Como optimizar el tratamiento médico de la CUC

Anuncio
Como optimizar el tratamiento médico
de la CUC
Dr. Joaquín Hinojosa
VI Curso de Actualizaciones en Gastroenterología
Simposio Internacional de Enfermedades
Inflamatorias del Intestino
Montevideo, 6 de Julio de 2007
Objetivos del tratamiento
Máxima eficacia
Mínimo riesgo
Inducción remisión
Prevención recidiva
Mejorar calidad de vida
Curación mucosa
Enfermedad
Tratamiento
Beneficio clínico óptimo
Clasificación colitis ulcerosa
• Montreal 2005
– Extensión (E)
• E1) Proctitis ulcerosa: afección limitada al recto (el límite superior de
la inflamación no supera la unión rectosigmoidea)
• E2) Colitis izquierda (o colitis distal): afección limitada al colon
izquierdo (el límite superior de la inflamación no supera el ángulo
esplénico)
• E3) Colitis extensa (pancolitis): afección que se extiende más allá
del ángulo esplénico.
Proctitis
Colitis izquierda
Colitis extensa
Silverberg M et al.Can J Gastroenterol 2005
Instrumentos para la valoración de la actividad en la CU
Índice
Año
Variable/s
Validado
Truelove-Witts
1955
Clínico-biológico
No (muy
utilizado)
Powell-Tuck
1978
Clinico (variación
remisión definida
con endoscopia)
por paciente
Rachmilewitz
1988
Clínico-biológico
Validado
Seo
1992
Clínico-biológicoendoscópico
Predice cirugía
Lichtiger
1990
Clínico
No
Clinica Mayo
1987
Clínicoendoscópico
No (correlación
con IBDQ y SF36)
Colitis
Fulminante
1998
Clínico-biológico
Predice cirugía
Correlación con
D´Haens G et al. Gastroenterology 2007,132:763-786
Clasificación de la CU según su actividad
Nº
Deposiciones
Sangre/pus
Toxicidad
Rx
abdomen
< 2-3/día
No
No
Normal
Leve
3-4/día
No a diario
No
Normal
Moderado
> 4/día
A diario
Mínima
Normal
> 6/día
Todas
Evidente*
Normal
Grado
Remisión
Grave
Colitis
Fulminante
Megacolon
Tóxico
> 7 cm
* Fiebre, taquicardia, anemia, reactantes elevados (VSG, PCR)
D´Haens G et al. Gastroenterology 2007,132:763-786
Clasificación colitis ulcerosa
• Montreal 2005
– Gravedad (S)
• S0) Colitis en remisión (Colitis silente): no hay
síntomas
• S1) Colitis leve: cuatro o menos deposiciones al día
con sangre, sin fiebre, leucocitosis, taquicardia, anemia
ni aumento de la VSG
• S2) Colitis moderada: criterios intermedios entre leve
y grave,
• S3) Colitis grave: seis o más deposiciones diarias com
sangre, fiebre, leucocitosis, taquicardia, anemia y
aumento de la VSG, a menudo con signos de afección
(“toxicidad”) sistémica grave.
Silverberg M et al.Can J Gastroenterol 2005
Tratamiento brote activo CU
La decisión del tratamiento vendrá determinado fundamentalmente por
dos condiciones:
Actividad
Extensión
¾ posibilidad de tratamiento tópico
en colitis distal
¾ necesidad de tratamiento
sistémico en la colitis extensa
Pancolitis
Tratamiento brote activo CU
CU distal brote leve - moderado
• En los casos de CU distal, la administración del
fármaco puede ser oral o tópico.
• En el caso de tratamiento tópico, las formas de
administración en enemas (líquido, espuma,
gel) alcanzan hasta el ángulo esplénico. Los
supositorios alcanzan un máximo de 20cm.
5-ASA oral
Inducción de remisión
Conclusiones
• Las nuevas preparaciones de 5-ASA fueron
superiores al placebo y tendieron a proporcionar
un beneficio terapéutico mayor que sulfasalazina
en la inducción de la remisión clínica y
endoscópica
(Nivel de evidencia 1b; grado de recomendación A)
– Respuesta independiente de localización de la enfermedad
– Efecto dependiente de la dosis (≥2 g)
• Sin embargo, se desconoce el esquema de dosis más adecuado con
cada formulación de 5-ASA
Sutherland L, MacDonald JK.La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software.
Pérez-Gisbert J et al. Dig Dis Sci 2002; 47: 471–488
5-ASA oral
Mantenimiento de la remisión
Conclusiones
• Las nuevas preparaciones de 5-ASA fueron
superiores al placebo y tendieron a proporcionar
un beneficio terapéutico similar a sulfasalazina en
el mantenimiento de la remisión clínica y
endoscópica
(Nivel de evidencia 1b; grado de recomendación A)
– Respuesta independiente de localización de la enfermedad
– Resultados de diferentes estudios sugieren que las dosis ≥ 1,5
g/día son las más efectivas
Sutherland L, Roth D, Beck P, May G, Makiyama K Tratamiento oral con ácido 5-aminosalicílico para mantener
la remisión de la colitis ulcerosa. En: La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software.
5-ASA tópico
Conclusiones
• 5-ASA tópico (supositorios, enemas, espuma) es superior
al placebo en la inducción y prevención de la recidiva de
la CU distal
(Nivel de evidencia 1a; Grado de recomendación A)
• 5-ASA tópico (supositorios, enemas, espuma) son más
efectivos que los esteroides tópicos en la inducción de la
remisión de la CU distal
(Nivel de evidencia 1a; Grado de recomendación A)
• 5-ASA tópico es superior a 5-ASA oral en la inducción de
la remisión de la CU distal
(Nivel de evidencia 1a; Grado de recomendación A)
• 5-ASA tópico posee una eficacia similar al tratamiento
oral (mesalazina, sulfasalazina, olsalazina) en el
mantenimiento de la remisión
• Análisis de coste
Resumen
9 5ASA oral (≥3g/d) es eficaz en el tratamiento del brote levemoderado de CU, y más seguro que salazopirina.
9 5ASA tópico es más eficaz que los esteroides tópicos y 5-ASA oral
en el tratamiento de brotes leve-moderados de CU distal.
9 Aunque no se han demostrado diferencias entre tratamiento con
5ASA tópico, oral o combinado en brotes leve-moderados de
CU distal la terapia de combinación puede evaluarse en pacientes
no respondedores a monoterapia
9 En pacientes con colitis extensa la terapia de combinación no
proporciona un beneficio superior al obtenido con tratamiento con
5-ASA oral a dosis ≥ 3 g
Salicilatos en la colitis ulcerosa
¿Vía de administración única o combinada?
• Colitis ulcerosa distal
– Tratamiento tópico
(Nivel de evidencia 1a; Grado de recomendación A)
• Tratamiento combinado si no respuesta a monoterapia
• Colitis ulcerosa extensa
– Tratamiento oral
(Nivel de evidencia 1a; Grado de recomendación A)
• Tratamiento combinado si síntomas distales
Tratamiento médico de los brotes de
actividad de Colitis Ulcerosa
• Medidas generales de soporte
• Tratamiento médico específico según extensión
y grado de actividad
• Tratamiento tópico complementario (clínica
rectal)
• Tratamiento médico en situaciones especiales:
– corticorresistencia
– corticodependencia
Tratamiento brote activo CU
Brote grave
• El ingreso hospitalario es obligado
• Descartar siempre factores que puedan agravar los brotes
de actividad, especialmente sobreinfecciones:
coprocultivos, toxina Clostridium difficile en heces,
sobreinfección por CMV (biopsias colon)
• Imprescindible Rx abdomen al ingreso:
– valoración de la extensión de la CU
– neumatización asas de intestino delgado
– megacolon tóxico
Tratamiento brote activo CU
Brote grave
% remisión
n=87 / 100 tratamientos
60 mg prednisolona/dia
CU grave
80
70
60
50
40
30
20
n=109
Cortisona ≈100 mg /dia
Colitis Ulcerosa
Control
P<0.001
n=101
10
0
Truelove y Witts 1955
Truelove y cols 1978
<< Since Truelove and Witts had concluded “it is evident from the present results that
cortisone is whorthy of trial in all patients suffering from ulcerative colitis
irrespective of the severity of illness ....” controlled placebo trials were unlikely to be
performed again>>
Meyers S, Janowitz HD. Editorial. Gastroenterology 1985; 89:1189-99
Colitis Grave
Tratamiento
- La anticoagulación previene el riesgo de TEP (grado B)
- Debe iniciarse soporte nutricional (grado C)
- Administrar corticoides iv: hidrocortisona 400 mg/día o metilpred 1 mg/kg/día (grado B). Dosis superiores no aumentan el
beneficio (grado A).
- Retirar anticolinérgicos, antidiarreicos, opiáceos y AINEs
(grado B)
- Antibióticos si se considera que existe sobreinfección o antes
de la cirugía (grado C).
Tratamiento brote grave de CU
• PREDNISONA 1 mg/Kg/día o HIDROCORTISONA 300
mg/día
• Dosis superiores a 1 mg/Kg/día no han demostrado
ser más eficaces, por lo que en este momento no están
justificadas
• Dosis inferiores a 40-60 mg de prednisona parecen ser
menos eficaces y con una incidencia de efectos adversos
similar, por lo que no son recomendables
• No se han demostrado diferencias en eficacia respecto a la
pauta de administración: dosis única diaria, dosis
fragmentadas o perfusión continua
FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA AL
TRATAMIENTO MÉDICO EN LA CU GRAVE
Travis
1996
Carbonnel
2000
Benazzato
2004
51
85
Pacientes/
Prospectivo Retrospectivo
Estudio
67
Prospectivo
¾Criterios de
gravedad de
Truelove
¾Duración >6
semanas
¾Criterios
endoscópicos
de gravedad
¾ dep
¾ Fiebre>38ºC
¾ VSG >75
Factores
predictivos
de mala
respuesta
¾>8
dep/dia
¾PCR>45
mg/l
Ho 2004
167
Prospectivo
¾ >8 dep/dia
¾ Megacolon
¾
Albúmina
Predicción colectomía
Estudio prospectivo. N=167. Colectomia 40%
11%
Ho GT, APT 2004
43%
85%
43%
Corticorresistencia en CU
CU tratada
con PDN
CORTICOIDES SISTEMICOS
(1 mg/Kg/día) 7-10 días ev
Lindgren SC et al. Eur J Gastroenterol 1998
Jarnerot G et al. Gastroenterology 1985
Meyers S et al. Gastroenterology 1983
Remisión
≈60%
RESISTENCIA
A ESTEROIDES
≈20-40%
• brote de actividad que no responde (falta de mejoría clínica)
tras 7 a 10 días de tratamiento endovenoso con corticoides a
dosis plenas (1 mg/Kg)
¡¡Para poder considerar a un paciente con CU grave tratado con
corticoides por vía i.v. como refractario se debe esperar al menos 10 días!!
• Habitualmente se ha definido la situación de corticorresistencia en el
paciente con CU grave como la ausencia de respuesta al cabo de 7-10 días
• La prolongación del tratamiento con esteroides durante más de 7-10 días
en los pacientes corticoresistentes no incrementa la respuesta y es
perjudicial
• Más recientemente se ha considerado que la respuesta a los corticoides
debe evaluarse más precozmente:
¾ 3-5 días: Solem et al. Gastroenterol Clin N North Am 2004
Carter et al. Gut 2004
Nos et al. Gastroenterol Hepatol 2005
García-López et al. Gastroenterol Hepatol 2005
Travis et al. Aliment Pharmacol Ther 2006
¾ 5-7 días:
Cheung et al. Gastroenterol Clin N North Am 2004
• “No salvar el colon sino al paciente”
Tratamiento del paciente con CU grave
Día 0: comienzo de esteroides
Día 3: evaluación precoz de respuesta
Respuesta
No respuesta
Rectosigmoidoscopia
Biopsias (CMV)
Día 5-7: evaluación final de respuesta
Respuesta
No respuesta
Elección del tto. de 2ª línea:
CYA
IFX
Cirugía
Brote grave de CU
Ciclosporina / IFX o cirugía
Colitis ulcerosa. Brote grave
Corticorresistencia
Cirugía
Ciclosporina/IFX
- Pancolitis o colitis extensa > 8
años de evolución
- Colitis izquierda o colitis
extensa < 8 años de evolución
- Displasia
- Brote inicial
- Enfermedad crónica continua
previa
- Paciente que rechaza cirugía
- Fracaso previo AZA o 6-MP
Detección de CMV
- IgG anti-CMV es util para detectar a los negativos
- PCR cuantitativa (CMV DNA copias/ml) no estudiada en EII
- Detección CMV en tejido
-H&E
- Inmunohistoquimia: Ac monoclonal frente Ag precoz CMV
- Mayor sensibilidad (x5) que H&E
- La habilidad para detectar CMV parece
independiente del lugar de toma de la
biopsia.
Kambham N. Am J Surg Pathol 2004
Ciclosporina en el brote grave de CU
Estudios controlados
S. García-Lopez et al. Cyclosporine in the treatment of severe attack of ulcerative
Colitis: a systematic review. Gastroenterol Hepatol 2005;28810):607-14
Dosis ciclosporina
90
80
No diferencias en la reducción de
los índices de actividad clínicos,
endoscópicos ni biológicos (PCR)
70
%
60
50
40
30
20
10
0
REMISIÓN
4mg/Kg (n=38)
COLECTOMIA
2mg/Kg (n=35)
Van Assche, Gastroenterology 2003
Mantenimiento tras tratamiento con ciclosporina
AZA / 6 -MP oral
Corticoides
CyA / IFX ?????
10-15 dias
3 meses
Remisión
- ...se continuará el tratamiento con CyA oral unos pocos meses...
AGA Position Statement 2006
EFICACIA A LARGO PLAZO
-Se consigue remisión
con CyA iv u oral (según
fechas).
-34 pacientes:
mantenimiento CyA oral
(3-6 m) con AZA (n=15) o
sin AZA (n=19).
80%
60%
-Al año 44% alguna recaida
y a los 7 años todos.
Giovanni C Actis et al. Colectomy rate in steroid-refractory colitis initially responsive to cyclosporin:
A long-term retrospective cohort study. BMC Gastroenterology 2007,7:13
Mantenimiento tras tratamiento con Ciclosporina
Posibilidad de no administrar ciclosporina oral
- Similar respuesta en grupo con AZA que en grupo con CyA oral
Karagiannis, Gut 2001 (abst)
- Se sugiere que la CyA iv puede revertir la corticorrefractariedad
Rolny, Int J Colorectal Dis 2002
- Se podría evitar la administración de CyA oral, disminuyendo el riesgo
de infecciones
Domènech, APT 2002
Recidiva
Colectomía
42%
35%
30%
MANTENIMIENTO A LARGO PLAZO
-142 pacientes. Respuesta 81% (118)
-Mantenimiento CyA oral 3 meses y
AZA (si no la tomaban ya).
-23 pacientes 2ª dosis CyA iv (52% requirió cirugía).
-Predecían fallo CyA iv:
-colitis izquierda.
-tratamiento previo con Aza.
MANTENIMIENTO A LARGO PLAZO
Se sugiere que la CyA no estaría
indicada en los pacientes sin respuesta a AZA a dosis correcta.
La tasa de colectomía no ha variado demasiado en
el tiempo …. (1970-2005)
Resumen: ciclosporina en brote grave CU
• Valorar introducción “precoz” (3-5 días) en casos refractarios
• Dosis estándar (i.v.) 2 – 4 mg/kg ajustando los niveles
séricos (que no tienen una relación clara con la respuesta)
para evitar toxicidad renal (niveles máximos 300 ng/ml)
– Valorar papel de CyA oral
• Iniciar tratamiento simultáneamente con Azatioprina o
Mercaptopurina
• Profilaxis con TMP-SMX si se utiliza triple inmunosupresión
• Suspender ciclosporina (tiempo?) y continuar con azatioprina
• Efectos secundarios minimizables con estrategias de
monitorización adecuada.
METAANÁLISIS INFLIXIMAB EN CU
‰ Estudios 34 (5 ensayos clínicos controlados)
‰ 896 pacientes (64% graves; 34% moderados)
‰ 52% refractarios a esteroides
‰ A corto plazo
‰ Respuesta 68%
‰ Remisión 40%
‰ A largo plazo
‰ Respuesta 53%
‰ Remisión 39%
ENSAYOS CLÍNICOS INFLIXIMAB EN CU
Gisbert JP et al. Aliment Pharmacol Ther 2006,25:19-37
INFLIXIMAB EN CU: resultados a corto plazo
NNT 3 (IC 95% 3-4%)
33%
NNT 4 (IC 95% 3-6%)
10%
68%
33%
Gisbert JP et al. Aliment Pharmacol Ther 2006,25:19-37
INFLIXIMAB EN CU: resultados a largo plazo
NNT 3 (IC 95% 3-4%)
NNT 5 (IC 95% 4-7%)
24%
14%
53%
33%
Gisbert JP et al. Aliment Pharmacol Ther 2006,25:19-37
CU / IFX
• Estudio multicéntrico,
retrospectivo
• 47 pacientes
– Refractarios: 34%
– Dependientes: 66%
– Seguimiento: 4,7 meses (0,521)
• Extensión de la enfermedad
único factor predictivo de
respuesta
• Efectos 2º: 8,5% (leves)
• Práctica clínica mejores
resultados que en ECC
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
97
93
80
69
65
42
2w
6w
Remisión
32 w
Respuesta
González-Lama Y et al. DDW 2007
Infliximab en el brote grave de CU
Colectomías
- N: 45 (24 IFX, 21 placebo)
- Randomizados tras 3 días de
tratamiento (betametasona 4 mg
iv /12 h ) si SEO > 150
90 días de seguimiento
Colectomía / CU / IFX
• Continuación estudio de
Jarnerot
• 45 pacientes
– Placebo: 21
– IFX: 24
• Curiosamente hay 8 pacientes
(4 por grupo) que solo llevan
tto con mesalazina
• Mayor número de pacientes
con AZA en el grupo de IFX
que en placebo (13 vs 3)
• NECESIDAD DE EVALUACION
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
76
67
46
29
3 meses
Placebo
24 meses
IFX
DDW, 2007
PERFIL DE SEGURIDAD IFX EN LA CU
Gisbert JP et al. Aliment Pharmacol Ther 2006,25:19-37
PERFIL DE SEGURIDAD IFX VS CsA EN LA CU
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
82
60
15
14
1,4
0,19
Infliximaba
Efectos secundarios
Ciclosporinab
Efectos secundarios graves
Decesos
aSands
2001; Janerot 2005 y Rutgeerts 2005
bCohen
1999; Rayner 2003; Campbell 2005; Moskovitz 2006 y Actis 2007
Recomendaciones básicas INFLIXIMAB
™ IMPRESCINDIBLE antes de iniciar tratamiento: serología VHB,
PPD, Rx tórax y anamnesis (contactos TBC, neoplasias, insuf.
Cardiaca, desmielinizantes).
™ Evaluar la respuesta tras las 2-3 primeras infusiones. En
caso de no respuesta, detener tratamiento.
™ El uso de inmunosupresores concomitantes (AZA, MTX) y
los bolus de 200mg/ev de hidrocortisona antes de cada infusión
(desde la inicial) son las únicas medidas que han demostrado
prevenir la formación de ATI (reacciones agudas infusión, pérdida
respuesta inicial).
Domènech E, et al. Recomendaciones GETECCU. G&H 2002
Domènech E, et al. Recomendaciones GETECCU. G&H 2005
Obrador A, et al. Recomendaciones GETECCU sobre prevención TBC. G&H 2003
López Sanromán A, et al. Recomendaciones GETECCU sobre prevención TBC. G&H 2006
Brote grave de CU
Ciclosporina / IFX o cirugía
Colitis ulcerosa. Brote grave
Corticorresistencia
Cirugía
Ciclosporina/IFX
- Pancolitis o colitis extensa > 8
años de evolución
- Colitis izquierda o colitis
extensa < 8 años de evolución
- Displasia
- Brote inicial
- Enfermedad crónica continua
previa
- Paciente que rechaza cirugía
- Fracaso previo AZA o 6-MP
Ciclosporina/IFX
Brote grave de CU
CORTICORREFRACTARIEDAD
Ciclosporina
- Brote inicial
- Refractariedad a Infliximab
Infliximab
- Refractariedad a
inmunosupresores clásicos
Corticodependencia en CU
CORTICODEPENDENCIA
22%
CU de debut
evolución
tratada con PDN 30 días
resistencia
a esteroides
16%
Remisión
completa o parcial
84%
evolución
1 año
Colectomía
29%
Mantenimiento
remisión
49%
Faubion WA, et al. Gastroenterology 2001
• imposibilidad de reducir la dosis o retirar de esteroides
sistémicos por recidiva clínica
• 2 brotes de actividad en 6 meses o más de 2 en un año
que requieran tratamiento con corticoides sistémicos a
dosis plenas
% remisión libre de esteroides
Corticodependencia en CU
Azatioprina
60
OR 4.79
(IC:1.57-14.5)
OR 5.26
(IC:1.59-18.1)
% Efectos
secundarios
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
P=0.046
0
Intención
de tratar
Por protocolo
Azatioprina (n=36)
5-ASA (n=36
Ardizzone S, Gut 2006
Citoaféresis
P
Detector de
burbujas
Sensor de
presión venosa
Detector de
burbujas
Bomba
de sangre
Sangre venosa
de salida
Sangre venosa
de regreso
Anticoagulación con heparina (4000 U)
Unidad de hemodiàlisis / Banco de sangre
Procedimiento Veno-vena perifèrica.
60-120 minutos de duración
Citoaféresis en el tratamiento de la CU
¿Dónde?
ULCERATIVE COLITIS
MILD
First choice
5ASA
Is there a
place for
apheresis?
High cost
5ASA efficient
& safe
SEVERE
STEROID
DEPENDENCY
STEROIDS (oral or i.v.)
AZA / 6MP
MODERATE
Refractory
to steroids
Too slow
onset of
action
No
Response /
intolerance
to AZA
?? ?
Partial
response
to steroids
Safer than AZA
Higher costs than AZA
Disease modifier??
FIRST CHOICE?
Maintenance in responders
to steroids BUT “high risk of
relapse”, extensive UC, ...
Tratamiento brote activo CU
Brote actividad CU
Brote leve-moderado
CU distal
CU extensa
5-ASA tópico
o combinado oral
5-ASA oral
≥ 3 g/d
5-ASA oral
Esteroides tópicos
(convencionales vs
budesonida)
Sulfasalazina
No respuesta
Soporte nutricional
Antibioterapia
Anticoagulación
Electrolitos
Brote grave
CU de cualquier extensión
Esteroides 1 mg/Kg/d
(valorar vía oral o ev)
Dependencia
esteroides
AZA 2-2,5 mg/Kg
mínimo 6 meses
Resistencia
esteroides
CyA ev 4 mg/Kg
mínimo 7 días
Infliximab 5 mg/Kg/dia
Resumen
• Definir extensión y gravedad
• Utilizar correctamente las diferentes opciones de
tratamiento médico disponibles
• Mesalazina tópica de elección en formas distales
de CU.
– Tratamiento combinado si no respuesta a monoterapia
• Mesalazina oral (≥ 3 g) en el tratamiento de las
CU extensas.
– Tratamiento combinado si síntomas distales
Resumen
• Anticoagulación profiláctica obligatoria en brotes
graves de CU
• Utilizar los corticoides a la dosis adecuada de 1
mg/Kg/día
• Definir adecuadamente las situaciones de
corticodependencia y corticorresistencia
• Aplicar criterios de no respuesta precoz (3-5 días)
en los brotes graves de CU
• Descartar reactivación de CMV y sobreinfecciones
por C. Difficile en los brotes refractarios de CU
Resumen
• Utilizar de forma adecuada las terapias de segunda línea, CyA e
infliximab, en la inducción de la remisión en brote grave
refractario a esteroides
– CMV (Serología previa y biopsia a CMV-IgG+)
– Niveles de CyA
– Screening adecuado previo a IFX
• TBC
• Marcadores virus B, C y HIV
• Necesidad de estudio comparativo entre CyA e infliximab
aunque solo infliximab tiene aprobada la indicación.
– Mientras tanto con las evidencias disponibles aunque cualquier
aproximación es válida podría utilizarse inicialmente el IFX en
pacientes corticorrefractarios con tratamiento previo con
azatioprina
• La azatioprina es el tratamiento de elección en pacientes con CU
en situación de corticodependencia
Descargar