
c¶
e lulasq ue e st¶
a n dentro delfol
¶
³culo di
sti
e ndan r ¶
ap i
dam e nte lasp a re desy una p e q ue n~ a zona a la cual
se le denom ina e stigm a ha ce p r otrusi¶
o n.E sp or e sta r e gi
o n p or donde e m p ieza a e xudar l
¶
¶
³q uido del
fol
¶
³culo hasta q ue sufre una dege ne r aci
o n,p osi
¶
blem e nte fa ci
li
ta da p or la a cci
o n conjunta de la p r e ¶
si¶
o n hi
drost¶
a ti
ca dell
¶
³q ui
do folicular y de lase lasta sa sp re se nte se n e se l
¶
³q uido,q ue e ntonce sp ro duce una rup tur a de la e structura folicular con e va gi
na ci¶
o n del¶
o vulo,p ro ce so a lq ue cono ce m oscom u¶nm e nte com o ovulaci¶
o n.[5,12 ]
S¶
³nte si
sy e structur a d
e FSH
La sgona dotrop i
na sson lashor m ona so se n~ a lese ndo cr i
na sq ue induce n y re gulan e lp ro ce so de ovulaci
o n.E sta sm ol
¶
¶
e culascom p leja s(FSH y LH)son
sinte tiza dasy se cre ta dasp or losgonadotrofosde la
gl¶
a ndula p i
tui
ta ria a nte r i
or,cuya funci
o n e sta re gu¶
lada p or e le je hip ot¶
a lam o-hip o¯siar i
o-ov¶
a rico.
La horm ona fol
¶
³culo e stim ulante (FSH),e suna de las
dosgona dotrop i
na sp i
tuita riasi
nvolucra dase n la r e gulaci¶
o n de la funci¶
o n gonadal.E suna p r ote¶
³na he te ro di
m ¶
eri
ca com p ue sta p or dossubuni
dades: una
com u¶n a la de la LH® o FSH® y la subunidad¯
o FSH¯ e sp e c¶
³¯ca de e sta horm ona .A m ba sca dena se st¶
a n unidascova lente m e nte p or p ue nte sdi
sulfuro y con di
ve r sosr e si
duosde oli
gosa c¶
a ridos.La subunidadno e st¶
a involucra da e n la acti
vidad.Su r e ce p tor p e rte ne ce a la fam i
lia de losre ce p tore sde sup e r¯cie ce lular li
ga dosa p rote¶
³na sG,e lcua ltam bi
¶
e n p re se nta un a lto gr ado de com p lejidadfunci
ona ly m olecular.[2 ,11,13,14]
La e structura de losge ne sde lasc¶
e lulasnuclea das
tiene un com p or tam iento ca ra cte r¶
³stico.A di
fe r e ncia de lo q ue o curre e n ba cte rias,las c¶
e lulas nuclea dasq ue consti
tuye n loste jidosde losa ni
m a les
y p lanta sp re se nta n re gione sq ue son tra nscritasde
DN A a R N A p e ro q ue no son utiliza dase n la s¶
³nte sisde p rote¶
³na sy de he cho,se r e m ue ve n delR N A
dentro deln¶
u cleo.A e sta sre gi
one sse lesdenom i
na i
ntrone sp a ra di
fe re nciarlasde lasq ue son tra nscr i
ta sy uti
liza dase n la s¶
³nte si
sde p r ote¶
³nas,llam a -
C o nta cto S 54
,54{6 0 (2 004)
dase xone s.E lge n q ue co dīca la subuni
dada,consta de 4e xone sse p a ra dosp or tre sintrone s.E n e lhum a no,e lge n se e ncue ntra loca li
zado e n e lcr om osom a 6 .Su m R N A p ose e e ntre 7 30 y 800 nucle¶
o tidosy co di¯ca p a ra un p ¶
e p ti
do se n~ a lde 2 4a m i
no¶
a cidosm ¶
a suna p rote¶
³na m a dura de 9 2 -9 6 re si
duos.E n
e lhum a no,la p rote¶
³na m adur a ca re ce de losa m ino¶
a ci
doscorre sp ondiente sa lasp osicione s6 a 9 de
losro e dore s(Fi
g.3).
La re gulaci¶
o n de la transcrip ci
o n de e ste ge n se lle¶
va a ca bo a trav¶
e sde la se cue nci
a T GA C GT C A lo ca liza da e n la re gi
o n p rom otora ,ali
¶
gua lq ue se cue nci
as
e sp e c¶
³¯cas re cono cidas p or una p rote¶
³n-cina sa dep e ndiente de A MPc q ue se cono ce n com o C R E B .Por
otro lado,lose str¶
o ge nosi
nhibe n la s¶
³nte sisde FSH
p or un m e ca ni
sm o indep e ndiente a lr e ce p tor.La p re se nci
a de oli
gosa c¶
a ridosli
ga dosa lre siduo de a sp a ra gina e n la p osi
ci
o n 52 ,tiene n una p a rti
¶
ci
p aci
on i
¶
m p orta nte e n e lp lega m iento de losdom ini
osfunci
ona lesy p or lo ta nto e n la °e xi
bili
dadde la m ol
¶
e cula y
e n e le nsa m bla je de losp ue nte sdi
sulfuro.La e structura tridi
m e nsi
ona lm a ntiene la a ctivi
dadbi
ol¶
o gi
ca
deld
¶
³m e ro ®-¯.[12 ]
La subunidad¯ de la FSH (FSH¯) e st¶
a co dīca da p or un ge n delcrom osom a 11; consta de tre se xone sy dosi
ntrone s.E lsi
ti
o de inicio de tra nscrip ci¶
o n e st¶
a lo ca liza do e n e lnucle¶
o tido 6 3 y la ca ja TA TA se e ncue ntra 9 4nucle¶
o ti
dosha cia e le xtre m o 5'
re sp e cto delsi
tio de ini
ci
o delp rim e r i
ntr¶
o n.E lp rim e r e x¶
o n contiene la re gi¶
o n 5'no traduci
da m i
e ntra s q ue e l2 do y 3e r e x¶
o n conti
e ne n to da la se cue ncia co di¯ca nte .E lge n de e sta subuni
daddīe re delde lasotra shorm ona sgli
cop rote ica se n q ue
p ose e un e xtre m o 3'te rm i
na lm uy lar go,co dīca do p or e lte r ce r e x¶
o n.E sta subuni
dadp re se nta una
se cue nci
a bien ca ra cte riza da de a m ino¶
a ci
dosC ys2 8 A la-Gly-T yr 31 (C A GY),a s¶
³com o dossiti
osde glicosilaci¶
o n e n losre siduosde asp a ra gina ubica dose n
lasp osicione s7 y 2 4.La r e gulaci
o n delge n de la FS¶
H¼ dep e nde de dosp rote¶
³na sdi
m ¶
eri
cas,la i
nhi
bina y la a ctivi
na ,a dem ¶
a sde la GnR H y e lp oli
p¶
e p tido de ca dena se ncilla denom ina do folista tina .[14]
Losoli
gosa c¶
a ridosde la subunidad-¯ ti
e ne n una funci¶
o n m e nor ,ta nto p a ra la uni¶
o n de la horm ona com o p a ra la i
nducci¶
o n de se n~ ales,a lunirse con su re ce p tor .E loligosa c¶
a rido de la subuni
dad-a situa do
e n la p osici¶
o n a sp a ra gi
na 52 ,e se se nci
a lp a ra inducir la a ctivaci
o n delsiste m a re ce p tor/tra nsductor de
¶
lasp rote¶
³na sG y la re sp ue sta bi
ol¶
o gica cor re sp ondi
e nte as¶
³com o e n la dete r m ina ci¶
o n dele nsa m blaje de lasdossubunidades.[15]
E structur a y funci
on d
¶
e lr e ce p to r p a r a FSH
E le ve nto i
niciale n la acci¶
o n de la horm ona glicop rote ica e se le nlace a su re ce p tor,e lcua lse e ncue n-
Pa p e lde la horm ona ...
R .R am ¶
³re z,M.Gonz¶
a lez,A .G¶
o ngora,Ma.D.Garc¶
³a y H.Se r rano.
57
Figur a 2 .Pr o ce so deldesa r r o llo fo licular e n la m uje r ,cuya se ta p a se st¶
a n r e guladasp o r la a cci
o n de go na dotro p ina s
¶
(FSH y LH),ho r m o na se ste r o i
dalesy o tra sp r o te¶
³na s.
Figur a 3.Ge n q ue co dīca p a r a la FSH-®,se dife r e ncia delde laso tra se sp e ciesp o r e lta m a n~ o delp r i
m er i
ntr¶
o n y se
¶ co ge n q ue co dīca p a r a la FSH-¯ e lcua lse e ncue ntra e n e lcr o m o so m a 11.E l
e ncue ntra e n e lcr o m o so m a 6 .B )Uni
p r im e r e x¶
o n p r e se nta una se cue ncia no tra ducida y loso tro sdose xo ne sp o se e n e lr e sto de la info r m a ci¶
o n.
58
tra e n la m e m bra na de la c¶
e lula blanco y p e rte ne ce
a la gr an fa m i
li
a de losre ce p tore sm e m bra nalesa cop ladosa p r ote¶
³nasG.E lr e ce p tor consta de una ca dena de 450-6 00 a m i
no¶
a cidos,form a ndo se gm e ntoshe licoidalesde 2 0 a 2 7 a m i
no¶
a cidosca da uno,q ue a tra vi
e sa n la m e m bra na m e di
a nte tre sa sa si
ntrace lulare sy 3 e xtrace lulare s,con la r e gi
o n N -te rm i
¶
na le n e l
dom ini
o e xtra ce lular y una r e gi
o n ca rboxi
¶
lo te rm i
na l(¡C O O H )e n e le xtre m o deldom i
nio intra ce lular de la ca dena.
La sp rote¶
³na sG e st¶
a n com p ue sta sde 3 subuni
dades: ® o subunidadca ta l
¶
³ti
ca; ¯ y ° com o subuni
dadesre guladora s.E xi
ste n distintostip osde e llasde¯nidasp or sussubuni
dadesa (Gs,Gi
,Gq ,e tc).A unq ue la confor m a ci¶
o n de cada tip o p a rticular de p rote¶
³na G e se sp e c¶
³¯co p ar a la inte r acci¶
o n delliga ndo con e lre ce p tor y de he cho m a rca la form a e n la
q ue r e sp onder¶
a i
ni
ci
a lm e nte la c¶
e lula,e la rr e glo p a rticular e n e lca so de la tra nsducci¶
o n de se n~ a lesde
la FSH e sm e di
a nte la a so ciaci¶
o n de la ca dena ®s al
com p lejo re gulador ¯° con lo q ue se e nsam bla la p rote¶
³na G® s.(Fig.4).[3,9 ,12 ,15]
C ua ndo la FSH se une a lre ce p tor,¶
e ste sufre un cam bio conform a cionalde su e structur a uni
¶
e ndose a la
p rote¶
³na G®s m o di¯ca ndola de ta lsue rte q ue e lGDP
unido a e lla se se p a ra y su siti
o e so cup a do p or GT P.
E lcom p lejo ®-GT P se diso cia ta nto delre ce p tor com o delcom p lejo ¯° con lo q ue a ctiva a la e nzi
m a a denilato ci
clasa la cua lsinte tiza A MPc a p a rtir de A T P.E sta s¶
³nte sisp rom ue ve su uni¶
o n y la a ctiva ci¶
o n de la p rote¶
³n cina sa A (PK A ),cuya s subunidadesr e guladora sp re se nta n dossi
tiosde uni
on
¶
p a ra e lA MPc.A li
gua lq ue e n los casos a nte ri
ore s,la uni¶
on i
nduce una m o dīca ci¶
o n conform aci
ona l,cuyo r e sulta do e sla se p ar aci
o n de lassubuni
¶
dadesre guladora sdelcom p lejo,dando luga r a la e xp re si¶
o n de la a ctivi
dade nzi
m ¶
a ti
ca.[8,10]
R e gul
aci
o n ne gati
¶
va d
e FSH p o r i
nhi
bi
na.
C om o se hizo m e nci
o n a nte ri
¶
orm e nte ,la e xp r e si
on
¶
delge n q ue co dīca p a ra la FSH e st¶
a re gulada p or inhibi
na ,a cti
vina y foli
sta ti
na ,e ntre otroscom p one nte s.[2 5]La i
nhibi
na e sconsidera da com o sup r e sor se lecti
vo de la s¶
³nte si
sy se cr e ci
o n de FSH e n p r o ce sos
¶
in vivo e in vitro.La sdosform a sde i
nhi
bina son p roduci
dasp rinci
p a lm e nte p or la c¶
e lulasde la gra nulosa e n e lovar i
o.Se ha e ncontrado ta m bi
¶
e n,q ue e sta p rote¶
³na r e gula la li
be ra ci¶
o n de LH induci
da p or
la GnR H e n p r o ce sosin vitro .E structura lm e nte ha blando,son d
¶
³m e rosde una sola subunidada li
ga da,
ya se a a una subuni
dad¯A (alp h a¯A )o a una subunidad¯B (®¯B ),m e diante e nlace sdisulfuro.[5]Son
der i
va dosde tre sdi
fe r e nte sp re cursor e sp oli
p e p t¶
³di
cosco dīca dosp or di
sti
ntosge ne s.[4,5]
A dem ¶
a sde lose fe ctosdire ctosq ue tiene la inhi
bi
-
C o nta cto S 54
,54{6 0 (2 004)
na e n la p orci¶
o n a nte r i
or de la p ituitar i
a ,hay re p orte sq ue indi
ca n p osiblese fe ctossist¶
e m icossobre
e lhip ot¶
a lam o y la gl¶
a ndula p ine a l.E studiosre ci
e nte sq ue se ha n re a li
zado a ce r ca delcontrolhorm onale n la se cr e ci¶
o n de inhibi
na e n lasc¶
e lulasov¶
a rica s,concluye n q ue hay una dism i
nuci
o n de p ro duc¶
ci¶
o n de inhibi
na cua ndo se e xp e rim e nta una lute ini
zaci
o n y cuando e lnive lde p roge ste r ona se incre ¶
m e nta.Por otro lado ta m bi
¶
e n se ha obse rva do,q ue la
di
hidrote stoste rona ,e se le st¶
³m ulo m ¶
a sp ote nte p a ra la se cre ci¶
o n de i
nhibi
na .[5]
La e xp re si¶
o n ge n¶
e tica e n lose uca ri
onte se sun p ro ce so gr adua lq ue com i
e nza con e li
nicio de la tra nscrip ci¶
o n,e longa ci¶
o n y te rm ina ci¶
o n.E lp ro ce so de transcrip ci
o n consiste e n obte ne r la se cue ncia de una de
¶
lasdoshe br asdelDN A p a ra form ar una ca dena del
R N A m e diante la a cci
o n ca ta l
¶
¶
³ti
ca de una e nzim a e sp e ci
a li
zada e n la tra nscrip ci¶
o n de losge ne sq ue codīcan p a ra p rote¶
³na s,denom inada R N A p olim e ra sa II (R N A p olII).[16 ]
E lp ro ce so de la tra nscri
p ci¶
o n com i
e nza cuando e l
fa ctor de tra nscrip ci¶
o n C R E B y la R N A p olim e ra sa junto con otra se rie de e lem e ntoscom o son factore sge ne ra lesde tra nscrip ci¶
o n T FII(A ,B ,D,F y H),
T B P y TA F,se une n a una r e gi
o n e sp e ci
¶
a l,e lp rom otor,ali
nicio delge n.La re gi¶
o n p rom otora p e r m ite e le nsa m bla je de la m aq uina ri
a m olecular q ue
culm ina con la uni¶
o n de la R N A p olII e n una ba se e n p a rti
cular,ge ne ra lm e nte una p ur i
na a la q ue
se le denom ina siti
o de ini
ci
a ci
o n,a p a rtir delcua l
¶
la e nzi
m a com ienza a m ove r se a lo largo delre sto de la ca dena ,si
nte tiza ndo R N A ,hasta e lsi
tio
de te rm ina ci¶
o n.[1]
La re gulaci¶
o n de la e xp re si
o n ge n¶
¶
e ti
ca dep e nde de las
se cue nci
a sde DN A loca li
zadaslo ca liza se n e lsi
tio 5'
delsitio de i
nicio de la tra nscrip ci¶
o n (+1).La m a yor¶
³a de losp rom otore sconti
e ne n un e lem e nto TA TA
q ue si
r ve com o un siti
o de e nlace p a ra e lT B P (p rote¶
³na q ue se une a la se cue ncia TA TA ),un e lem e nto i
niciador (IN R ),y lose lem e ntosp rom otore sloca liza dosha cia e le xtre m o 3',e lem e ntosfa cilita dore s(te the r i
ng e lem e nts)q ue une n a losa m p li¯ca dore s(e nha nce r s)con e lce ntro p rom otor y ¯na lm e nte losa i
sladore sdelDN A q ue e vitan q ue losa m p li¯ca dore sse una n alge n e q ui
vo ca do.La re gulaci¶
o n delT B P dep e nde de la a cti
va ci¶
o n de se cue nciascorr i
e nte a rr i
ba (UA S),q ue contiene n se cue nciase n lascualesse p ue den a nclar doso tre sfactore sde tra nscrip ci¶
o n e sp e c¶
³¯cos.[6 ,7 ]
A na liza ndo la se cue nci
a de losA DN com p lem e nta ri
osde lassubunidadesde la inhi
bina y de otra sp rote¶
³na s,se obse rva q ue e st¶
a n e voluti
va m e nte re lacionadasalfa ctor be ta de tra nsfor m a ci
o n y cr e ci
¶
m i
e nto (T GB ¯).[4,13]C om p a ra do con losge ne sde las
Pa p e lde la horm ona ...
R .R am ¶
³re z,M.Gonz¶
a lez,A .G¶
o ngora,Ma.D.Garc¶
³a y H.Se r rano.
59
Figur a 4.Me ca nism o de a cci¶
o n de la FSH a luni
r se a su r e ce p to r .R e ce p to r y co m p lejo p r o te ico G sufr e n un ca m bi
o
co nfo r m a ci
o na lco n la p a r ti
cip a ci
o n delA T P,A MPc,PK A ,o tra sp r o te¶
¶
³na sy fa cto r e sde tra nscr i
p ci
o n,dando luga r a
¶
la a cti
vi
dadde la e xp r e si
o n e nzim ¶
¶
a tica .
subuni
dadesde inhi
bina delra t¶
o n,se tiene una hom olog¶
³a del9 2 % .E lge n de la inhi
bi
na p ose e un
i
ntr¶
o n de ap r oxim a dam e nte 17 00 p a re sde base s.,y
p re se nta siti
osq ue p osi
blem e nte p ue da se r re cono ci
dosp or fa ctore sde tra nscr i
p ci
o n com o e l¹E B F-E ,
¶
K a p p a E 2 ,y C uE 4.1,q ue p o dr¶
³a n re gular e lp rom otor delge n p a ra e sta p rote¶
³na .E ste ge n e stota lm e nte funcionale n lasc¶
e lulasov¶
a ri
ca sy re sp onde a la a cti
vaci
o n de la PK A ,se cue nci
¶
a sconse nso y
CR E .
E lp r om otor p a ra e lge n de la inhi
bina tiene ca ra cte r¶
³sti
ca sinte r e sa nte sq ue e videnci
a n e la lto gra do
de r e gulaci
o n y e sp e ci¯cidadp ue sno p ose e una ca ¶
ja TA TA niuna ca ja C A A T y no p re se nta se cue nciasr i
cas e n GC .[4]La ause nci
a de e stos e lem e ntos se com p e nsa con la p re se nci
a de un e lem e nto
DPE con e l¯n de re cono ce r alcom p lejo de tra nscr i
p ci
o n de la R N A PolII.[7 ]
¶
Una ve zq ue se i
nicia la tra nscri
p ci¶
o n,se re a li
za e l
e m p a lm e y r e m o ci
o n de losi
¶
ntrone s,e lm R N A e s
tra nsp or ta do alci
top lasm a e n donde se r¶
a e ve ntua lm e nte tra ducido e n r i
bosom a s.La p rote¶
³na sinte tiza da y se cre ta da te ndr¶
a su e fe cto bi
ol¶
o gico com o
se descri
bi
o a nte s.E sta re gulaci¶
¶
o n dele st¶
³m ulo i
ni
cialform a p a rte delcom p lejo circuito de r e troa li
m e nta ci¶
o n q ue utiliza e lorga ni
sm o p a ra p o der re sp onder a lase xige nci
a sdelm e di
o.He m ostra ta do de
dar un p a nor am a re lativa m e nte sim p le de la m a q ui
-
nar i
a m olecular q ue inte rviene e n la ba se de un ci
rcuito q ue p ue de se r vi
r de m olde p a ra otrosp ro ce sosde e stim ulaci¶
o n re gulada de m ane ra sim ilar.
R e fe r e nci
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p olym e ra se II: ini
tiator-di
r e cte dform ati
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r re ,A .,A sp e ctose structur alesy funciona lesde la horm ona e sti
m ulante delfol
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(N e w York): 7 9 -12 2 .19 9 4.
cs