MECANISMO DE ACCION DE HORMONAS ESTEROIDES Bioquimica y Aplicaciones Clinicas Prof. Dr. Alejandro F. De Nicola Hormonas esteroideas • Corteza suprarrenal: GC, cortisol MC, aldosterona • Ovario: Estrógenos Progesterona • Testículo: Testosterona • Placenta: Progesterona UN ESTROGENO PRINCIPALES ESTEROIDES UN ANDROGENO Unión de receptores a diferentes tipos de hormonas. HORMONAS PROTEICAS HORMONAS ESTEROIDES Superfamilia de receptores DNA Hypervariable Ligand COOH GR NH2 15 94 <15 90 55 PR <15 76 55 AR <15 57 30 RE2 <15 VDR 52 42 <15 47 MR 17 THR Estructura del receptor de hnas esteroides Receptor de progesterona Mecanismo de acción de las hnas esteroideas EVIDENCIAS DE TRANSLOCACION DEL RECEPTOR ANDROGENICO + DHT Modelo de estructura del receptor citoplasmático de hnas esteroides hsp90 -P hsp90 ADN PP- receptor -P E Interacción HSP-90 y receptor citoplasmático UNION DEL COMPLEJO ESTEROIDE RECEPTOR A ELEMENTOS RESPONDIENTES EN EL ADN mRNA ___ 5´ sre sre IID IIA TATA IIB polII IIE/F Mecanismos genómicos y no genómicos de los esteroides Prevención de daño al ADN mRNA HR Proteinas Prevención de peroxidación lipídica Receptor de membrana R H Mecanismo genómico (lento) GABA BZD Mecanismo no genómico (rápido) corticoides BARB Efecto sobre receptores de neurotransmisores Hans Selye 1941 PROG Emile Etienne Baulieu 1981 Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system Steroid anesthesia Biosynthesis and metabolism of progesterone O P 450SCC 3β -HSD O HO HO Cholesterol O Pregnenolone Progesterone 5α-reductase O O 3β -HSD = 3β 3β-hydroxysteroid dehydrogenase H 5α-dihydroprogesterone HSOR = hydroxysteroid oxidoreductase 3α-HSOR 3β-HSOR O O GABA a receptor HO H HO H 3α,5α-tetrahydroprogesterone 3β,5α- tetrahydroprogesterone NEUROSTEROID Progesterone And Reduced derivatives PMS PMS Superfamilia de receptores DNA Hypervariable Ligand COOH GR NH2 15 94 <15 90 55 PR <15 76 55 AR <15 57 30 RE2 <15 VDR 52 42 <15 47 MR 17 THR Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides. • Raquitismo resistente a la Vitamina D. • No hay reversión del raquitismo con Vit D (regula la sintesis del transportador de Ca en el intestino). • Mutaciones puntuales en los “dedos de Zinc”del receptor que impiden la unión al HRE. • La unión de la hna (1,25-dihidroxicolecalciferol) al receptor es normal. • Mutaciones puntuales: glicina x aspártico arginina x glutamina. SINDROME DE RESISTENCIA A LA VITAMINA D SERA NENA, SERA VARON ? •FENOTIPO FEMENINO •CARIOTIPO XY •TESTOSTERONA PLASMATICA RANGO VARON •AMENORREA UN DEFECTO GENETICO DEL RECEPTOR ANDROGENICO Testiculo feminizante Sindrome de Resistencia androgénica Isoformas de los receptores para estrogenos • Isoformas alfa y beta del ER • α y β, diferentes genes, similitud en los diferentes dominios. • Diferente distribución: • ER-α α: útero, ovario, testículo, riñón, epididimo, mama, hipofisis, n.arcuato, ventro mediano. • ER-β β: ovario, prostata, hipocampo, PVN, SON, area preoptica Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides. Cancer de mama • Tumores diferenciados • Tumores indiferenciados • RE positivos • RE negativos CLASIFICACION DE CANCER DE MAMA Y RESPUESTA A LA TERAPIA Respuesta a ER positivo ER negativo Antiestrógenos 56 % 11 % Ovariectomia 55 % 8% ER ER ER ER TAMOXIFENO Receptor estrogenico negativo Receptor estrogenico positivo DISTRIBUCION DE LOS RECEPTORES PARA ESTROGENOS ALFA BETA aging Regulación negativa de los GC (-) (-) I hipocampo CRF, AVP hipotálamo (-) hipófisis (-) ACTH III corteza suprarrenal corticoides II Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides. • Síndrome de Resistencia familiar a los GC. • Hipertensión arterial. • Pacientes con ↑ACTH y ↑ cortisol. • Mutación en el dom del GR que une a la hormona. GR de menor afinidad. • Causa de la Hipertensión :Union de cortisol al MR, retención de Na. Sindrome de resistencia familiar a los GC Cortisol MR X MR GRα MR MR HRE transcription Retencion de Na Hipertensión HRE X GRα