Fisiopatología de la Función Testicular

Fisiopatología de la Función Testicular
Hipogonadismos masculinos
La insuficiencia de las células de Leydig y de la producción de testosterona se denomina
hipogonadismo masculino. El hipogonadismo puede ser consecuencia de una insuficiencia
testicular primaria o secundaria. La insuficiencia testicular primaria (hipogonadismo
hipergonadotrópico) es provocada por una patología testicular, mientras que la insuficiencia
testicular secundaria (hipogonadismo hipogonadotrápico) por lo general es la consecuencia de
una disyunción hipotalámica o hipofisiaria.
Las manifestaciones clínicas del hipogonadismo dependen del momento de su desarrollo
respecto a la pubertad. Si se presenta antes de la pubertad no se observa maduración ni desarrollo
sexual normal. Los rasgos típicos del hipogonadísmo prepuberal determina el síndrome
denominado eunucoidismo (genitales prepuberales, ausencia de vello facial y corporal, voz
aguda, alteraciones antropométricas, disminución del tamaño testicular), el que permite
determinar el momento de instalación y duración del hipogonadismo.
Hipogonadismo hipogonadotrópíco
Cursan con gonadotrofinas y testosterona baja. Pueden ser congénitos o adquiridos. Entre las
causas congénitas destaca el Síndrome de Kallmann el cual se debe a una deficiencia congénita
de GNRH. Se presentan con retraso de la pube.rtad,asociado a anosmia o hiposmia. Entre las
causas adquiridas destaca el hipopituitarismo por tumores hipofisiarios, la hiperprolactinemia
que al igual que en la mujer, produce una alteración de la pulsatilidad de GNRH, el
hiperestrogenismo por ingesta de estrógenos, el exceso de glucocorticoides y las enfermedades
sistemicas que provocan inanición.
Hipogonadismos hipergonadotropos
Cursan con gonadotrofinas altas y testosterona baja. Al igual que el grupo anterior, las causas
pueden ser congénitas o adquiridas. Entre las causas congénitas destaca el Síndrome de
Klinefelter el cual es una causa común de insuficiencia gonadal primaria (0. 15-0.24% de la
población masculina). Se debe a la anormalidad cromosómica XXY o a una variante de ella.
Entre las causas adquiridas destacan la castración, el uso de drogas (quimioterapia) y alcohol, la
irradiación externa, las enfermedades sistémicas (cirrosis, insuficiencia renal crónica etc), las
orquitis secundaria a enfermedades infecciosas (parotiditis) y autoinmunes (endocrinopatías
autoinmune múltiples).
Trastornos del metabolismo de la testosterona y de la acción de los andrógenos
La virilización normal requiere una secreción testicular adecuada de andrógenos, la conversión
de testosterona en DHT y la respuesta de los órganos electores a los andrógenos.
Trastorno de la biosíntesis de testosterona
Los defectos enzimáticos de la biosíntesis de testosterona son muy raros y se deben a la
deficiencia de algunas de las enzimas involucradas en la síntesis de andrógenos.
FISIOPATOLOGIA DE LA GONADA MASCULINA
Bases Fisiológicas
Al igual que en la mujer, la liberación pulsátil de GNRH en el hombre es esencial para la liberación pulsátil de LH y FSH por el gonadotropo; estas dos hormonas a su vez estimulan la
producción de testosterona y la espermatogénesis, las que regulan la función reproductiva y
sexual del varón.
Los testículos tienen dos componentes: las células de Leydig o del intersticio y las células de los
túbi ¡los seminiferos compuestos por las células germinativas y las células de Sertoli. La
biosintesis androgénica tiene lugar en las células de Leydig y la espermatogénesis se produce en
los túbulos seminiferos los que se encuentran revestidos por espermatogonias indiferenciadas las
cuales después de un proceso de maduración que dura aproximadamente 74 días dan origen a un
espermatozoide maduro. Las células de Sertoli son importantes en el mantenimiento de la
espermatogénesis debido a, que producen una proteína llamada proteína fijadora de andrógenos
(ABP) cuya función es aumentar la concentración de testosterona en los túbulos lo que es
esencial para la espermatogénesís.
Regulación de la función testicular
La LH estimula la producción de testosterona por las células de Leydig. Esta a su vez, modula la
secreción de GNRH-LH actuando sobre el hipotálamo y la hipófisis. Las concentraciones
reducidas de testosterona ejercen un efecto de retroalimentación positiva y estimulan la secreción
de GNRH, mientras que en concentraciones fisiológicas, la testosterona, a través de una
retroalimentación negativa inhibe la secreción de GNRH-LH. El efecto inhibitorio de la
testosterona sobre la secreción de LH por la hipófisis es directo, mientras que a nivel del
hipotálamo el efecto inhibitorio de la testosterona sobre la secreción de GNRH es mediado por el
sistema opíoide. De lo anteriormente expuesto se desprende, que una disminución de la secreción
de LH como consecuencia de una enfermedad hipotalámica o hipofisiaria resultará en una
disminución de la secreción de testosterona. De modo similar, una reducción del nivel de
testosterona debido a una lesión testicular determinará un incremento de los niveles séricos de
LH. La LH también es importante para la espermatogénesis, dado que la producción adecuada de
testosterona es un elemento esencial para el desarrollo normal de -los espermatozoides. Los
tubos seminiferos estan rodeados por un líquido intersticio¡ que contiene concentraciones de
testosterona de 20-50 veces mayores que las halladas en el suero, y la espermatogénesis depende
del mantenimiento de dichas concentraciones
La FSH es la principal hormona responsable del mantenimiento de la función de las células de
Sértoli y de los túbulos seminiferos, y representa el factor regulador clave de la
espermatogénesis. La FSH estimula la conversión de los espermatocitos primarios en formas
espermáticas más maduras y la función de las células de Sertoli. La FSH es menos sensible que
la LH a la retroalimentación negativa de la testosterona. Un polipéptido testicular denominado
inhibina, elaborado por las células de Sertoli es el principal factor inhibitorio de la secreción de
FSH. En los hombres castrados se observa una elevación de los niveles de LH y FSH. Por el
contrario, sí solamente se produce una lesión de lo túbulos seminíferos la concentración de
testosterona permanece normal y la FSH aumenta debido a la pérdida de inhibina.
Los estrógenos también modulan la secreción de GNRH -LH en el hombre. En hombres adultos
la administración de estradiol ejerce un efecto de retroalimentación negativa sobre la liberación
de LH y una disminución de la capacidad de respuesta de los gonadotropos a la estimulación con
GNRH.
Esteroides gonadales
La testosterona es el principal andrógeno producido por los testículos y su producción y acción
periférica son esenciales para el desarrollo masculino normal. Después de la pubertad, la
testosterona producida por las células de Leydig, aumenta en forma marcada, lo que determina el
desarrollo genital, el crecimiento muscular, el aumento de peso, la profundización de la voz, el
crecimiento del vello pubiano, axilar y facial, la retención positiva de nitrógeno, el desarrollo de
la libido y la fertilidad.
Desde un punto de vista cuantitativo, la testosterona es el principal andrógeno testicular. Los
niveles de testosterona circulante en el hombre son de 5-10 ng/ml, en comparación con un nivel
de 0.3-0.6 ng/ml en las mujeres. La biosíntesis de la testosterona y de sus metabolitos se muestra
en la figura. Los testículos también secretan directamente otras hormonas esteroidales como el
estradiol y la dihidrotestosterona (DHT) la cual tiene una potencia dos veces la de la testosterona.
Cabe destacar, que la DHT y el estradiol son producidos no sólo por secreción directa de los
testículos, sino también por conversión en los tejidos periféricos, a partir de precursores de
andrógenos y estrógenos secretarios por los testículos y las suprarrenales. De este modo, cerca
del 80% de las concentraciones circulantes de los dos esteroides provienen de la conversión
periférico.
Acción androgénica
La testosterona sale de la circulación y rápidamente atraviesa la membrana plasmática de las
células blanco para andrógenos. En el interior de la célula puede unirse directamente como tal a
un receptor nuclear específico o puede ser convertida en el interior de la célula blanco a DHT por
la enzima 5- -reductasa.
En muchos tejidos en vías de desarrollo, como el cerebro y la hipófisis, al igual que las
estructuras ductales wolffianas como epidídimo fetal, las vesículas semanales y los conductos
deferentes, la testosterona es el andrógeno dominante. En otros tejidos incluyendo el pene, el
escroto y la próstata, la testosterona es rápidamente convertida en DHT en el interior de la célula
blanco por la enzima 5- -reductasa.
También se puede producir una masculinización inadecuada si se encuentra inhibida la
conversión de testosterona en DHT por deficiencia de la 5- -reductasa lo que produce una
alteración del desarrollo de los genitales externos (pene, escroto y próstata) con niveles normales
de testosterona.
Trastorno de los receptores androgénicos
Se debe a una falla completa o incompleta de los receptores androgénico, de modo que le
respuesta de los órganos blancos es escasa o inexistente. El ejemplo clásico de este tipo de
trastornos se denomina feminización testicular. Son pacientes con cariotipo XY con testículos
funcíonantes que carecen de receptores androgénicos y que por lo tanto tienen una insensibilidad
congénita a los andrógenos. Desde el punto de vista fenotípico son mujeres con genitales
externos femeninos y con ausencia de vello axilar y pubiano. Los testículos por lo general se
encuentran en los conductos inguinales y aparecen como masas inguinales. Debido a que los
testículos son activos los niveles de testosterona circulante son de tipo masculino, lo mismo
explica que durante el desarrollo intrauterino, los testículos fetales sean capaces de producir el
factor inhibitorio mülleriano con lo cual se frena el desarrollo de las estructuras derivadas del
conducto de Müller como útero, trompas y tercio superior de la vagina.
Aunque estos pacientes muestran un cariotipo XY, desde un punto de vista fenotípico, y social
son mujeres y deben considerarse como tales. Debido a la tendencia del tejido testicular a la
malignización, usualmente se lleva a cabo una gonadectomía profiláctico después de la pubertad
y se administra terapia de sustitución estrogéníca.