REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN Dr. José Otegui Prof. Agdo. de Fisiopatología Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina Universidad de la República, Montevideo REACCIONES BIOLÓGICAS ANTE LA AGRESIÓN • AGRESIÓN → AMENAZA • REACCIÓN → EST ÍMULO ESTÍMULO ↑ ↓ → ESTRÉS → ADAPTACI ÓN (ALOSTASIS) ADAPTACIÓN (ALOSTASIS) → DISTR ÉS (CARGA ALOST ÁTICA) DISTRÉS ALOSTÁTICA) TIPOS DE REACCIÓN 1 REACCIÓN INESPECÍFICA: • Celular: - ADAPTACIONES • Tisular: - INFLAMACIÓN • General: - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS) - RESPUESTA FEBRIL - RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”) 2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN) • SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO - Mecanismos de defensa - Motivo de manifestaciones clínicas - A menudo se convierten en nocivos - Sin reacción no hay enfermedad EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS DE REACCIÓN 1 REACCIÓN INESPECÍFICA: • Tisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICA • General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS POR EL ESTRÉS - EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA GENERALIZADA 2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNE ESTRÉS • “RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE” • “LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO” H. Selye (1970): The evolution of stress concept. Am. Sci., 61: 692-699 REACCIÓN (ESTRÉS) • Sindrome general de adaptación estrés: alerta general • Privilegia sistemas de supervivencia • A veces es perjudicial: - puede favorecer enfermedades muy comunes • Respuesta psiconeuroinmunoendocrina ESTRÉS • ESTADO DE ACTIVACIÓN MAYOR DEL QUE EL ORGANISMO ES CAPAZ DE REDUCIR CON SUS ESTRATEGIAS DE AFRONTAMIENTO • En este concepto, el término “estrés” hace referencia a un fracaso adaptativo consistente en una excesiva activación M. Valdés, T. de Flores (1990): “Psicobiología del estrés” ESTRÉS COMO SINÓNIMO DE AGRESIÓN • Cualquier estímulo agresivo: - biológico - físico - químico - psicosocial • Que amenace alterar el equilibrio fisiológico • Conceptos de: - homeostasis - alostasis RESPUESTA CORPORAL AL ESTRÉS 1 PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA (ALOSTÁTICA) 2 PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA AMENAZA HA PASADO REACCIÓN “NORMAL” AL ESTRÉS + Mc Ewen, NEJM NEJM (1998), (1998), 338: 171 -179 171-179 ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICA Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179 RESPUESTAS BIOLÓGICAS AL ESTRÉS • RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO → SNC → SNA → CONDUCTUALES • RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS • RESPUESTAS INMUNITARIAS PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS • Diversidad de estímulos estresantes • Activación de diferentes vías (según estímulo): - estrés psicológico: → circuito límbico - dolor: → vías somatosensoriales - citocinas: → directamente • Convergencia a nivel hipotalámico PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS Neurotransmisores ↓ HIPOTÁLAMO (NPV) ↓ CRH → HIPÓFISIS → ↑ Proopiomelanocortina - ↑ ACTH → esteroides SR - ↑ β − endorfina → ↑ GH y PRL → ↑ AVP → TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA ↓ catecolaminas -→ Somatostatina y dopamina (2ª fase) PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS • LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESOR • LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-α) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS • CAMBIOS CONDUCTUALES - Ansiedad, alerta (↑ tono simpático) Analgesia (↑ opioides endógenos) Depresión (↓ serotonina) ↓ conductas alimentaria y sexual: Anorexia, fiebre, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1) • CAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica - ↑ FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS • CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES - Aumento de hormonas contrainsulares - ↑ GC: • asegura provisión de glucosa al SNC y al músculo • estimula síntesis hepática de RFA • actividad anti-inflamatoria - Depresión gonadotropa - ↑ ADH (Sindrome SIADH) - Activación SRAA • ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA - Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA NO ESTRESADO Hipotálamo < Feedback normal — CRH + < Hipófisis ACTH + Suprarrenal ↓ Cortisol Unión del cortisol a globulina transportadora ↓ Acción normal en los tejidos — FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS Estrés Citocinas + Hipotálamo < Feedback reducido — CRH ++ < Hipófisis — ACTH ++ Suprarrenal ↑ cortisol libre circulante ↑cortisol Citocinas, activación local de corticosteroides + ↓ Acción aumentada en los tejidos DIFERENTES TIPOS DE CARGA ALOSTÁTICA Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171 -179 171-179 EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS • ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES - Hipertensión arterial, infarto de miocardio • ENFERMEDADES DIGESTIVAS - Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal - Colon irritable, colitis ulcerosa • ENFERMEDADES INFECCIOSAS - Reactivación de infecciones • ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS - Ansiedad, angustia, depresión - Adicciones - Síndrome de estrés postraumático EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL CEREBRO • AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO - Memoria verbal y de “contexto”: puede exacerbar el estrés - Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puede exacerbar estrés • MECANISMOS - Alta concentración de receptores de cortisol - ↑ Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo temporal que contribuyen a memoria de corto plazo - Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3 mediada por GC y AAE - Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causar muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se prolonga durante meses EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EL CEREBRO • APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENVEJECIMIENTO - Pérdida de neuronas piramidales - Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1 → Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en los procesos plásticos como en los destructivos de las neuronas hipocámpicas EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO ESTRÉS ↑ Cortisol ↑ Tono Excitatorio ↓ Factores de ↑ Factores de Crecimiento Transcripción __________________________________________________ ↑ Radicales Libres Toxicidad del Ca Disfunción Mitocondrial ↓ Neurogénesis Gyrus Dentado ↓ Placas seniles, Atrofia, Apoptosis EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE • LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR • OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES - Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos (mediada en parte por GC) → el estrés agudo aumenta el tráfico de linfocitos y macrófagos hacia el sitio de la amenaza: si existe una memoria inmunológica establecida para un agente patógeno el resultado de este estrés sería beneficioso. Si la memoria lleva a una respuesta alérgica o autoinmune el estrés exacerbaría un estado patológico EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE • ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA INMUNIDAD CELULAR - ↑ severidad de enfermedades infecciosas comunes - favorece reactivación de infecciones latentes (herpes, tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones • ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA - ↑ IL-1, TNF-α, IL-6 → IL-6 inductor principal de la RFA RESPUESTA DE FASE AGUDA • FIEBRE • GRANULOCITOSIS • AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL HÍGADO (Reactantes de fase aguda) > Su síntesis es estimulada por citocinas “inflamatorias” (s/t IL-6) > Marcadores inespecíficos de la inflamación: - PCR (opsonizante) - Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) ↑ VES - α -macroglobulina 2 PSICONEUROINMUNOLOGÍA • El SN inerva órganos linfoides • Citocinas liberadas por células inmunes tienen acciones sobre el SN • Células inmunes producen péptidos neuroendocrinos • Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación y actividad de células inmunes INERVACIÓN DE ÓRGANOS LINFOIDES LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS • Contacto con terminaciones NA • Receptores α y β adrenérgicos • Contacto con fibras que contienen neuropéptidos → En general producen inhibición de la proliferación y actividad de las células inmunocompetentes La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrés prolongado CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO • Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-α) en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral) • Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo • ORIGEN - Células inmunes activadas que atraviesan BHE - Células de la glía - Neuronas del hipotálamo e hipocampo (se ha comprobado que estímulos estresantes ↑ producción de citocinas por neuronas y glía) EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO BENEFICIOSOS Concentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en respuesta a cambios homeostáticos o estímulos estresantes intermitentes • ↑ expresión de CRH-RNAm → CRH → ACTH → Cortisol • Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre: - eje HHA - neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de citocinas • Mantención de concentraciones homeostáticas de hormonas y citocinas • IL-1 estimula síntesis y secreción de GNF EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO PERJUDICIALES • IL-1, IL-6, TNF → anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal (síndrome de repercusión general, demencia) • IL-1 → ↑ somatostatina →↓ GHRH y GH (contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en niños inmunodeprimidos) • IL-1 → ↓ GnRH (contribuye a amenorrea y ↓ de espermatogénesis en situaciones de estrés prolongado) • IL-1 y TNF-α → ↓ TRH ↓ TSH ↓ Tiroides (directamente) (agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto cerebral directo)