INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

INHIBIDORES DE LA
BOMBA DE PROTONES
¿se puede vivir sin ellos?
Goretti Buceta Eiras
MIR IV
C.S. Elviña
“El País”, 2014
“El Mundo”, 2015
HISTORIA
x Cultura egipcia, Papiro de Ebers .
x Cultura Maya y Azteca describieron la acidez gástrica y el uso de arcillas andinas (chacco).
• Medicinas griega, romana, árabe y cristiana conocen la acidez gástrica y utilizan sustancias con alto contenido en calcio (cuerno de ciervo, polvo de coral…).
• En la antigüedad se utilizaba el extracto de belladona, precedente de los fármacos anticolinérgicos.
• En la Edad Media se reconocieron ulceras en cadáveres.
HISTORIA
La historia moderna de la gastroenterología bien podría resumirse en 3 grandes descubrimientos, dos de ellos merecieron el Premio Nobel. En 1988, el Dr. James Black ganó el Premio Nobel de Fisiología por el descubrimiento de los receptores H2 gástricos, como parte de este proyecto sintetizó la cimetidina en 1976, con el que cambió dramáticamente la terapéutica de la ulcera péptica.
HISTORIA
En 1979, cuando el profesor de medicina Robin Warren y su colega Barry Marshall descubrieron la bacteria Helicobacter
pylori y que ésta podía vivir en el estómago y causar úlceras, la comunidad científica pensó que estaban equivocados.
Ese descubrimiento les valió el premio Nobel de medicina veinticinco años después. El reconocimiento fue también al trabajo colaborativo e interdisciplinar que ambos científicos llevaron a cabo.
HISTORIA
La trilogía de descubrimientos se completa en 1973, con la primera descripción experimental en la rana mugidora de la Bomba de protones o H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa), realizada por Gansejl y Forte, base del desarrollo de los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBPs), que se inicia experimentalmente con el timoprazol
(1975), hasta llegar al omeprazol en 1989, el primer fármaco de uso clínico.
Posteriormente la clase de IBPs se enriquece con el lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, tenatoprazole y el S‐enantiomero de omeprazol.
RECUERDO FISIOLÓGICO
FASES DE LA SECRECCIÓN GÁSTRICA
1) Fase cefálica: se activa con el pensamiento, gusto, olfato, presencia de comida e ingesta de la misma. Mediada por mecanismos vagales.
2) Fase gástrica: se activa por efecto químico de la comida y distensión estomacal, efecto mecánico. Mediada por gastrina principalmente y mecanismo vagal.
3) Fase intestinal: constituye una pequeña proporción de la secreción acida, en respuesta al estímulo hormonal al llegar los alimentos al duodeno.
RECUERDO FISIOLÓGICO
x Células parietales tienen receptores tipo H2, colecistoquina 2 (CCK2) y muscarínicos (M3); por consiguiente, los estimulantes principales de la secreción acida gástrica son la histamina (control paracrino), gastrina
(control hormonal) y acetilcolina (control neurocrino).
x Histamina se une a receptores H2 que activan la adenilato ciclasa y genera AMPc .
x Gastrina se une al receptor de CCK2 que activa la fosfolipasa C e induce la liberación de calcio citosólico (Ca++) e indirectamente por estímulo de células del ECL libera acido clorhídrico.
x Acetilcolina es liberada por neuronas intramurales, se une a receptores M3 que incrementan el calcio intracelular.
x El AMPc intracelular y sistemas dependientes de calcio activan las proteinas
kinasas y el resultado final es la activación de la bomba de protones
RECUERDO FISIOLÓGICO
FARMACOLOGÍA DE LOS IBP
x Bomba de protones o H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa) es una enzima que cataliza el intercambio entre iones potasio intraluminales e hidrogeniones citoplásmicos y hace que tenga lugar la secreción acida.
• IBP inhiben irreversiblemente la bomba de protones.
• Durante su vida media, relativamente corta pueden inhibir el 70% de la bomba.
• Se tarda 2 ‐3 días en llegar a un estado estable, es decir, la inhibición de la secreción acida
IBP
x Aparición en los años 90.
x Primera opción terapéutica para el tratamiento de las úlceras gastroduodenales, por delante de alternativas como los antiH2.
x Con posterioridad se han ido incorporando nuevas indicaciones.
Evolución de consumo de
antiulcerosos en España
El consumo ha ido en aumento en los últimos años
IBP comercializados en nuestro país
x Omeprazol
x Lansoprazol
x Pantoprazol
x Rabeprazol
x Esomeprazol
IBP comercializados en nuestro país
x Los IBP tienen una estructura y un mecanismo de acción similar, aunque presentan diferentes dosis recomendables para que sean farmacológicamente equivalentes.
x Existen numerosos estudios que comparan IBP entre sí. Las diferencias son tan pequeñas que no justifican la elección de uno con respecto a otro.
x La elección debe hacerse coste‐efectividad.
OMEPRAZOL
Dentro de los IBP, el consumo se concentra sobre todo en el Omeprazol: * progresivo descenso del precio
* IBP son los fármacos que más gasto suponen al SNS
* exceso de prescripción en atención primaria y en hospitalaria
* mayor experiencia de uso
Utilización de IBP y Anti-H2 en
distintos países
85 personas de cada 1000 siguen tratamiento diario con un IBP en España
En Noruega: 30 de cada 1000 personas.
En Italia: 27 de cada 1000 personas.
Una de cada 10 personas en España toma IBP todos los días
¿EXISTEN RAZONES PARA JUSTIFICAR UN USO TAN AMPLIO DE LOS IBP EN NUESTRO MEDIO?
Posibles causas del uso excesivo de
IBP
x Elevada utilización de AINE a largo plazo,
x Envejecimiento de la población,
x Uso en indicaciones “poco precisas” o en afecciones gástricas menores.
Y además…
x Creencias sociales: “Fármacos eficaces y seguros”
x Marketing refinado “Protector gástrico”
x Presión de los pacientes para iniciar y continuar con el tratamiento
x Aumento de la oferta y bajada de precios de omeprazol
x Automedicación
x Los médicos perciben que la retirada o reducción de dosis de los IBP a largo plazo es difícil (¿crean dependencia?)
INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN
CLARAS”
1) HIPERACIDEZ GÁSTRICA
INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN
CLARAS”
x El RGE ha sido descrito en el 10‐17% de los corredores de larga distancia (incidencia similar a la de la población general). x Algunos estudios han demostrado un empeoramiento de la acidez durante el ejercicio principalmente debido a un retraso del vaciamiento gástrico Æ
disminución del aclaramiento esofágico Æ incremento en el número de relajaciones del esfínter esofágico inferior durante el mismo.
•
Prevención: evitar la ingesta de alimentos antes del ejercicio y en los casos más sintomáticos ‐‐ > uso de IBP (más frecuente: omeprazol).
INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN
CLARAS”
2) GASTROPROTECCIÓN
x Indicados para tratamiento y profilaxis de las úlceras provocadas por el uso de AINE en pacientes de riesgo
x En la práctica, sólo supone un 45‐60% del total de las prescripciones.
x Ni todos los pacientes en tratamiento con AINE necesitan un gastroprotector, ni tampoco lo necesitan los pacientes polimedicados por el hecho de serlo, si no toman AINE.
Factores de riesgo para indicar
gastroprotección
1) Historia previa de úlcera o complicaciones
2) Edad avanzada (mayor a 65 años)
3) Tratamiento concomitante con anticoagulantes o corticoides orales
4) Comorbilidad grave (enfermedad cardiovascular, renal o hepática severa)
5) Tratamiento con AINE a dosis altas durante periodos prolongados
6) Tratamiento simultáneo con AAS a dosis bajas
RIESGO
AINES
RIESGO ALTO: Piroxicam, Ketorolaco
RIESGO INTERMEDIO‐ALTO: Ketoprofeno, Dexketoprofeno
RIESGO INTERMEDIO: Naproxeno, Indometacina, Piroxicam.
RIESGO BAJO: Ibuprofeno (dosis hasta 1200 mg/día), Diclofenaco, Aceclofenaco (evidencia escasa debida a su menor utilización).
INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN
CLARAS”
3) DISPEPSIA
Revisión Cochrane Plus:
• El tratamiento antisecretor con antiH2 e IBP es efectivo comparado con placebo.
• Con los procinéticos y antiácidos la evidencia es insuficiente para extraer conclusiones.
Es habitual que las medidas no farmacológicas sean suficientes para aliviar la dispepsia.
Si la sintomatología persiste y afecta a la calidad de vida
IBP
antiH2
Procinéticos
Cuando se opte por los IBP se debe establecer el tratamiento durante 4 semanas
INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN
CLARAS”
4) TERAPIA ERRADICADORA DE H. PYLORI
INDICACIONES CLARAS Y “NO TAN
CLARAS”
4) TERAPIA ERRADICADORA DE H. PYLORI
La eficacia de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol
y pantoprazol, tanto en triple terapia (con amoxicilina y claritromicina) como en terapia cuádruple de rescate (con subcitrato de bismuto, tetraciclina y metronidazol) es similar si se usan dosis equipotenciales (p. ej., omeprazol 20 mg/12 h).
¿LOS IBP SON FÁRMACOS
INOCUOS?
x Seguros y bien tolerados
x Efectos adversos más frecuentes son leves y reversibles: cefalea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, flatulencia, diarrea…
x Estudios recientes que los relacionan con efectos adversos poco frecuentes pero potencialmente graves.
RIESGO DE FRACTURAS
x Estudios recientes han demostrado que aumenta el riesgo de fracturas osteoporóticas: alteran la absorción del calcio Æ aumentan la pérdida de masa ósea.
x Estudio observacional en pacientes mayores de 50 años…
9 aumento del 44% del riesgo de fractura de cadera en pacientes tratados durante más de un año frente a los no tratados
9 tasa de incidencia de fx de cadera entre los tratados 4/1000 personas y año (no tratados 1.8/1000)
x En otros estudios similares el riesgo aumentaba con la dosis del IBP y la duración del tratamiento.
RIESGO DE FRACTURAS
Cuando se prescribe un IBP a largo plazo parece razonable considerar el riesgo de fractura y recomendar una adecuada ingesta de calcio
NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA
x Mecanismo autoinmune.
x AINE, analgésicos, antibióticos… IBP.
x Tiempo variable: horas – meses.
x Recuperación al retirarlos.
NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA
x El primer caso de NIA causado por pantoprazol fue reportado en 2004. x La NIA ha sido descripta con múltiples y diferentes inhibidores de la bomba de protones, incluyendo omeprazol, pantoprazol y rabeprazol.
x Aunque este efecto adverso es raro, el número de casos de NIA por IBP está aumentando debido al aumento de su uso.
x La tasa exacta de este efecto raro adverso es difícil de estimar debido a que muchos pacientes toman múltiples medicaciones asociadas a los IBP, lo que hace muy difícil establecer una relación causal entre IBP y NIA.
NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA
El inicio de la NIA puede ocurrir desde horas a meses después de comenzar a tomar el agente inductor, generalmente un medicamento; alrededor de 80% de los pacientes presentará síntomas renales dentro de las 3 semanas.
Junto a las manifestaciones clínicas de NIA, los pacientes pueden tener febrícula, rash maculopapular, y artralgias leves.
INFECCIONES
x Infecciones entéricas Alteración de la flora bacteriana intestinal por supresión de la secreción ácida Æ ligero aumento de las infecciones por C. difficile.
El riesgo absoluto parece pequeño ( menor para AntiH2)
Efecto dosis‐dependiente
No se dispone de evidencia suficiente para evitar el uso de IBP cuando sea necesario
Utilizar mínima dosis eficaz y en pacientes hospitalizados con riesgo mayor para sangrado
INFECCIONES
x Infecciones respiratorias (relación causal no establecida)
Secreción de ácido gástrico disminuída Æ
colonización gástrica por microorganismos Æ
invasión pulmonar por aspiración Æ neumonía.
Plausibilidad biológica. Relación causal no está establecida
El riesgo parece mayor:
uso reciente del IBP (< 7‐30 días)
dosis altas
comorbilidades
Riesgo menor para AntiH2 (OR: 1,22 (IC95%:1,09‐1,36))
HIPOMAGNESEMIA
Mecanismo desconocido: ↓ absorción intestinal de Mg , predisposición genética ¿???
• 2006: 1er caso de hipomagnesemia
• ALERTA FDA (febrero 2011) → asociado al uso prolongado de IBP( >3 meses). El 25% casos requirió suspensión del tratamiento IBP + suplementos de Mg.
• 38 notificaciones espontáneas ; 23 casos descritos en la literatura
Arritmia, convulsiones, tetania, temblores, espasmos, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y QT anormal
Si se va a utilizar el IBP a largo plazo, considerar pedir niveles de magnesio antes iniciar el tratamiento
En pacientes en tratamiento con digoxina y diuréticos, se deberían pedir niveles de magnesio periódicamente
En caso de hipomagnesemia, suspender el IBP
DÉFICIT de VITAMINA B12
Estudios observacionales retrospectivos de reducido tamaño muestral y resultados dispares.
En la práctica, el déficit de B12 es poco probable si la dieta es adecuada.
Sin embargo, estudio reciente de Lam et al es evaluar la asociación entre el uso de los IBP o antiH2 y la deficiencia de vitamina B12 (casos y controles en la población de la Kaiser Permanente Northern
California). Incluyó 25.956 casos (pacientes con deficiencia de vitamina B12 ) y 184.199 controles ( sin este déficit ) para evaluar su exposición a los IBP y antiH2 El uso de IBP y antiH2 se asoció a un mayor riesgo de deficiencia de vitamina B12
INFARTO
Estudio de 2013 realizado por la Universidad de Stanford y publicado en Circulation: dos grupos (los que tomaban IBP y quienes tomaban antiH2) y analizaron la frecuencia de infartos.
Tras analizar los datos, los que tomaban omeprazol durante dos semanas (4.357 personas) tuvieron aumentado su riesgo de sufrir un infarto de miocardio entre un 16 y un 21%.
No obstante, los investigadores advierten de que este estudio no prueba la causalidad. "El diseño del estudio no determina la causa efecto"
CÁNCER
Ca. gástrico
Inducción de hipergastrinemia y desarrollo de tumores carcinoides en ratas.
Factores de confusión por indicación (pacientes con úlceras gástricas o infectados por H. Pylori, que son factores de riesgo para el ca. gástrico).
¿ES POSIBLE REDUCIR EL CONSUMO
DE IBP?
14% de los pacientes en tto regular con IBP sin indicación justificada interrumpió el tratamiento con éxito
El 68% tuvo recurrencia (n=78)
HIPERSECRECCIÓN ÁCIDA DE
REBOTE
¿QUÉ ES?
Incremento de la secreción de ácido gástrico por encima de los niveles previos al tratamiento, que se produce tras la interrupción de la terapia antisecretora.
La magnitud del efecto se relaciona con el grado y duración de la inhibición de la secreción
El uso indiscriminado de IBP puede, paradójicamente, crear la enfermedad que tratan de paliar
HIPERSECRECCIÓN ÁCIDA DE
REBOTE
El tratamiento con IBP (esomeprazol 40 mg al día) durante 8 semanas en personas sanas induce síntomas de acidez como pirosis, regurgitación ácida y dispepsia durante el mes siguiente tras terminar el tratamiento.
CONCLUSIONES
En base a los datos publicados…
1)
2)
Se puede concluír que, al igual que la mayoría de medicamentos, no son inocuos; y por tanto, hay que ser prudentes en su utilización.
Es fundamental analizar individualmente el balance riesgo/beneficio antes de prescribir un IBP.
3) Siempre deben utilizarse con la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible, reevaluando de manera periódica la necesidad de tratamiento.
4) Aconsejar a los pacientes que requieran IBP durante periodos prolongados (más de 1 año), la necesidad de mantener una adecuada ingesta de calcio y valorar suplementos de calcio y vitamina D adicionales.
BIBLIOGRAFÍA