FARMACOLOGIA Fármacos administrados EN NEUMOLOGIA vía SISTEMICA Dra. Dolors Soy Servei Farm àcia. Hospital Clínic Barcelona D. Soy – Fcia HCP Corticosteroides Fármacos más frecuentes 1. Corticosteroides 2. Anti-infecciosos: antibi óticos tuberculostáticos antifúngicos antivíricos... 3. Expectorantes y mucolíticos 1. Son sustancias derivadas del colesterol necesarias para mantener la homeostasis. Se sintetizan principalmente en el córtex renal. 2. Son: i) glucocorticoides: almacenamiento hepá tico de glucógeno; ii) mineralocorticoides: disminuyen la excreci ón renal de sodio: retención de sodio. 3. Corticoides naturales (cortisol, cortisona, desoxicorticosterona) y sintéticos (prednisona, metilprednisolona, prednisolona, aldosterona) 4. El primer corticosteroide empleado en clínica fue la cortisona. D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP Corticosteroides Corticosteroides 5. Ejercen una poderosa acción inmunomoduladora y antiinflamatoria. 9. Si alcanzan la circulaci ón sanguínea presentan numerosos efectos indeseables, ya sea tras su uso a largo plazo o por su retirada súbita. 6. Disminuyen la dilataci ón vascular, la formaci ón de edema, inhiben el acceso de los leucocitos al foco inflamatorio y la síntesis de numerosas sustancias inflamatorias. 10. Es necesario disponer de un protocolo de disminuci ón progresiva de las dosis de fármaco hasta su completa suspensión. 7. Disminuyen la obstrucción al flujo aéreo debida a la inflamaci ón existente en la mucosa bronquial. 11. Su empleo a largo plazo à hiperglucemia, inmunodepresión, úlcera péptica, miopatía, cataratas, osteoporosis y fracturas óseas, Síndrome de Cushing (“cara de luna”, “jiba de búfalo”, “obesidad central”, acné, hirsutismo …) 8. Pueden administrarse vía oral, parenteral (IV, IM, intrasinovial) y tópica (cutánea, oftálmica, pulmonar, rectal) D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP 1 Corticosteroides Fármacos más frecuentes 12. A dosis altas, se emplean principalmente en situaciones agudas en las que no son efectivos otros fármacos. 1. Corticosteroides 2. Anti-infecciosos: 13. A dosis menores pueden ser utilizados para situaciones crónicas: asma bronquial crónico…, bajo estricta supervisión médica. 14. En la actualidad su empleo de forma nebulizada/instilada presenta muchas ventajas al disminuir (evitar) su absorción sistémica. Esto supone un riesgo mucho menor de aparici ón de efectos adversos. D. Soy – Fcia HCP antibi óticos tuberculostáticos antifúngicos antivíricos... 3. Expectorantes y mucolíticos D. Soy – Fcia HCP Antibióticos Antibióticos 1. Son sustancias de origen natural, semisintético o sintético con capacidad para impedir el crecimiento de determinados microorganismos. 1. La determinaci ón de la sensibilidad de un microorganismo a un determinado antibiótico se evalúa mediante un antibiograma. 2. El resultado de la acción de un antibiótico puede ser letal para la bacteria (bactericida) o puede inhibir transitoriamente su multiplicaci ón (bacteriostá tico). En ocasiones, dicho efecto depende de la concentración del fármaco o del microorganismo diana. 2. Sensible (S), intermedio (I), resistente (R). 3. Concentraci ón mínima suficiente para impedir el desarrollo de la bacteria en medio de cultivo favorable: conc. mínima inhibitoria (CIM). 3. Las bacterias pueden clasificarse según sean: aerobias/anaerobias; Gram positivo/negativo; fermentadoras/no fermentadoras… 4. El antibiótico debe llegar al lugar de la infección. D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP Antibióticos Distintas familias de antibióticos: 1. Beta -lactámicos: penilicinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenems Antibióticos β-lactámicos 1. El primero que vio la luz fue la penicilina en 1928 (Sir A. Fleming) pero no se utilizó en clínica hasta 1941. 2. Aminoglucósidos 2. Son el grupo más numeroso y el más “inocuo”. 3. Glucopéptidos 5. Macrólidos 3. Mec. de acci ón: inhiben la polimerizaci ón del péptidoglicano al unirse a las proteínas fijadores de penicilinas (PBP), debilitando la pared celular y provocando la lisis de la bacteria. 6. Sulfamidas y cotrimoxazol 4. Vías de administración: oral, parenteral, tópica, etc. 7. Tetracicilinas y lincosaminas 5. Efectos secundarios poco frecuentes y en general poco importantes: flebitis, diarreas… 4. Quinolonas 8. Oxazolidindionas Reacciones graves de HIPERSENSIBILIDAD. 9. etc … D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP 2 Antibióticos β-lactámicos Antibióticos β-lactámicos 6. Antibióticos con mecanismo de acci ón TIEMPODEPENDIENTE. 8. En general, no presentan una buena penetración a tejido pulmonar (20%) pero suficiente para alcanzar concentraciones terapéuticas. Conc (mg/L) 7. Concentraciones sanguíneas = 4-5 veces CIM durante el 70-100% del intervalo terapéutico (T>CIM) c/8h Cmà x c/12h PF CIM CIM 9. Guías clínicas: Amoxicilina/Ac. Clavulánico 1-2 g/8h IV 0.5-1 g/8h oral Ceftriaxona 1-2 g/24h IV Ceftazidima 2 g/8h IV Meropenem 1 g/6-8h IV Piperacilina/Tazobactam 4/0.5g/8h IV ... 10. Se eliminan principalmente por vía renal requiriendo ajuste de dosificaci ón en caso de insuficiencia renal. T(h) D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP Antibióticos aminoglucósidos 1. Son antibióticos naturales o semisintéticos. El primer producto aislado fue la estreptomicina en 1944. 2. Deben restringirse a infecciones graves o sin alternativa terapéutica à toxicidad. Antibióticos aminoglucósidos 6. Antibióticos con mecanismo de CONCENTRACION-DEPENDIENTE. 7. Efecto Post-Ab y Cmáx/CIM = 10-12 Cmà x Conc (mg/L) 3. Mec. de acci ón: inhiben la síntesis proteica al unirse irreversiblemente a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Presentan actividad bactericida. 4. Vías de administración: parenteral, tópica, etc. 5. Efectos secundarios graves concentracióndependientes: oto y nefrotoxicidad (en general, reversibles). D. Soy – Fcia HCP T màx T(h) 1. Son antibióticos bactericidas que inhiben la síntesis de la pared bacteriana impidiendo la polimerizaci ón del peptidoglicano. Son bactericidas lentos. 2. Poseen espectro reducido a positivas aerobias y anaerobias. bacterias Gram 3. Vías de administración: intravenosa, oral para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa, tópica... 4. 10. Se eliminan por vía renal requiriendo ajuste de dosificaci ón en caso de insuficiencia renal à monitorizaci ón farmacocinética: predosis postdosis D. Soy – Fcia HCP c/24h Glicopéptidos Antibióticos aminoglucósidos 9. Guías clínicas: Gentamicina 5-7 mg/kg/día Tobramicina 5-7 mg/kg/día Netilmicina 5-7 mg/kg/día Amikacina 15-20 mg/kg/día Estreptomicina Neomicina c/8h Cmà x CIM D. Soy – Fcia HCP 8. NO presentan una buena penetración a tejido pulmonar por lo que pueden NO alcanzar concentraciones terapéuticas. acción Efectos secundarios graves concentracióndependientes: oto y nefrotoxicidad (en general, reversibles). D. Soy – Fcia HCP 3 Glicopéptidos 6. Antibióticos con mecanismo de acci ón TIEMPODEPENDIENTE. 8. NO presentan una buena penetración a tejido pulmonar. 7. T>CIM: 100% y AUC/CIM > 400 9. Guías clínicas: Vancomicina 15 mg/kg/8-12h Teicoplanina 400 mg/12h x 2 400 mg/24h Conc (mg/L) Glicopéptidos Cmà x c/12h PF CIM T(h) 10. Se eliminan por vía renal requiriendo ajuste de dosificaci ón en caso de insuficiencia renal à monitorizaci ón farmacocinética en 3-4 dosis. Vancomicina: predosis 30 min pre infusión en 60 min postdosis: 2h post infusi ón Teicoplanina: predosis 30 min pre D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP Fluoroquinolonas 1. La primera fluoroquinolona – el norfloxacino – se sintetizó en 1980. 2. Es un grupo en continua investigaci ón. 3. Mec. de acci ón: bloquean la actividad de la ADNgirasa y de la topoisomerasa IV bacteriana. Tienen actividad bactericida rápida. 4. Vías de administración: oral, parenteral, tópica, etc. 5. Efectos secundarios poco frecuentes: diarreas, cefalea, exantema, fototoxicidad, artralgias… Nuevas quinolonas: posible aumento del intervalo QT y hepatotoxicidad grave. D. Soy – Fcia HCP Fluoroquinolonas 8. Presentan MUY BUENA penetración a tejido pulmonar alcanzando concentraciones terapéuticas a las dosis estándar. 9. Guías clínicas: Ciprofloxacino 400 mg/8-12h IV 500-750 mg/12h oral Levofloxacino 500 mg/12-24h IV-oral Moxifloxacino 400 mg/24h oral 10. Se eliminan por vía renal requiriendo ajuste de dosificaci ón en caso de insuficiencia renal grave. D. Soy – Fcia HCP EXPECTORANTES Y MUCOLITICOS Fármacos más frecuentes * Generalidades: Expectorantes: 1. Corticosteroides - Activan la expulsi ón del esputo: 2. Anti-infecciosos: i) aumento del volumen hídrico antimicrobianos ii) estimulan el reflejo de la tos antifúngicos Mucolíticos: 3. Expectorantes y mucolíticos - Disminuyen secreciones. la viscosidad de las - Antioxidantes D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP 4 Mucolíticos Mucolíticos 1. Enzimas: dornasa alfa, tripsina, quimotripsina 2. Productos con azufre: N-Acetilcisteina carboximetilcisteina mesna 3. Otros fármacos: bromhexina ambroxol Estructura química de la 4. Estimulantes de la hidratación de la secreción: sueros hipertónicos D. Soy – Fcia HCP Desintegraci ón de la mucosidad mucosidad bronquial bronquial por acción de la N-Acetilcisteina D. Soy – Fcia HCP Mucolíticos * Posología: - oral: cada 8-12 horas - neb/inst: cada 8 -12 horas - Hidratación correcta del enfermo. * Efectos secundarios: - broncoespasmo, tos, nauseas, vómitos... Mucolíticos : Ambroxol Effect of twelve-months therapy with oral ambroxol in preventing exacerbations in patients with COPD. Double-blind, randomized, multicenter, placebocontrolled study (the AMETHIST Trial). Malerba M, Ponticiello A, Radaeli A, Bensi G, Grassi V. Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(1):27-34. In patients with more severe respiratory symptoms at baseline, we observed a significant difference in the cumulative exacerbation free persistence between ambroxol and placebo, suggesting that long-term muco-regulatory therapy with ambroxol could be useful in highly symptomatic patients with COPD. D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP Mucolíticos : N-Acetilcisteina Mucolíticos - Puede considerarse su prescripción en pacientes con EPOC estable que presenten tos productiva. - El tratamiento continuado con mucolíticos sólo estaría indicado en pacientes que presenten mejoría clínica evidente, en términos de reducción de la frecuencia de tos y en la producción de secreciones. D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP 5 vía PULMONAR Terapia respiratoria en pacientes de una UCI Fármacos administrados Fármacos utilizados vía inhalatoria FARMACOCINETICA D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP Broncodilatadores Fármacos utilizados vía inhalatoria 1. Aumentan el calibre de las vías aéreas al relajar el músculo liso bronquial. 1. Broncodilatadores 2. Anti-inflamatorios 2. Se usan para tratar el ataque agudo y, en uso regular, en profilaxis. ⇒ Estimulantes (agonistas) beta adrenérgicos (son los broncodilatadores más potentes) 3. Terapia mucolítica 4. Anti-infecciosos ⇒ Anticolinérgicos ⇒ Bases xánticas: teofilina (demasiado irritante para su administración inhalatoria) D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP Receptores 1. Fármacos ejercen su acción a través de la uni ón a receptores, que son estructuras proteicas localizadas en las membranas externas de las células, en el citoplasma y en el núcleo celular. Agonistas beta-adrenérgicos 1. No selectivos (β 1 y β 2): hexoprenalina. 2. Selectivos β 2: 2. E l fármaco se une a los receptores estimulando o inhibiendo procesos propios de la célula. De acci ón corta : 75 % del efecto máximo a los 5 min, es máximo a los 30-90 min y una duraci ón de acci ón de 4-6h. Ej: salbutamol, terbutalina . Músculo liso bronquial β 2-adren.: (+) bronco-dilatación (-) bronco-constricción Muscarínico: (+) bronco-constricci ón De acción larga: el efecto comienza a los 15-60 min, es máximo a las 3-4 h y permanece unas 12h. Ej: salmeterol, formoterol. Glándula bronquial β 2-adren.: (+) reducción de secreción Muscarínico: (+) aumento secreción ⇒ Los broncodilatadores selectivos β 2 tienen menos efectos secundarios cardíacos (taquicardia). D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP 6 Anticolinérgicos Fármacos utilizados vía inhalatoria 1. Inhiben receptores muscarínicos à broncodilatación. 2. Bromuro de ipratropio, tiotropio (uso ambulatorio). 1. Broncodilatadores 3. Se absorben muy poco y los efectos secundarios son mínimos. 2. Anti-inflamatorios 4. Es ú til en pacientes que responden poco a β 2adrenérgicos, como es el caso de pacientes ancianos. 3. Terapia mucolítica 5. Es frecuente la asociaci ón de beta -adrenérgicos ⇔ anticolinérgicos por su efecto sinérgico sin aumentar la incidencia de efectos secundarios (diferente mecanismo de acci ón). D. Soy – Fcia HCP 4. Anti-infecciosos D. Soy – Fcia HCP Corticosteroides 1. Los corticoides inhalados se administran regularmente de manera profiláctica, y su efecto comienza a notarse a los 3 -7 días de tratamiento. 2. Presentan pocos absorción). efectos sistémicos Fármacos utilizados vía inhalatoria 1. Broncodilatadores (poca 2. Anti-inflamatorios 3. Los corticoides por vía sistémica (v ía oral o intravenosa) deben reservarse a pacientes refractarios a otro tratamiento o en aquellos que experimenten rebrotes agudos, debido a la aparici ón de efectos secundarios graves con el uso prolongado. 3. Terapia mucolítica 4. Anti-infecciosos 4. Beclometasona, Budesonida y Fluticasona. D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP Mucolíticos • Fármacos utilizados vía inhalatoria Disminuyen la viscosidad de las secreciones. 1. Broncodilatadores Acetilcisteína y mesna: reaccionan con los puentes disulfuro de cistina que configuran la estructura de las proteínas del mucus. Se pueden administrar en aerosol o mediante instilaci ón directa. Efectos adversos: tos, broncoespasmo, náuseas y vómitos. D. Soy – Fcia HCP 2. Anti-inflamatorios 3. Terapia mucolítica 4. Anti-infecciosos D. Soy – Fcia HCP 7 Antibióticos Antibióticos La administración de antibióticos por vía inhalatoria ha sido propuesta para el tratamiento de infecciones pulmonares casi desde su descubrimiento. Profilaxis de algunas infecciones por gérmenes oportunistas en pacientes inmunodeprimidos, como es la infecci ón pulmonar fúngica o por Pneumocystis carinii. Tratamiento de patologías que cursan con infecciones respiratorias crónicas (fibrosis quística, bronquiectasias no 2arias a fibrosis quística), el antibiótico VO o IV no alcanza concentraciones adecuadas en las secreciones bronquiales ---> aumentar la dosis ---> efectos adversos graves. Los estudios sobre terapia antibiótica inhalatoria se han realizado, principalmente, en pacientes con fibrosis quística, los cuáles presentan una alta incidencia de infecci ón respiratoria por P. Aeruginosa. En esta población de estudio, los antibióticos nebulizados han demostrado que : • pueden retrasar la infecci ón, • disminuyen las exacerbaciones agudas, • reducen la morbilidad crónica. En general, cuando el tratamiento antibiótico por vía oral es ineficaz, o existen resistencias o efectos secundarios importantes está indicado el tratamiento antibiótico por vía inhalada. D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP Antibióticos CONCLUSIONES El antibi ótico se elegirá en función del germen aislado en el esputo y del antibiograma. 1. Corticosteroides y antibi óticos son los fármacos más empleados vía sistémica para el tratamiento de enfermedades pulmonares. Tobramicina (Tobi ) es el primer antibi ótico comercializado especí ficamente para ser inhalado. Tratamiento de la infección crónica por P.aeruginosa. Colistina (Colimycin)(medicamento extranjero), indicado en la colonización bronquial intermitente por P. Aeruginosa. 2. La vía sistémica es de elección en las fases agudas de la enfermedad, teniendo siempre en cuenta su posible beneficioriesgo. Anfotericina B (Fungizona ) para profilaxis de la infecci ón pulmonar fúngica en pacientes inmunodeprimidos. Pentamidina (Pentacarinat) indicado para profilaxis de la infección pulmonar por P. Carinii. Ribavirina (Virazid) respiratorio. tratamiento del virus 3. Puede considerarse la prescripción de mucolíticos en pacientes con EPOC estable que presenten tos productiva. sincitial D. Soy – Fcia HCP D. Soy – Fcia HCP CONCLUSIONES 4. La vía inhalatoria constituye un método óptimo de administración para el tratamiento de base de enfermedades pulmonares con obstrucción del flujo aéreo (asma, EPOC). Se ha convertido en la forma de elección para la administración de broncodilatadores y antiinflamatorios (corticosteroides). 5. La administración inhalada de antiinfecciosos ha demostrado su efectividad en pacientes con fibrosis quística y tambi én en el tratamiento o profilaxis de determinadas infecciones oportunistas. D. Soy – Fcia HCP 8