Enfermedad de Parkinson • Enfermedad degenerativa del SNC Fármacos antiparkinsonianos Dra. Carmen Montiel Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid Incidencia 2 enfermedad degenerativa tras el • 2ª Alzheimer • Trastorno progresivo movimientos musculares Correlación con pérdida acelerada de neuronas DA vía nigroestriada 80% Afecta 1% población > 65 años Prevalencia aumenta con edad (3% > 75 años) 20% enfermos tienen < 50 años Mec. etiopatogénicos • Predisposición genética (10 %) (mutaciones genes -Sinucleina, LRRK2 y Parkina) Tto. empírico 1817 J. Parkinson 1865 Anticolinérgicos 1960 Tto. racional DA • Toxinas ambientales • Acumulación de peróxidos y radicales de oxidación:: oxidación Por metabolismo anómalo de dopamina por MAO--B MAO Hipofuncionalidad de los sistemas enzimáticos depuradores 1 Control tónico y continuo de actividad motora por DA ACh − DA GABA − Inhibición hiperactividad colinérgica Anticolinérgicos centrales • Bloqueo receptores muscarínicos • Efecto antiparkinsoniano moderado Estrategia Terapéutica • hiperactividad colinérgica central • actividad dopaminérgica p g central • Tratamiento neuroprotector • Tratamiento quirúrgico Inhibición hiperactividad colinérgica Anticolinérgicos centrales • Trihexifenidilo • Prociclidina • Mayor eficacia frente a temblor • Biperideno Efectos Adversos Anticolinérgicos centrales 1. A nivel periférico Sequedad boca, Estreñimiento, retención urinaria Trastorno acomodación visual 2. A nivel central • Se utilizan para tratar temblor • Fases iniciales de la enfermedad • No administrar a > 70 años Agitación, alucinaciones Confusión mental 2 Incremento actividad dopaminérgica central Incremento actividad dopaminérgica central • Sustitutivo: L-Dopa • Sustitutivo: L-Dopa • Agonistas dopaminérgicos • Inhibidores catabolismo L-Dopa Metabolismo periférico L L--Dopa (1967) isómero levo Metabolismo periférico L L--Dopa X L-aminoácido-aromático decarboxilasa L-aminoácido-aromático decarboxilasa Inhibidores D.D. Periférica Naúseas y vómitos Hipotensión postural Carbidopa Benserazida Arritmias Inhibición metabolismo periférico L L--Dopa Precauciones Advertir paciente de pigmentación marrón de orina y saliva por melanina (producto oxidación de catecolaminas) 3 Efecto terapéutico L L--Dopa Mejora importante bradicinesia y rigidez Menor efecto sobre temblor 1/5 Efectos secundarios centrales de LL-Dopa 1/5 No respuesta Escasa Buena Espectacular 1/5 2/5 Fluctuaciones motoras 1. Esfumación respuesta (wearing off) Síntomas controlados (periodo on) Motor Otros ¿ Fisiopatología de las fluctuaciones motoras ? 1) Progresión de enfermedad tiempo Síntomas no controlados (periodo off) D D D 2. Fenómenos ON-OFF (5 años, > 50% pacientes) Estrategia para prevenir o aminorar fluctuaciones motoras 2) Cambios sensibilidad y/o nº de receptores DA 3) Daño cerebral por exposiciones prolongadas a fluctuaciones plasmáticas de L-Dopa Otros efectos secundarios centrales de L L--Dopa 1) Evitar las fluctuaciones plasmáticas de LDopa (cambios dosis o ritmo, p. liberación sostenida) 3. Discinesias (80%): movimientos involuntarios anormales 2) Administración conjunta y/o sustitutiva de agonistas dopaminérgicos 4. Alteraciones psíquicas (15%): depresión 3) Alargar la t1/2 de L-Dopa con inhibidores de su metabolismo 5. Confusión mental 4 Interacciones Farmacocinética L-Dopa L-DOPA Ab Absorción ió L-DOPA T. ACTIVO AA. Aromáticos aa. aromá áticos ORAL Metabolismo periférico (metionina, triptófano) Absorción POBRE Agonistas dopaminérgicos (1970s) Interacciones L-Dopa Agravan Parkinson Crisis hipertensivas RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS D1 D2 Activan la enzima adenil ciclasa D1 Agonistas dopaminérgicos D5 Inhiben la enzima adenil ciclasa D2 D3 D4 5 Agonistas dopaminérgicos No ergóticos • Apomorfina • Ropinirol • Pramipexol Ergóticos Ventajas • Bromocriptina • Menos complicaciones motoras • Lisurida • Menos frecuencia administración • Pergolida • Rotigotina (parche transdérmico)) transdérmico • Menos incidencia de discinesias Valvulopatías Agonistas dopaminérgicos versus L-Dopa Agonistas dopaminérgicos versus L-Dopa Inhibidores catabolismo de LL-dopa Desventajas • Mejoría menos sustancial de rigidez y bradicinesia • Más caros • Más complicaciones psiquiátricas y gastrointestinales Entacapona Inhibidor COMT • Específicos (galactorrea de rebote tras retirada fármaco, alteración función hepática) ¿ Cuando se utiliza entacapona? Ortometilación Decarboxilación Ventajas de asociación Síntomas Controlados En pacientes ya tratados con L-Dopa+carbidopa L-dopa/ IDC/ ICOMT “fluctuaciones de final de dosis” L-Dopa T1/2 muy corta Niveles plasmáticos experimentan que L-dopa/ IDC T1/2 /COMTI 6 Inhibidor de la MAOMAO-B ¿Primer fármaco neuroprotector? Deprenil o Selegilina Deprenil o Selegilina (1960, Hungria) (1970s) popular en Europa Revitalizante psíquico • 1982 un drogadicto de 42 a. con trastorno paralítico grave ingresa en Santa Clara Valley Medical Center en San José. Una semana después lo hace su hermana. Ambos consumidores de heroína sintética → fallecen → autopsia) MAO-B Selegilina • 1979, Glenn Davis de la Univ. de Tennessee observa el caso de un varón 23 a. con síndrome parkinsoniano (consumidor drogas de diseño opiaceas → fallece → autopsia) Descubrimiento casual de MPTP, neurotoxina selectiva frente neuronas DA Selegilina La epidemia de San José MAO-B Tratamiento quirúrgico Cirugía estereotáxica: Palidotomía (indicación en rigidez, acinesia, o discinesias por L-Dopa) Estimulación talámica de alta frecuencia (probable alternativa terapéutica futura para el temblor parkinsoniano resistente a medicación 7