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ORIGINAL BREVE
Predisposición familiar a la ototoxicidad de los
aminoglucósidos debido a la mutación A1555G
del ADN mitocondrial
51.425
Jaime Gallo-Terána, Carmelo Morales-Angulob, Ignacio del Castilloc,
Miguel Ángel Moreno-Pelayoc, Ángel Mazóna y Felipe Morenoc
a
Servicio de Otorrinolaringología. Hospital Marqués de Valdecilla. Santander. Cantabria.
Servicio de Otorrinolaringología. Hospital Sierrallana. Torrelavega. Cantabria. España.
c
Unidad de Genética Molecular. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.
b
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La mutación A1555G
del genoma mitocondrial causa hipoacusia
neurosensorial y ototoxicidad familiar por
aminoglucósidos.
PACIENTES Y MÉTODO: Se estudió la mutación
A1555G en 72 pacientes con hipoacusia
neurosensorial.
RESULTADOS: Quince pacientes (20,8%) eran
portadores de la mutación A1555G. Todos
ellos presentaban antecedentes familiares
de sordera por vía materna, y la hipoacusia
era mayor si habían sido tratados con aminoglucósidos.
CONCLUSIONES: Debe descartarse la presencia
de la mutación A1555G en pacientes con
antecedentes de hipoacusia por vía materna antes de administrar aminoglucósidos.
Palabras clave: Ototoxicidad. Mutaciones
mitocondriales. Hipoacusia no sindrómica.
Aminoglucósidos. A1555G.
Familial susceptibility to
aminoglycoside ototoxicity due to the
A1555G mutation in the
mitochondrial DNA
BACKGROUND AND OBJECTIVE: The A1555G mutation in the mitochondrial genome causes
sensorineural hearing loss and familial aminoglycoside ototoxicity.
PATIENTS AND METHOD: Screening for the
A1555G mutation was performed on 72
patients with nonsyndromic sensorineural
hearing loss.
RESULTS: The A1555G mutation was identified in 15 patients (20.8%). All of them
presented maternal relatives with deafness.
Individuals with the A1555G mutation that
had been treated with aminoglycosides developed more severe hearing loss.
CONCLUSIONS: The A1555G mutation should
be screened in individuals with maternal
relatives with hearing loss before administering aminoglycosides.
Key words: Ototoxicity. Mitochondrial
mutations. Nonsyndromic hearing loss.
Aminoglycosides. A1555G.
Correspondencia: Dr. C. Morales Angulo.
Alto de las Veneras, 8. 39478 Puente Arce.
Cantabria. España.
Correo electrónico: cmorales@mundivia.es
Recibido el 26-11-2002; aceptado para su
publicación el 27-2-2003.
216
Med Clin (Barc) 2003;121(6):216-8
La mutación A1555G en el gen del ARN
ribosómico (ARNr) 12S del genoma mitocondrial es causante de hipoacusia neurosensorial no sindrómica, es decir, no
asociada a otras enfermedades. Además,
esta mutación es causa de hipoacusia inducida por dosis bajas de antibióticos
aminoglucósidos1.
El ARNr 16S bacteriano participa en la
síntesis de proteínas controlando la fidelidad de la traducción. La unión de los
aminoglucósidos a este ARNr tiene como
consecuencia la síntesis de proteínas con
errores en su secuencia de aminoácidos,
lo cual termina provocando la muerte de
la bacteria. El ARNr humano 12S es el
homólogo del 16S bacteriano. Las ligeras
diferencias existentes entre sus secuencias de nucleótidos permiten la acción
selectiva del aminoglucósido sobre el 16S
bacteriano sin que el 12S humano resulte afectado a dosis terapéuticas. Se supone que la mutación A1555G aumenta el
parecido del 12S humano con su homólogo bacteriano, lo que lo convierte en
blanco de la acción del antibiótico, resultando principalmente dañadas las células
ciliadas del oído interno1,2.
El objetivo de este estudio es determinar
la frecuencia de la mutación A1555G en
pacientes con hipoacusia neurosensorial
bilateral de origen desconocido en nuestro medio, así como definir los criterios
para sospechar la presencia de esta mutación en sujetos que vayan a ser tratados con aminoglucósidos.
Pacientes y método
Se incluyó en el estudio a 72 pacientes con hipoacusia neurosensorial, bilateral y simétrica, de etiología
desconocida. De ellos 23 eran varones (31,9%) y 49
mujeres (68,1%). La edad de los pacientes osciló entre los 5 y los 86 años, con una media de 47,6 años.
En 14 pacientes (19,4%) no existían antecedentes
familiares de hipoacusia, es decir, se trataba de casos esporádicos. El resto (80,6%) eran casos familiares, todos ellos pertenecientes a familias diferentes y
no relacionadas entre sí. Se realizó un árbol genealógico de cada familia en el que se recogió a los miembros afectados. Se recogió el antecedente de tratamiento con aminoglucósidos en 15 pacientes
(20,8%). El grado de hipoacusia fue ligero en 15 pacientes (20,8%), moderado en 29 (40,2%), grave en
16 (22,2%) y profundo en 12 (16,6%)3. Todos los
pacientes eran residentes en Cantabria y fueron estu-
diados en el Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Sierrallana de Torrelavega entre los años 1997 y
2001.
No se incluyó en el estudio a los pacientes cuya hipoacusia podía ser justificada únicamente por una causa ambiental como, por ejemplo, trauma acústico
crónico, o atribuible a la edad4. También se excluyó a
aquellos que presentaban hipoacusias sindrómicas,
recogiéndose únicamente las formas no sindrómicas.
Se obtuvo el consentimiento informado para el análisis genético de todos los pacientes que participaron
en el estudio. Se realizó una extracción sanguínea a
cada paciente, obteniéndose 3 tubos de 5 ml. El estudio se llevó a cabo en la Unidad de Genética Molecular del Hospital Ramón y Cajal de Madrid.
El test para la detección de la mutación A1555G se
realizó sobre el ADN extraído de linfocitos de la
muestra de sangre periférica obtenida de cada individuo. A partir de ese ADN total, se amplificó, por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR),
un fragmento de ADN mitocondrial de 358 pares de
bases (pb). Este producto de la PCR se sometió a digestión con la endonucleasa de restricción Alw26I.
Los fragmentos resultantes se sometieron a electroforesis en gel de agarosa para determinar su tamaño.
El fundamento de esta prueba genética radica en
que el fragmento amplificado de 358 pb tiene una
única diana de corte para la enzima Alw26I en los individuos normales. En dichos individuos la digestión
del fragmento de 358 pb produce dos fragmentos
más pequeños, uno de aproximadamente 230 pb y
otro de unos 130 pb. En los portadores de la mutación se pierde dicha diana, por lo que el fragmento no
resulta digerido. Los cebadores y otras condiciones
experimentales específicas del test han sido descritos
previamente5. En los casos positivos, la presencia de
la mutación se confirmó mediante secuenciación directa de los productos de PCR amplificados en diferentes reacciones, para eliminar la posibilidad de resultados artefactuales.
Resultados
Se detectó la mutación A1555G en 15 pacientes (20,8%). Todos ellos tenían antecedentes familiares de sordera, lo que supone que la mutación estaba presente en
el 25,8% de los casos familiares. En todos
los pacientes portadores de la mutación
A1555G se observaba que la transmisión
seguía un patrón de herencia materna
(fig. 1). Ninguno de los casos esporádicos
presentó la mutación.
Diez (66,6%) de los pacientes portadores
de la mutación A1555G referían antecedentes de tratamiento con aminoglucósidos. De ellos, el grado de hipoacusia era
moderado en 3 (30%), grave en 6 (60%)
y profundo en uno (10%). Entre los pacientes portadores de la mutación que no
referían dicho antecedente, el grado de
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GALLO-TERÁN J, ET AL. PREDISPOSICIÓN FAMILIAR A LA OTOTOXICIDAD DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS
DEBIDO A LA MUTACIÓN A1555G DEL ADN MITOCONDRIAL
Varones
Mujeres
Afectados
Fig. 1. Árbol genealógico de una de las familias con la mutación A1555G, en el que se comprueba la transmisión vía materna de la hipoacusia.
hipoacusia era ligero en 4 (80%) y moderado en 1 (20%) (fig. 2). No se detectó la
mutación A1555G en otros 5 pacientes
que habían recibido tratamiento con aminoglucósidos, de los cuales dos tenían
antecedentes familiares de hipoacusia.
80
25
A1555G con AG
Porcentaje
60
Discusión
Se ha encontrado una gran prevalencia
de la mutación A1555G en determinadas
poblaciones, entre las que se encuentra
la española6. Se calcula que la mutación
A1555G representa entre el 16 y el 27%
de los casos familiares de hipoacusia
neurosensorial no sindrómica en nuestro
medio5,7, en concordancia con los resultados de nuestro estudio.
La mayoría de los individuos portadores
de la mutación A1555G descritos en la
bibliografía presentan antecedentes familiares de sordera, lo cual coincide con
nuestros resultados. Sin embargo, se ha
encontrado también la mutación en casos esporádicos de hipoacusia inducida
por aminoglucósidos8. El análisis de los
árboles genealógicos pone de manifiesto
en todos los pacientes portadores de la
mutación una transmisión por vía materna de la hipoacusia, característica de las
enfermedades debidas a defectos en el
ADN mitocondrial. La mitocondria es un
orgánulo celular que contiene su propio
genoma. El ADN mitocondrial es heredado de la madre, ya que las mitocondrias
de un zigoto provienen exclusivamente
del óvulo. Las mutaciones en el ADN mitocondrial serán transmitidas de las madres a todos sus descendientes, tanto varones como mujeres.
Se estima que, a la edad de 30 años, el
40% de los individuos con la mutación
A1555G presentan hipoacusia, mientras
que si además han sido tratados con
aminoglucósidos el porcentaje asciende
A1555G sin AG
70
50
40
30
20
Fig. 2. Grado de hipoacusia en los pacientes portadores de la mutación
A1555G en función del
antecedente de tratamiento con aminoglucósidos.
10
0
Ligera
al 95%7. La pérdida auditiva generalmente es ligera en los individuos que no han
recibido tratamiento con aminoglucósidos, mientras que en los tratados con estos antibióticos la hipoacusia suele ser
moderada-grave, como se observa en
nuestro estudio. Otros factores ambientales o genéticos podrían influir en el desarrollo de la hipoacusia en los individuos
portadores de la mutación.
Se calcula que el 17-33% de los pacientes con ototoxicidad por aminoglucósidos
portan la mutación A1555G9. El hecho de
que en nuestro estudio este porcentaje
ascienda al 66,6% puede deberse a la
alta proporción de casos familiares de hipoacusia que componen la muestra.
Debe tenerse en cuenta la dificultad para
recoger el antecedente de tratamiento
con aminoglucósidos, ya que generalmente no figura en las historias clínicas y
los pacientes no son capaces de precisarlo. En ocasiones, la ototoxicidad puede
ser debida al efecto secundario dependiente de la dosis de estos antibióticos,
sin existir un factor genético. Se han en-
Moderada
Grave
Hipoacusia
Profunda
contrado otras mutaciones en el ADN mitocondrial causantes de ototoxicidad familiar por aminoglucósidos10, pero se han
descrito en unas pocas familias. Alguna
de estas o nuevas mutaciones por descubrir podrían estar en relación con los casos que tenían antecedente de tratamiento
con aminoglucósidos pero que no presentaban la mutación A1555G en nuestro estudio.
Agradecimiento
Nuestro agradecimiento a los miembros de las
familias incluidas, a las personas que han colaborado en el estudio clínico y a la Fundación
Marqués de Valdecilla por su ayuda en la realización de este trabajo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Med Clin (Barc) 2003;121(6):216-8
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Fe de errores
En el artículo titulado «Modelos de valoración de la probabilidad clínica en pacientes con tromboembolia pulmonar» publicado en Med Clin (Barc)
2003;120(12):456-7 se deslizó un error.
En la página 456, en la sección «Pacientes y método», donde dice «El primer modelo, descrito por Miniati et al4, define una probabilidad clínica de
TEP alta como la presencia de, al menos, unos de los siguientes [...]» debería decir «El primer modelo, descrito por Miniati et al4, define una
probabilidad clínica de TEP alta como la presencia no explicada de al menos uno de los siguientes [...]».
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Med Clin (Barc) 2003;121(6):216-8
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