muerte entre las células - Universidad Autónoma de Madrid

MUERTE ENTRE LAS CÉLULAS
Cada una de las células de nuestro cuerpo tiene la capacidad potencial de morir por un
programa de muerte celular conocido como apoptosis. Las células en los organismos
multicelulares contienen, como los ordenadores modernos, muchos programas que
están llenos de códigos que una vez usados en una determinada tarea se convierten en
una rutina irrelevante que nadie necesita. La apoptosis o suicidio celular, por ejemplo, se
usa de forma regulada para eliminar la saturación de información innecesaria.
Disfunciones en la regulación o ejecución del programa de suicidio celular están en el
origen de un gran número de anormalidades del desarrollo y enfermedades humanas.
Un viejo proverbio japonés dice: “Una vez estamos en la tierra de los vivos, debemos
prepararnos eventualmente para morir”. Esto que es una verdad absoluta para todos los
organismos que habitan el planeta Tierra, lo es también para cada una de las células que
conforman los cuerpos de estos organismos. La muerte celular programada o apoptosis neologismo creado a partir del griego antiguo “apóptōsis”, “caída” en el sentido de algo que se
desprende de algo, como por ejemplo la caída de la hojas de los árboles: compuesto de ἀπό
(apó), “desde” o “a partir de”, más πτωσις, (ptōsis). “caída”- regula la proliferación de muchos
tejidos y es crucial para la homeostasis (proceso por el que un organismo mantiene las
condiciones internas constantes necesarias para la vida) de todos los organismos
pluricelulares. Este fenómeno desempeña un papel fundamental en el correcto establecimiento
y funcionamiento de procesos fisiológicos como el sistema inmune, el sistema nervioso y el
desarrollo. Hay enfermedades humanas que podemos asociarlas con poca apoptosis como el
cáncer o la autoinmunidad, o con mucha apoptosis, como el SIDA. En el caso del cáncer, por
ejemplo, podríamos describir esta enfermedad como el resultado de la desregulación del
proceso apoptótico, donde el aumento del tumor es la suma de un desmesurado crecimiento y
una inhibición de la apoptosis. El SIDA, por el contrario, se caracteriza por un aumento de
apoptosis de células linfoides y no linfoides, en especial de las poblaciones de células T CD4+.
De tal forma, que el estudio de los mecanismos moleculares que controlan el establecimiento
del programa de apoptosis constituye, en si mismo, un área de conocimiento con entidad
propia en la investigación biomédica.
El área de estudio que abarca la apoptosis ha pasado de la descripción de sus características
morfológicas al conocimiento molecular de las vías de señalización y sus consecuencias
fisiológicas y patológicas. El mecanismo de este programa ordenado de suicidio celular
intrínseco, que es la apoptosis, requiere de múltiples protagonistas: 1) los receptores de
muerte, un subgrupo de receptores, de la superfamilia de receptores del factor de necrosis del
tumor (TNF)/factor de crecimiento nervioso (NGF), que transducen (convierten una señal en
otra específica) las señales extracelulares que inician las respuestas apoptóticas; 2) las
caspasas, una familia de proteasas (degradan proteínas) específicas que son activadas por
proteolisis y 3) los sustratos específicos, que van desde moléculas de reparación de ADN,
ribonucleoproteínas, moléculas de señalización celular, oncoproteínas a proteínas estructurales
de la célula, que son degradados por las caspasas provocando la morfología característica de
la célula apoptótica.
El programa de suicidio celular o apoptosis utiliza diferentes vías o procesos para regular la
expresión de los genes implicados en el correcto establecimiento de las respuestas de muerte
celular programada. Uno de ellos es el procesamiento alternativo de los pre-ARNs. O dicho en
otras palabras, el arte de incluir o excluir de forma selectiva exones o intrones, es decir,
secuencias de ARN que codifican (exones) o no (intrones) proteínas, dando lugar a diferentes
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proteínas –incluso con funciones antagónicas- a partir de un mismo precursor de ARN (preARN) original. De tal manera, que la desregulación de la apoptosis es causada, a menudo, por
alteraciones en el procesamiento de los pre-ARNs de genes reguladores que funcionan como
receptores de membrana. Por ejemplo, un evento de procesamiento alternativo del pre-ARN
humano de Fas implica la inclusión o exclusión del exón 6, que codifica un fragmento
transmembrana -que atraviesa la membrana de las células- y genera una proteína que funciona
como receptor de membrana y permite a la célula recibir señales extracelulares que la
predisponen a morir por apoptosis. La inclusión de este exón genera un receptor de membrana
que puede transducir señales de muerte, es decir, se trata de una variante de la proteína proapoptótica o pro-muerte. La exclusión del exón 6 genera una forma soluble de receptor (antiapoptótica) que actúa como regulador negativo e inhibe la apoptosis.
Figura: Esquema de la inhibición
del procesamiento de los preARNs por caspasas durante la
apoptosis.
En este escenario se enmarca el trabajo que desarrolla el investigador José María Izquierdo
Juárez (Ávila, 1964) -Universidad Autónoma de Madrid/Centro de Biología Molecular “Severo
Ochoa” de Madrid-, autor de un trabajo recientemente publicado en la prestigiosa revista
Molecular Biology of the Cell. Los resultados más relevantes obtenidos por el doctor Izquierdo
demuestran que el establecimiento del programa apoptótico reprime de forma preferente el
mecanismo de procesamiento alternativo de los pre-ARNs en las células humanas mediante la
degradación promovida por caspasas específicas de un factor esencial -que se denomina
U2AF65 (“U2 snRNP auxiliary factor 65 kDa”)- implicado en el reconocimiento y procesamiento
de los intrones humanos. La razón de ser de este mecanismo universal, que opera en
condiciones de inducción de la respuesta apoptótica e independiente del tipo celular, es
bloquear la regulación mediada por el mecanismo de procesamiento alternativo de los preARNs con el fin de evitar las respuestas celulares adaptativas que inhiban la instauración del
proceso de muerte celular.
Un corolario de los resultados de su investigación va en la línea de poder modificar el
procesamiento alternativo de los genes implicados en el control del programa de apoptosis,
puesto que en algunos cánceres se favorece, con frecuencia, la producción de las isoformas
que inhiben el establecimiento del programa de apoptosis. Si consideramos que algunos
genes, que se regulan por el mecanismo de procesamiento alternativo, generan isoformas con
efectos antagónicos en apoptosis, las situaciones que promuevan la generación de isoformas
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pro-apoptóticas pueden ayudar a revertir el fenotipo maligno de las células cancerosas. De tal
manera, que la generación de las variantes pro-apoptóticas mediante la manipulación del
procesamiento alternativo de los pre-ARNs de los genes implicados en el programa de
apoptosis puede representar una estrategia anti-cáncer.
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