Farmacologia enf coronaria

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Lipoproteínas: clasificación y composición!
Transporte de colesterol: vías exógena y endógena!
Composición de las lipoproteínas (en % de peso):!
!
!
!
Lipoproteína
!
Quilomicrones
!
VLDL !
!
LDL
!
!
HDL
!
!
!
!
!
!
!!
!
!
!Prot.
!
!1-2
!
!
!
!
!
Colesterol!
!TG
!Libre
!Ester
!FL!
!85-95
!1-3
!2-4
!3-6!
!6-10
!50-56
!4-8
!16-22
!15-20!
!18-22
!4-8
!6-8
!45-50
!18-24!
!45-55
!2-7
!3-5
!15-20
!26-30!
!
VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad:!
HDL: lipoproteínas de alta densidad!
Rang y col. Farmacología. 4ª ed.!
Hiperlipidemias!
Hiperlipoproteínemias: abordaje terapéutico!
determinadas genéticamente!
(IIa: defecto monogénico!
del receptor de LDL)!
• Primarias!
!
A.- Dieta!
!
B.- Corrección de factores agravantes!
!• diabetes!
!• alcoholismo!
!• hipotiroidismo!
!• fármacos!
!
Clasificación de Frederickson (OMS): 6 fenotipos!
Tipo
!
I
!Lipoproteína
!
!Col
!TG
! Riesgo aterosclerosis!
!Quilomicrones
!
!+
!+++
!
IIa
!LDL
!
!++
!normal !
elevado!
IIb
III
!LDL+VLDL
!VLDL! !
!
!
!++
!++
!++
!++
!
!
elevado
moderado!
IV
V
!VLDL !
!
!Quilomicrones+VLDL
!+
!+
!++
!++
!
!
moderado!
no elevado!
!
• Secundarias!
no elevado!
!!
!
C.- Fármacos hipolipemiantes!
• diabetes mellitus!
• alcoholismo, • hipotiroidismo!
• insuficiencia renal crónica!
• fármacos (antagonistas !, tiazidas)!
Fármacos hipolipemiantes!
Estatinas: mecanismo de acción!
-  # síntesis endógena de colesterol!
!
-  inhibición competitiva y reversible de HMG-CoA reductasa!
!I.- Inhibidores de la HMGCoA reductasa !
! (estatinas)!
!
!II.- Fibratos!
hidroximetil!
glutaril-CoA!
!
!III.- Resinas!
HMG-CoA!
reductasa!
ácido!
mevalónico!
colesterol!
!
!IV.- Acido nicotínico !
!!
!V.- Probucol!
!
" • # biosíntesis de colesterol; # depósitos intracelulares!
!
• $ expresión de receptores LDL: $ captación de LDL y VLDL !
!
Estatinas: efectos farmacológicos!
- Perfil lipídico:!
• # LDL-colesterol ≥ al 20-25% (hasta 60%)!
• # VLDL y TG (10-30%)!
• $ HDL!
!
Estatinas: efectos farmacológicos!
- # progresión de lesiones ateroscleróticas!
" #mortalidad asociada a enfermedad coronaria (30-35%)!
!
- Efectos vasculares directos: !
• mejora de la función endotelial!
• #adhesión de monocitos y oxidación de LDL!
• efecto antiinflamatorio!
• # agregación plaquetaria: acción antitrombótica y fibrinolítica!
• $neovascularización en tejido isquémico!
!
Estatinas: efectos adversos!
Fibratos!
- Derivados de ácido carboxílico!
!• Bezafibrato*!
!• Fenofibrato!
!• Clofibrato*!
!• Gemfibrozilo!
!
• generalmente, bien toleradas!
• alteraciones gastrointestinales!
• $ transaminasas (controlar)!
• insomnio!
• erupciones cutáneas!
!
!
Raramente:!
*profármacos hidrolizados por esterasas!
!
!
!
!
- Efectos farmacológicos:!
!• # niveles de VLDL y TG (10-40%)!
• angioedema!
• rabdomiolisis ($ CFK)!
Bezafibrato!
Gemfibrozilo!
!• ligera #reducción de LDL (10%)!
!• $ de HDL (10%)!
Fibratos: mecanismo de acción!
Fibratos: efectos adversos!
- Activación de receptores nucleares PPAR%&
• alteraciones gastrointestinales!
• litiasis biliar!
Fibrato!
Hetero!
dimerización!
• rabdomiolisis ($ CFK)!
" precaución en enfermedad renal!
• $ muerte por causas no cardiovasculares (clofibrato " desuso)!
!
!
- Interacciones:!
Receptor!
PPAR%!
CELULA!
DIANA!
Receptor de!
retinoide (RXR)!
• mejor absorción en presencia de alimentos!
Lípidos!
• $ LPL "$degradación de TG!
• $ captación y !-oxidación de AG!
• # síntesis de TG y VLDL hepática!
• $ apoE y HDL!
Otros efectos!
• # fibrinógeno hepático!
• # agregación plaquetaria!
• # inflamación vascular (#NF-'B!
-Facilitación de la liberación de colesterol en la bilis!
• desplazamiento de fármacos (anticoagulantes orales, sulfonilureas)!
Resinas fijadoras de ácidos biliares!
- Polímeros (iintercambio iónico)!
!!
• Colestiramina!
!
!
A-!
• Colestipol!
!R-NH4+ Cl!
R-NH4+ A-!
• Filicol!
!
!
!Cl-!
• Colsevelam!
!
!
!
- Mecanismo de acción y efectos farmacológicos:!
• fijación y eliminación de ácidos biliares!
"# absorción intestinal de colesterol y grasas!
• $ transformación de colesterol endógeno en sales biliares!
• $ receptores LDL hepáticas " $ captación LDL plasmática!
• pero $ TG!
Ácido nicotínico!
Niacina / Vit B3!
(dosis suprafisiológicas)!
!
!
!
!
- Mecanismo de acción:!
• # lipolisis del tejido adiposo "# flujo de AG hacia el hígado!
• # producción hepática de VLDL y, por tanto, de LDL!
• $ aclaramiento de VLDL por LPL !
• # catabolismo de HDL!
-  Efectos farmacológicos:!
• # TG plasmáticos !
• # colesterol de VLDL (40%) y LDL (20%)!
• $ colesterol de HDL (20%)!
!
Resinas fijadoras de ácidos biliares!
- Aspectos farmacocinéticos:!
• forman complejos insolubles!
• no se absorben en el tubo digestivo!
!
- Efectos adversos:!
• sabor desagradable, textura arenosa!
• alteraciones gastrointestinales!
(náuseas, flatulencia, esteatorrea)!
!
!
- Interacciones:!
• #absorción de vitaminas liposolubles (suplementos)!
• #absorción de fármacos ácidos (digoxina, warfarina, clorotiazida)!
" espaciar toma (1 h antes ó 4-6 h después de resinas)!
Probucol!
• no afecta a TG !
• # colesterol LDL y HDL !
• # oxidación de LDL!
• $ HO-1?!
!
• vía oral: absorción lenta e incompleta (2-8%)!
• acumulación en la grasa corporal!
• eliminación biliar!
!
!
• molestias gastrointestinales!
• prolongación intervalo QT!
(precaución con amiodarona, sotalol y flecainida " torsade des pointes)!
Pautas generales de tratamiento!
HIPERCOLESTEROLEMIA !
1.- Dieta!
2.- Dieta + estatinas!
3.- Dieta + estatinas + resinas!
!
!
HIPERTRIGLICERIDEMIA !
1.- Dieta!
2.- Dieta + fibratos!
3.- Dieta + fibratos + ácido nicotínico!
!
!
HIPERCOLESTEROLEMIA E HIPERTRIGLICERIDEMIA !
1.- Dieta!
2.- Dieta + estatinas!
3.- Dieta ± estatinas ± fibratos ± ácido nicotínico!
(Tipo III: Dieta + fibratos + ácido nicotínico)!
VASODILATADORES!
Nitrovasodilatadores!
Nitratos orgánicos!
Nitratos orgánicos
!
!
!Esteres del ácido nítrico (C-O-NO2)!
• Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina)!
• Dinitrato de isosorbida!
• 5-mononitrato de isosorbida!
!
1.- Nitratos y nitritos orgánicos!
!
2.- Molsidomina!
!
5.- Nicorandil!
!
4.- Nitroprusiato sódico!
!
!
!
!
!
!
!
!
Nitritos orgánicos
Nitroglicerina!
Dinitrato!
de isosorbida!
!
!
!Esteres del ácido nitroso (C-O-NO)!
• Nitrito de amilo (líquido volátil)!
Nitratos orgánicos: mecanismo de acción!
!
Liberación de óxido nítrico (NO) vasodilatador
Nitratos orgánicos: mecanismo de acción!
!
!
R-C-O-NO2!
EDRF: Robert Furchgott!
GMPc: Ferid Murad!
!Premio Nobel 1998!
NO: Louis Ignarro!
NO-sintasa: Salvador Moncada!
R-C-O-NO2!
R-SH!
R. Furchgott!
R-S-S-R!
L-Arg!
NO-sintasa!
L-Citrulina!
!
NO!
NO!
R-SH!
Célula!
endotelial!
R-SNO!
Célula!
muscular!
lisa!
GCs!
GTP!
!
!
GMPc!
!
PK!
!
[Ca2+]i!
R-C-OH!
R-C-O-NO!
NO2!
Molsidomina!
Nitroprusiato!
NO!
GCs!
R-SH!
R-SNO!
GTP!
!
!
GMPc!
!
PK!
!
[Ca2+]i!
Vasodilatación!
Vasodilatación!
Nitratos orgánicos: efectos fisiofarmacológicos!
- Sistema cardiovascular!
!
!• Producen vasodilatación venosa >> arterial!
! -# demanda de oxígeno en el miocardio!
! -$ aumento de la oferta de oxígeno!
!!
Nitratos orgánicos: efectos fisiofarmacológicos!
!
- Relajación de otras fibras musculares lisas:!
! • árbol bronquial!
! • tracto gastrointestinal y biliar !
! (espasmos esofágicos, del esfínter de Oddi)
! • uréteres!
! • útero!
!!
!
!
- Ligera expansión del volumen circulante (hemodilución)!
!
!
- Efecto antiagregante plaquetario (¿relevancia clínica?)!
Célula!
muscular!
lisa!
Nitratos orgánicos: tolerancia y dependencia!
!
- Tolerancia!
Nitratos orgánicos: indicaciones terapéuticas!
!
- Angina de pecho!
• administración continuada " pérdida de eficacia clínica!
• tolerancia cruzada, rápida (24-48 h) y de rápida desaparición (8-12 h)!
• intervalos libres de tratamiento (!-bloqueantes, antagonistas de calcio)!
(restablecimiento del equilibrio de oxígeno)!
!
- Insuficiencia cardiaca!
!
(# precarga)!
- Mecanismo: ¿pérdida de grupos -SH?!
no reducen la mortalidad!
!
!
- Dependencia!
!
- Infarto agudo de miocardio (24-48 h, i.v.)!
¿reducción de mortalidad?!
!
• tras periodos de exposición prolongados!
• retirada brusca " ataques anginosos, infarto agudo de miocardio!
!
Nitratos orgánicos: efectos adversos!
Nitratos orgánicos: contraindicaciones!
!
- Pacientes con déficit de NADH-metahemoglobina reductasa!
!
!NO!
!
Hb
!
!Meta-Hb
!
!
Hb!
oxidación !
! NADH-metahemoglobina!
!
- Por efecto vasodilatador:!
!• cefalea!
!• hipotensión ortostática (debilidad, mareos, taquicardia refleja)!
!• raramente, náuseas, vómitos, rubor facial, bradicardia!
!
!
- Erupciones cutáneas (parches)!
!
!
!
!
!
reductasa!
!
!
- Asociación con sildenafilo!
!
GCs!
!
GTP!
GMPc!
[Ca2+]i!
PK!
Vasodilatación!
PDE5!
GMP!
Molsidomida!
Nitroprusiato sódico!
!
!
!
!
Molsidomina!
!
!
!
!
!
!
! nitroferrocianuro sódico (siglo XIX) !
!
!
!
! antihipertensivo: mitad siglo XX!
!
!!
!
Profármaco"metabolitos
!SIN-1 !
!
!
!
!SIN-1A!
!
!
!
R-N-NO!
NO!
GCs!
R-SH!
!
!
!
!
radical R-N-NO!
!
!
GTP!
!
!
!
GMPc!
!!
(CN)5-FeNO!
NO!
R-SH!
Célula!
muscular!
lisa!
R-SNO!
Vasodilatación!
- Efectos fisiofarmacológicos y adversos similares a nitratos orgánicos!
R-SNO!
GTP!
!
!
GMPc!
!
!
!
Vasodilatación!
GCs!
- Indicaciones terapéuticas:!
• urgencias hipertensivas!
• insuficiencia cardiaca del IAM con hipertensión!
Célula!
muscular!
lisa!
Hidralazina!
Minoxidil!
!
Primeros antihipertensivos!
!
!
!
!!
• vasodilatación arteriolar>>>>vasodilatación venosa!
$ frecuencia cardiaca !
.respuesta refleja!
!
!
!
!
!
!
Metabolito activo minoxidil-N-O-sulfato!
!
abre canales de K+ dependientes de ATP!
Hidralazina!
(mantenimiento del tono vascular!
en isquemia y déficit de ATP) !
!!
!
.estimulación directa por mediación
simpática provocada a nivel central!
!
!hiperpolarización!
!
!
• marcada # de resistencias periféricas!
• hipotensión duradera; taquicardia y $ del gasto cardiaco!
!
!
• retención de agua (edema), alteraciones del ECG (asociar a diuréticos!
y/ó !-bloqueantes); hipertricosis!
!
• En hipertensión maligna refractaria a tratamiento!
!
!
• mecanismo de acción todavía en discusión :interferencia con la liberación de
Ca2+ mediada por IP3.!
!
- Efectos adversos!
• cefalea, taquicardia, retención hidrosalina (asociar a diuréticos), síndrome
reumatoide agudo grave, neuropatía, hepatopatías y discrasias sanguíneas!
!
- Indicaciones terapéuticas!
• pre-eclampsia (i.v.), hipertensión!
Bloqueantes !-adrenérgicos!
• Raymond Ahlquist: caracterización de receptores adrenérgicos!
" “A study of the adrenotropic receptors”!
Amer J Physiol 153: 586-600, 1948.!
!
!
!
!
BETABLOQUEANTES!
Raymond Ahlquist!
• dicloroisoprenalina " 1er fármaco !-adrenérgico (1958)!
(baja potencia, agonista parcial)!
!!
propranolol (1964, mayor potencia, antagonista !1 y !2)!
!!
!
bloqueantes selectivos para !1-AR!
James W. Black!
PREMIO NOBEL 1988!
!
!
Receptores adrenérgicos!
Receptores !-adrenérgicos!
• Receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G!
!
%1
NA≥A>>ISO
%2
! !1
!
A>NA>>ISO
Receptores
presinápticos
ISO>NA>A !
!
!
Y!
!
!3
!
!!
ISO>A=NA!
Flórez J. Farmacología. 4ª ed.!
Receptor !2!
%2!
Y!
(+)!
ISO>A>NA
%1!
NA!
NA!
!2 !
Receptores!
postsinápticos!
%2!
(-)!
!
Y!Y! Y!Y!
Subtipo !
!!
!
Potencia de
agonistas!
!2!
!1!
Efectores!
Gs!
AC!
!2!
sinapsis!
ATP!
Y!!
1, !2,
!3!
!
AMPc!
PKA!
Receptores !-adrenérgicos: corazón!
Receptores !-adrenérgicos: metabolismo!
Efectos mediados por receptores !-adrenérgicos!
!!
- Tracto gastrointestinal!
!
Y!
- Corazón
Efectos mediados por receptores !-adrenérgicos!
!1!
!• fibra muscular lisa: relajación (!2)!
$FC, $contractilidad, $velocidad de conducción!
!
- Aparato reproductor!
$ volumen/minuto!
$ PA(s)!
$ consumo de O2!
!
!
Y!
- Vasos!!
!2!
!
vasodilatación (músculo esquelético, coronarias)!
!• músculo liso uterino : relajación (!2)!
- Aparato urinario!
!
• detrusor: relajación (!2) !
!!
!
Músculo liso!
- Músculo estriado!
!
• temblor (!2)
- Aparato respiratorio!
!• Broncodilatación
! (!2)!
!• #liberación de histamina ! (!2)!
- Aparato yuxtaglomerular !
• liberación de renina (!2) !
!
Fármacos !-bloqueantes: clasificación!
No selectivos!
(bloqueo !1 y !2)!
Bloqueantes !1!
(cardioselectivos)!
• propranolol !
• timolol!
• nadolol!
• sotalol!
• oxprenolol *!
• pindolol *!
• atenolol!
• acebutolol!
• metoprolol!
• celiprolol *!
Bloqueantes !2!
(sin uso clínico)!
• butoxamina!
Bloqueantes %1 y !&
• carvedilol *!
• labetalol *!
*Agonistas parciales; *Agonistas parciales !2!
!!
!
!
!
!!
Fármacos !-bloqueantes: efectos farmacológicos!
-  Sistema cardiovascular!
!
Efectos cardiacos
!Bloqueo !1!
• # FC!
!
• # conducción AV!
(#PR, $periodo refractario!
" antiarrítmicos)!
!
• # fuerza de contracción!
!
!
#  gasto cardiaco!
y consumo de O2!
Fármacos !-bloqueantes: efectos farmacológicos!
-  Sistema cardiovascular!
!
Presión arterial
!!
!
!
Efecto
inotropo!
!!
y cronotropo (-)!
!
(!1)!
!
!!
Fármacos !-bloqueantes: efectos farmacológicos!
Boqueo de receptores !
presinápticos facilitadores!
(!2)!
Efecto hipotensor!
Efectos centrales!
#  liberación!
de renina!
(!2)!
Sensibilidad de!
barorreceptores alterada!
-  Aparato respiratorio (!2) !
!
• # reducción tono broncodilatador (¡asma!)
!
!
-  Aparato reproductor (!2) !
!
• # relajación del músculo liso uterino!
-  Efectos metabólicos (!2) !
!
• # liberación de insulina " # tolerancia a glucosa
!!
!
!
!
$ TG y # HDL (largo plazo)!
!
• # movilización hepática de glucosa
!!
!
!
- Músculo estriado (!2) !
!
• # temblor
!!
!
- Ojo (!2) !
!
• # presión intraocular !
!
- Acción anestésica local (dosis altas)!
!-bloqueantes no selectivos!
• propanolol!
• timolol!
• nadolol!
• sotalol!
• oxprenolol *!
• pindolol *!
Bloqueantes !1&
propanolol!
*Agonistas parciales " actividad simpática intrínseca!
!
- Efectos adversos
! • vasoconstricción (coronaria > periférica)!
!
!
! • broncospasmo!
!
!
! • alteraciones metabólicas!
!
!
! • insuficiencia cardiaca (bloqueo !1)!
!
!
¿menores con agonistas parciales?!
!!
(bloqueo !2)!
• atenolol!
• acebutolol!
• metoprolol *!
• celiprolol *!
- Cardioselectivos !
!
-  Ventajas
!
! • vasodilatación !2 conservada!
!
!
! • sin broncospasmo!
!
!
! ni alteraciones metabólicas (bloqueo !2 )!
!
* Agonista !2 " indicado en asma!
!
*Agonistas parciales; *Agonistas inversos!
Bloqueantes %1 y !!
• carvedilol:
!
!
• labetalol:
!
Fármacos !-bloqueantes: efectos adversos!
! bloqueante %1 y !1!
! * agonista parcial !2!
!bloqueante %1, !1 y !2*!
! * agonista parcial !2!
!
-  Bloqueo %1 " # vasoconstricción; efecto hipotensor!
-  Agonismo !2 " ! # efectos metabólicos&
!
-  Carvedilol " !efecto antioxidante!
!
carvedilol!
atenolol!
- Derivados del bloqueo !!
!
!Bloqueo !1
!• Bradicardia!
!
!
!• Bloqueo de conducción!
!
!
!• Insuficiencia cardiaca!
!
!
!Bloqueo !2
!• Bronconstricción!
!
!
!• Efectos metabólicos!
!
!
!• Calambres, frío en extremidades!
!
!
! (vasoconstricción)!
!
!
Síndrome de retirada " insuficiencia coronaria, IM, muerte!
!
!
!
• hiperactividad simpática!
!
!
!
• $nº de receptores!
!
!
!
! ¡retirada paulatina de medicación!!
Fármacos !-bloqueantes: efectos adversos!
- No derivados del bloqueo !!
!
!
!SNC &
!• Alteraciones del sueño, pesadillas!
!
!
!• Cansancio!
!
!
!• Depresión!
!
!
!
!Raramente
!• Disfunción eréctil!
!
!
!• Alteraciones gastrointestinales!
!
!
!• Erupciones cutáneas!
!
!
!
!
Fármacos !-bloqueantes: indicaciones terapéuticas!
-  Glaucoma!
(timolol tópico "#presión intraocular)!
!
- Migraña!
(profilaxis)!
!
- Hipertiroidismo!
# hiperreactividad !-adrenérgica!
!
- Ansiedad!
# síntomas vegetativos (temblor)!
!
!
Fármacos !-bloqueantes: indicaciones terapéuticas!
-  Cardiopatía isquémica!
(angina de pecho, IM)!
!
" restauración del equilibrio entre oferta y demanda de O2!
Flórez J. Farmacología. 4ª ed.!
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