ORIGINAL BREVE Concentraciones elevadas de homocisteína en

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ORIGINAL BREVE
Concentraciones elevadas de homocisteína
en el síndrome de ovario poliquístico
182.025
María de la Callea, Teresa Gallardoa, M. Dolores Diestroa, Ángel Hernanzb,
Elia Pérezc y Consuelo Fernández-Mirandad
a
Servicio de Ginecología y Obstetricia. bServicio de Bioquímica. cServicio de Estadística.
Hospital Universitario La Paz. Madrid. dUnidad de Lípidos y Aterosclerosis. Servicio de Medicina Interna.
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: En las mujeres con síndrome
de ovario poliquístico (SOP) es frecuente que haya
factores de riesgo que predispongan a tener enfermedad cardiovascular. Se sabe que la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo independiente para esta
enfermedad. El objetivo del presente estudio ha sido
conocer si las mujeres jóvenes con SOP presentan
concentraciones elevadas de homocisteína, y su posible relación con las de folato y vitamina B12.
PACIENTES Y MÉTODO: Se seleccionó a 39 mujeres con
SOP, con una edad media (desviación estándar
[DE]) de 28,9 (5,8) años, y 39 mujeres sanas de
edad similar, y en todas ellas se evaluaron: tabaquismo, ciclos menstruales, grado de hirsutismo,
índice de masa corporal, presencia de síndrome
metabólico y concentraciones de homocisteína, lípidos, glucosa, creatinina, folato, vitamina B12, folitropina (FSH), lutropina (LH) y androstendiona.
RESULTADOS: Los ciclos menstruales, el grado de hirsutismo, los valores de androstendiona y LH y la
relación LH/FSH eran más elevados, como se esperaba, en las pacientes con SOP. Además, las pacientes presentaban valores más elevados de homocisteína (media [DE] de 9,1 [2,1] frente a 6,4
[1,8] ␮mol/l; p < 0,001) y de glucosa (99 [13]
frente a 88 [10] mg/dl; p < 0,001), una mayor frecuencia de glucemia anormal en ayunas (> 110
mg/dl) (el 23 frente al 2,5%; p = 0,01) y unos valores más bajos de folato (media [DE] de 7,6 [3,7]
frente a 10,2 [3,6] ng/ml; p = 0,02). En una regresión lineal múltiple, se comprobó una asociación
negativa entre las concentraciones de homocisteína y las de folato (r2 = 0,05; p = 0,02).
CONCLUSIONES: La homocisteinemia es más elevada
en las mujeres con SOP y se asocia negativamente
a las concentraciones de folato.
Palabras clave: Síndrome de ovario poliquístico.
Homocisteína. Folato. Glucosa anormal en ayunas.
Increased homocysteine levels
in polycystic ovary syndrome
BACKGROUND AND OBJECTIVE: Women with polycystic
ovary syndrome (PCOS) exhibit frequently risk factors that predispose to cardiovascular disease. Hyperhomocysteinemia is an independent risk factor
for this disease. The aim of this study was to know
whether young women with PCOS have increased
homocysteine levels. We also analyzed their possible relation with folate and vitamin B12 levels.
PATIENTS AND METHOD: Thirty nine patients with PCOS
were studied; (age: mean [standard deviation] 28.9
[5.8] years), and 39 healthy women similar in age.
We evaluated in all of them: smoking, menstrual cycles, hirsutism, body mass index, metabolic syndrome
and levels of homocysteine, lipids, glucose, creatinine, folate, vitamin B12, follicle-stimulating hormone
(FSH), luteinizing hormone (LH) and androstendione.
RESULTS: Menstrual cycles, hirsutism, androstendione,
LH levels and LH/FSH were higher, as we expected,
in patients with PCOS. Moreover, patients had increased homocysteine (9.1 [2.1] vs 6.4 [1.8] ␮mol/L;
p < 0.001) and glucose levels (99 [13] vs 88 [10]
mg/dl; p < 0.001), a higher frequency of abnormal
fasting glycemia (> 110 mg/dl) (23% vs 2.5%;
p =.01) and lower folate levels (7.6 [3.7] vs 10.2
[3.6] ng/ml; p = 0.02). A multiple linear regression
showed a negative association between homocysteine and folate levels (r2 = 0.05; p =.02).
CONCLUSIONS: Homocysteinemia is increased in women with PCOS, and it is negatively associated
with folate levels.
Key words: Polycystic ovary syndrome.
Homocysteine. Folate. Abnormal fasting glucose.
292
Med Clin (Barc). 2007;129(8):292-4
El síndrome de ovario poliquístico (SOP)
es una alteración endocrina que afecta
entre el 4 y el 7% de las mujeres en edad
reproductiva. La etiopatogenia del SOP
aún no se ha aclarado, debido a la gran
heterogeneidad de alteraciones clínicas y
metabólicas con las que puede manifestarse, como son la oligoamenorrea, el hirsutismo, la alopecia, la obesidad, la anovulación, la infertilidad, la resistencia a la
insulina, el aumento de los valores de andrógenos y las alteraciones de las gonadotropinas. En las pacientes con SOP,
hay una prevalencia más elevada de diabetes mellitus tipo 2, dislipemia, hipertensión arterial, síndrome metabólico y
aterosclerosis subclínica, que pueden favorecer el desarrollo de enfermedad cardiovascular1.
La elevación de las concentraciones de
homocisteína es otro factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular, relacionada con factores genéticos,
nutricionales y metabólicos, y actualmente se considera un marcador muy sensible de déficit de folato y de vitamina B122.
En los últimos años, se han descrito concentraciones elevadas de homocisteína
en algunos estudios de mujeres con
SOP3,4, sin que se hayan comprobado en
otros5, y sin haberse realizado ninguno
de ellos en mujeres españolas.
El objetivo del presente estudio ha sido
comprobar, en un grupo de pacientes
con SOP, si las concentraciones de homocisteína están aumentadas y si se asocian con las de folato y vitamina B12.
Pacientes y método
Entre enero de 2004 y febrero de 2005, en el Centro
de Especialidades José Marvá, perteneciente al Hospital La Paz de Madrid, se seleccionó a 39 mujeres
con diagnóstico de SOP, con una edad media (desviación estándar [DE]) de 28,9 (5,8) años, y 39 mujeres sanas con edad similar y ciclos menstruales normales.
Todas las pacientes cumplían al menos 2 de los 3
criterios diagnósticos de SOP, según el acuerdo de la
Reunión Internacional de Rotterdam del año 2003: a)
oligo/anovulación; b) signos clínicos de hiperandrogenismo (acné y/o alopecia, y/o hirsutismo y/o infertili-
dad) o bioquímicos (valores aumentados de androstendiona y/o cociente lutropina folitropina [LH/FSH] >
2), y c) diagnóstico ecográfico de ovarios poliquísticos (volumen ovárico aumentado [diámetro > de 30
mm] y/o aumento del estroma ovárico [>10 mm] y/o
más de 10 folículos de diámetro inferior a 8 mm).
En cada participante del estudio, se evaluaron las
variables clínicas siguientes: tabaquismo, duración
de los ciclos menstruales, presión arterial, perímetro
de la cintura, índice de masa corporal, grado de hirsutismo de acuerdo con los criterios de FerrimanGallwey que puntúan de 0 a 4 en cada zona capilar,
y presencia de síndrome metabólico de acuerdo con
el National Cholesterol Education Program/ATP III6.
También se evaluaron las variables bioquímicas siguientes: concentraciones séricas de lípidos, glucosa,
creatinina, folato, vitamina B12, FSH, LH y androstendiona y concentraciones plasmáticas de homocisteína.
Todas las determinaciones bioquímicas y hormonales
se realizaron en la primera fase del ciclo menstrual,
tras un período de al menos 8 h de ayuno.
Las LH, FSH y androstendiona se determinaron en
suero mediante equipos de enzimoinmunoanálisis
automatizado (Abbot, Chicago, EE.UU.).
La determinación de lípidos (colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad [cHDL],
colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad
[cLDL] y triglicéridos), glucosa y creatinina séricos
se realizó mediante un autoanalizador modular (Hitachi, Roche, Mannheim, Alemania). La vitamina
B12 y el folato séricos se determinaron mediante enzimoinmunoanálisis automatizado (Hitachi, Roche,
Mannheim, Alemania). Los valores de vitamina B12
se consideraron deficitarios cuando eran inferiores
a 250 pg/ml. Se consideró que había déficit parcial
de folato cuando los valores eran inferiores a 6
ng/ml, y déficit grave cuando estaban por debajo de
3 ng/ml7.
Para la recogida de muestras de homocisteína, se
utilizaron tubos de Vacutainer con tetraacetato de etilendiamina (EDTA) como anticoagulante. Inmediatamente se colocó el plasma en hielo, y se procedió a
la separación de éste antes de 4 h, para lo que se
utilizó una centrífuga refrigerada a 2.500 rpm durante 10 min. El plasma se recogió con una pipeta y se
congeló a –20 ºC, y posteriormente se cuantificó la
homocisteína plasmática mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección por
fluoresceína (Bio-Rad®). El cromatógrafo de HPLC
utilizado era un modelo Alliance 2090 (Waters®). Los
valores de homocisteína superiores a 10 ␮mol/l se
consideraron anormales.
Ninguna de las mujeres tenía enfermedad tiroidea,
hepática ni renal, ni recibía tratamiento farmacológico. Se obtuvo el consentimiento informado de cada
una de ellas para participar en el estudio.
Análisis estadístico
Los datos se han analizado mediante el programa estadístico SPSS 9. La comparación de medias de variables cuantitativas se realizó mediante la t de Student, y la de variables cualitativas mediante las
Correspondencia: Dra. M. de la Calle.
Servicio de Ginecología y Obstetricia.
Hospital Universitario La Paz. Paseo de la Castellana, 261. 28035 Madrid. España.
Correo electrónico: mdelacalle55hotmail.es
Recibido el 19-10-2006; aceptado para su publicación el 25-1-2007.
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DE LA CALLE M ET AL. CONCENTRACIONES ELEVADAS DE HOMOCISTEÍNA EN EL SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO
pruebas de la ␹2. Debido a que las concentraciones
de vitamina B12 y folato mostraban distribuciones
muy alejadas de la normalidad, se realizó una transformación logarítmica neperiana de sus valores antes
del análisis estadístico. Se llevó a cabo un análisis
multivariante consistente en una regresión lineal por
pasos hacia delante para valorar la fuerza de la asociación entre las concentraciones de homocisteína y
las variables independientes: edad, concentraciones
de folato y de vitamina B12.
Todas las pruebas estadísticas se han considerado
bilaterales, y como valores significativos aquéllos con
un valor de p < 0,05.
TABLA 1
Resultados
Los valores se expresan como media (desviación estándar) o número de días o de pacientes (%).
*Según criterios de NECP/ATP III6.
PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.
En la tabla 1 se muestran las características clínicas de las pacientes y de los
controles. Como se esperaba, en las pacientes era mayor la duración de los ciclos menstruales y el grado de hirsutismo
según la escala de Ferriman-Gallwey. La
prevalencia del síndrome metabólico no
fue más elevada en las pacientes, y tampoco había diferencias en las demás variables clínicas.
Los valores hormonales de androstendiona, LH y LH/FSH, también como se esperaba, eran más elevados en las pacientes
(p < 0,01).
Las mujeres con SOP tenían aumentadas
las concentraciones de homocisteína
(media [DE] de 9,0 [2,1] frente a 6,4
[1,8] ␮mol/l; p < 0,001) y de glucosa
(media [DE] de 99 [13] frente a 88 [10]
mg/dl; p < 0,001), presentaban una mayor frecuencia de glucemia anormal en
ayunas (> 110 mg/dl) (el 23 frente al
2,5%; p = 0,01), así como unas concentraciones más bajas de folato (media [DE]
de 7,6 [3,7] frente a 10,2 [3,6] ng/ml;
p = 0,02). En las pacientes era más frecuente la homocisteinemia superior a 10
␮mol/l (el 23 frente al 2,5%; p = 0,01)
y un déficit de folato, al menos parcial
(< 6 ng/ml) (el 33,3 frente al 12,8%;
p = 0,03). Las concentraciones de vitamina B12 no eran diferentes en ambos
grupos de mujeres, ni había un déficit
más elevado de esta vitamina en las pacientes. Tampoco hubo diferencias significativas en las demás variables bioquímicas (tabla 2).
En el análisis de regresión lineal múltiple,
sólo se observó una asociación negativa
entre los valores de homocisteína y los de
folato (r2 = 0,05; p = 0,02).
Discusión
En este estudio, se comprueba que las
concentraciones de homocisteína son
más elevadas en las pacientes con SOP.
Dado que el riesgo de aterotrombosis de
la homocisteína se incrementa a partir de
10 ␮mol/l8, el hallazgo en la presente serie de un porcentaje elevado de pacientes con homocisteinemia superior a estos
valores podría contribuir en ellas al desarrollo de enfermedad vascular.
Características clínicas de pacientes y controles
Pacientes (n = 39)
Edad, años
Duración ciclos, días
Grado de hirsutismo (índice
de Ferriman-Gallwey)
Tabaquismo (%)
Síndrome metabólico* (%)
Índice de masa corporal, kg/m2
Perímetro de la cintura, cm
PAS, mmHg
PAD, mmHg
Controles (n = 39)
p
28,9 (5,8)
56
28,5 (6,6)
28
0,62
< 0,001
9,1 (3,6)
14 (35,8)
7 (17,9)
23,1 (3,3)
80,5 (8,8)
124 (16)
78 (9)
3,4 (1,2)
14 (35,8)
4 (10,2)
22,8 (3,2)
82,5 (8,2)
120 (16)
70 (9)
< 0,001
0,71
0,07
0,61
0,07
0,18
0,13
TABLA 2
Características bioquímicas de pacientes y controles
Pacientes (n = 39)
Androstendiona (ng/dl)
FSH (mU/ml)
LH (mU/ml)
LH/FSH
Glucosa (mg/dl)
Glucosa > 110 mg/dl (%)
Colesterol total (mg/dl)
cHDL (mg/dl)
cLDL (mg/dl)
Triglicéridos (mg/dl)
Creatinina (mg/dl)
Vitamina B12 (pg/ml)
Folato (ng/ml)
Folato < 6 ng/ml (%)
Homocisteína (␮mol/l)
Homocisteína > 10 ␮mol/l (%)
470 (158)
4,9 (1,7)
13,0 (4,9)
2,6 (0,6)
99 (13)
9 (23)
167 (24)
59 (14)
98 (16)
74 (24)
0,83 (0,10)
339 (119)
7,6 (3,7)
13 (33,3)
9,0 (2,1)
9 (23)
Controles (n = 39)
338 (121)
5,2 (1,8)
8,4 (2,9)
1,6 (0,2)
88 (10)
1 (2,5)
176 (24)
58 (16)
102 (22)
74 (34)
0,81 (0,10)
386 (133)
10,2 (3,6)
5 (12,8)
6,4 (1,8)
1 (2,5)
p
< 0,001
0,27
< 0,001
< 0,001
< 0,001
0,01
0,07
0,75
0,07
0,92
0,77
0,10
0,02
0,03
< 0,001
0,01
Los valores se expresan como media (desviación estándar) o número de pacientes (%).
cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; FSH: folitropina;
LH: lutropina.
Las concentraciones de folato eran más
bajas en las pacientes, y se relacionaban
negativamente con las de homocisteína.
Se considera deficiencia de folato, que es
uno de los déficits vitamínicos más frecuentes, cuando los valores séricos son
inferiores a 6 ng/ml, y déficit grave, cuando están por debajo de 3 ng/ml7. En la
presente serie, la deficiencia de folato en
las pacientes era más frecuente. En 2 estudios previos de mujeres con SOP, aunque los valores de folato no eran diferentes de los controles, no se investigó la
frecuencia del déficit vitamínico3,5. Estudios recientes apoyan la posibilidad de
que la deficiencia de folato produzca por
sí misma una disfunción del endotelio, al
comprobarse el efecto beneficioso del
ácido fólico con independencia de los
cambios en las concentraciones de homocisteína, e incluso en pacientes sin hiperhomocisteinemia9.
En el SOP es habitual encontrar algunos
componentes del síndrome metabólico,
aunque la hipertensión arterial que frecuentemente aparece en este síndrome
en pacientes mayores de 45 años es infrecuente en mujeres jóvenes con SOP10.
En nuestro estudio, las pacientes presentaban unos valores de glucosa más elevados y era más frecuente la glucemia ba-
sal anormal, probablemente en relación
con la resistencia insulínica, que tiene un
papel importante en la etiopatogenia del
SOP. El síndrome metabólico, según los
criterios del National Cholesterol Education Program/ATP III6, se encontró en el
18% de las pacientes estudiadas y no era
significativamente más frecuente que en
los controles, pero hay que tener en
cuenta que la prevalencia de este síndrome en el SOP varía de unos países a
otros. Así, mientras en pacientes italianas
con SOP el porcentaje de síndrome metabólico era del 9%, en las norteamericanas era del 46%, en probable relación en
las pacientes italianas con un menor
peso corporal y una menor frecuencia de
hipertrigliceridemia10.
En definitiva, en el presente estudio de
mujeres con SOP, se comprueban concentraciones elevadas de homocisteína
asociadas negativamente a las de folato,
que podrían contribuir al desarrollo de
enfermedad cardiovascular, por lo que
sería conveniente que estas pacientes
realizaran una dieta rica en folatos.
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