Generalidades de Antibióticos
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Antibióticos Dra Daniela Centrón UBA/CONICET Objetivos: Conocer el origen de los antibióticos Conocer en forma general los mecanismos de acción de las familias de antibiótico que se administran actualmante en la clínica médica Comprender la dinámica de la adquisición de la resistencia antibiótica Conocer los métodos de determinación de la susceptibilidad a antibióticos Sin embargo, no hay más de 100 especies patógenas para el ser humano. Boca Piel y Tej. Blandos Huesos Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Actinomyces spp. S. aureus S. pyogenes S. epidermidis Pasteurella spp. S. aureus S. epidermidis Streptococcus N. gonorrhoeae E. coli, Proteus spp. Klebsiella spp. Enterococcus spp. Bacteroides spp. E. coli, Proteus spp. Klebsiella spp. Enterococcus spp. S. saprophyticus S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis S. pyogenes Respiratorio bajo Comunidad Respiratorio bajo Hospital Meningitis S. pneumoniae H. influenzae K. pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma Chlamydophila K. pneumoniae P. aeruginosa Enterobacter spp. Serratia spp. S. aureus Abdomen Tracto Urinario Respiratorio bajo S. pneumoniae N. meningitidis H. influenzae Streptococcus Grupo B E. coli Listeria spp. Las dos-terceras partes de las consultas en consultorios externos tienen relación directa o indirecta con lo infectológico. Antibióticos Farmacodinamia • Sitio de Acción • Mecanismo de Acción • Efecto Terapéutico • Efectos Adversos Farmacocinética Usos terapéuticos • Espectro de acción • Absorción • Distribución • Biotransformación • Eliminación Determinación de la susceptibilidad a antibióticos Mecanismos de resistencia "países civilizados del mundo han eliminado ya todas las enfermedades pestilenciales, la peste misma, el cólera, el tifus, la viruela, el paludismo y la fiebre amarilla. La disentería infantil, la escarlatina y la difteria, que fueron origen de la mayor parte de la mortalidad infantil en el siglo XIX, son ahora raras y, en general, extremadamente benignas" Premio Nobel de Medicina de 1960, Sir Mcfarlane Burnet, Alexander Fleming Primer Antibiótico: Penicilina Descubrimiento de la penicilina A. Colonias de Staphylococcus aureus B. Zona de inhibición C. Penicillium notatum Historia de los antibióticos Línea temporal de eventos 1932, Descubrimiento de las Sulfonamidas 1952, 1956, Descubrimiento Se introduce la de la Vancomicina Eritromicina Disponible el Linezolid 2000 1900 1928, Descubrimiento de la Penicilina 1962, 1980’s, 1940’s:Penicilina Surgimiento de Disponibles las comienza a las Quinolonas Fluoroquinolonas comercializarse, sintesis de cefalosporinas Las grandes familias de antibióticos 1) Sulfonamidas y Trimetoprima 2) Fluoroquinolonas 3) -lactámicos -Penicilinas -Cefalosporinas -Carbapenemes -Monobactames 3) Aminoglicósidos 4) Tetraciclinas 5) Cloranfenicol 6) Macrólidos 7) Lincosamidas -Clindamicina -Lincomicina 8) Glicopéptidos -Vancomicina -Teicoplanina 9) Estreptograminas -Synercid 10) Oxazolidinonas -Linezolid 11) Rifampicinas 12) Anti-tuberculosos Espectro de acción Micobacterias Bacilos Gram-Negativos Tobramicina Bacilos Gram-Positivos Clamidias Penicilinas Sulfonamidas Cefalosporinas Estreptomicina Tetraciclina Isoniacida Polimixinas Ricketsias Antibiótico bacteriostático Antibiótico bactericida Droga que mantiene en estado latente Droga que mata a las bacterias el crecimiento y la duplicación con los niveles conseguidos bacteriana con los niveles en el suero del paciente. conseguidos en el suero del paciente. Interacción Bacteria-Antibiótico Control Tiempo (hs) 24 Bactericida Tiempo dependiente Concentración dependiente Interacción Bacteria- Antibiótico Control Bacteriostático Muchos Antibióticos son de Origen Natural 1929 Penicilina G Penicillium notatum 1944 Estreptomicina Streptomyces griseus 1945 Cefalosporina C Cephalosporium acremonium 1946 Clortetraciclina Streptomyces aerufaciens 1947 Cloranfenicol Streptomyces venezuelae 1952 Eritromicina Streptomyces erythreus 1956 Kanamicina Streptomyces kanamyceticus 1963 Gentamicina Micromonospora purpurea Lincomicina Streptomyces lincolnensis Tobramicina Streptomyces tenebrarius 1967 Antibióticos semi-sintéticos Protección del anillo β-lactámico Substitución Substitución Aumento de la afinidad por el blanco bacteriano Substitución Cefalosporina Modificación de las propiedades farmacocinéticas Cómo actúan los Antibióticos?? 1. Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana. (Ejemplo: penicilina, cefalosporinas, vancomicina, teicoplanina, fosfomicina) Pared celular bacteriana 2. Distorsión de la función de la membrana celular (Ejemplo: polimixina B, colistín. Membrana celular bacteriana Duplicación del ADN ADN 4. Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos. (Ejemplo: fluorquinolonas, rifampicina) Transcripción PABA ARNm Traducción 5. Inhibición de la síntesis del acido fólico (Ejemplo: sulfamida, trimetoprima). 3. Inhibición de la síntesis de proteínas. (Ejemplo: aminoglicósidos, tetraciclina, cloranfenicol, macrólidos, estreptograminas, lincosamidas, oxazolidinonas) Orígenes de la Resistencia a Antibióticos “La mayoría de los antibióticos utilizados derivan de compuestos producidos por bacterias y hongos del suelo...” “La flora microbiana del suelo desarrolló mecanismos para defenderse de la actividad de los antibióticos, es decir son mecanismos naturales, anteriores al uso clínico de los antibióticos...” “Las bacterias pueden transmitir estos “Los genes esenciales (“house- genes de defensa en forma horizontal desde una cepa resistente a una cepa sensible” keeping”) de una cepa bacteriana pueden mutar, haciendo que los antibióticos no puedan actuar” No se predijo la Adquisición de la Resistencia a Antibióticos ni tampoco la Multirresistencia JAPON, 1950- Emergencia de aislamientos productores de carbapenemasas Emergencia de aislamientos (E. coli) productores de una penicilinasa resistente a acido clavulánico Emergencia de aislamientos de Klebsiella productoras de β-lactamasas de espectro extendido Emergencia de especies hiperproductoras de una cefalosporinasa (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas) Emergencia de enterobacterias productoras de penicilinasa plasmídica Emergencia de especies productoras de una cefalosporina inducible Emergencia de aislamientos de S. aureus productores de penicilinasa Penicilina C Cefalosporina C Aminopenicilinas (ampicilina) C1G Cefalotina C2G C3G Cefoxitina Cefotaxima Carbapenemes (imipenemem) Inhibidores de β-lactamasas (Ac. Clavulánico) C4G Cefepime Luego de la introducción de un nuevo antibiótico tarde o temprano se desarrolla resistencia al mismo Métodos de Determinación de Susceptibilidad a Antibióticos COMO DIFERENCIAMOS UNA CEPA SUSCEPTIBLE O UNA CEPA RESISTENTE A UN DETERMINADO ANTIBIÓTICO??? 1.Antibiograma Escherichia coli Difusión en agar ó Kirby-Bauer Estandarizado para especies de crecimiento rápido METODO CUANTITATIVO cepa sensible cepa resistente 2.Concentración Inhibitoria Mínima Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) – Método de Referencia. – Interpretación (S o R) se basa en valores de antibiótico alcanzable en suero 104 cfu mg/ml 4 2 1 0.5 0.25 METODO CUANTITATIVO 0.12 0 Producen infección sobre todo en: H: hospitales C: Comunidad Enterococcus faecalis Hay 2 Tipos De Resistencia a Antibióticos NATURAL: propia del microorganismo. ADQUIRIDA: es aquel tipo de resistencia que determinada especie ha adquirido a lo largo del tiempo. TIENE MAYOR IMPACTO A NIVEL CLÍNICO Resistencia Natural................ Resistencia Natural o Intrínseca Resistencias “ubicuas” en una determinada especie/género/familia. Ejemplos: Pseudomonas aeruginosa Gram-Negativos resistentes a la vancomicina Gram-Positivos resistentes al colistín Resistencia natural en Pseudomonas aeruginosa No ß-lactámicos Cloranfenicol Tetraciclinas Macrólidos Glicopéptidos CoTrimetoxazol Viejas quinolonas (ácido nalidíxico) ß-lactámicos Aminopenicilinas (ampi, amoxi) Aminop. + inhibidores Cefalosporinas 1ra y2da (cefalotina, cefuroxima) Cefotaxima* Cefoxitina Ticarcilina-clavulánico* * Sensibilidad in vitro, Resistencia in vivo Resistencia Natural................ Resistencia Natural o Intrínseca Ejemplos: Pseudomonas aeruginosa Gram-Negativos resistentes a la vancomicina Gram-Positivos resistentes al colistín Mecanismo de Acción de la Vancomicina Pared celular Membrana Citoplasma L-Ala carboxipeptidasa racemasa D-Ala transpeptidasa transglicosilasa + ligasa Ddl D-Ala-D-Ala UDP MurF L-Ala-D-Glu-L-Lys tripéptido UDP Carrier de lípidos vancomicina pentapéptido acido N-acetilmuramico N-acetilglucosamina En las Gram-Negativas la Vancomicina no logra atravesar la ME Membrana externa Pared celular Membrana interna Porinas vancomicina NO LOGRA ENTRAR CITO PLASMA La Vancomicina no puede llegar al Blanco de Acción Resistencia Natural................ Resistencia Natural o Intrínseca Ejemplos: Pseudomonas aeruginosa Gram-Negativos resistentes a la vancomicina Gram-Positivos resistentes al colistín Mecanismo de Acción del Colistín Membrana externa Pared celular Membrana interna Porinas Lipopolisacárido LPS CITO PLASMA Los Gram-Positivos no tienen LPS Pared celular Membrana NO EXISTE BLANCO DE ACCIÓN EN LOS GRAM-POSITIVOS CITO PLASMA En Síntesis, todas las Resistencias Naturales son conocidas y predecibles en una Especie determinada. Por eso el impacto clínico es menor. Sin embargo, constituyen el reservorio de la Multirresistencia a Antibióticos. ................ y adquiridas Dispersión Horizontal (resistencia mediada por plásmidos / transposones) Dispersión Vertical (resistencia mediada por mutaciones) Se puede cuantificar como un valor de concentración inhibitoria mínima (CIM). El valor de CIM puede aumentar entre 3 y 100 veces ................ y adquiridas Dispersión Horizontal (resistencia mediada por plásmidos / transposones) Dispersión Vertical (resistencia mediada por mutaciones) “Cuando la resistencia se adquiere por “Cuando la resistencia se adquiere por transferencia horizontal de genes la CIM aumenta de 50 a 100 veces” mutaciones puntuales la CIM aumenta de 3 a 5 veces.” ................ y adquiridas Dispersión Vertical (resistencia mediada por mutaciones) Ejemplo: Resistencia a la rifampicina en M. tuberculosis. Mecanismo de Acción de la Rifampicina Replicación ADN Transcripción ARN Traducción PROTEINAS RESISTENCIA MEDIADA POR MUTACIONES EN CROMOSOMA Mecanismo de Acción de la Rifampicina Se une de forma estable a la subunidad ß de la enzima ARN polimerasa 3´ del ARNm RESISTENCIA MEDIADA POR MUTACIONES EN CROMOSOMA Mecanismo de Resistencia a la Rifampicina La resistencia a esta droga está principalmente mediada por mutaciones agrupadas en una región del gen rpoB, el cual codifica para la subunidad ß de la ARN polimerasa RESISTENCIA MEDIADA POR MUTACIONES EN CROMOSOMA Dispersión vertical o clonal Gen rpoB “wild type” SELECCIÓN Gen rpoB mutado Mutación espontánea en el ADN cromosomal de una bacteria Rango de mutación espontánea: Selección de la mutante bajo presión antibiótica y posterior dispersión verical ~10-5-10-7 por generación RESISTENCIA MEDIADA POR MUTACIONES EN CROMOSOMA Las mutaciones puntuales no son transmisibles a otra célula: Diseminación Vertical ................ y adquiridas Los genes de resistencia a antibióticos se encuentran localizados en elementos móviles (Transposones, cassettes) Dispersión Horizontal (resistencia mediada por plásmidos / bacteriófagos ) TRANSFERENCIA HORIZONTAL DE GENES Valor Predictivo del Antibiograma/CIM La sensibilidad no garantiza el éxito. La Resistencia sí predice el fracaso. Mecanismos Adquiridos de Resistencia a Antibióticos, 2012 *Eflujo del antibiótico *Impermeabilidad al antibiótico *Inactivación enzimática *Protección del blanco *Modificación del blanco *Vía alternativa del antibiótico *Formación del biofilm *PUEDEN SER ADQUIRIDAS POR TRANSFERENCIA HORIZONTAL DE GENES (HGT) Eflujo del Antibiótico Pared Bacteriana H+ H+ Antibiotico H+ ATP ADP MFS SMR ABC RND Bacterias Gram-Negativas Bacterias Gram-Positivas Impermeabilidad al antibiótico β-lactámicos Impermeabilidad al antibiótico Aminoglicósidos Inactivación enzimática R O C NH O S N CH3 CH3 COOH R O C NH S O C H Activa Actividad Enzimática de las -Lactamasas N CH3 CH3 C OO H Inactiva Inactivación enzimática de la penicilina en bacterias Gram-Negativas Canal de Porina Abierto Lipopolisacárido Proteína de Transporte Lipo proteína Pared Celular Canal de Porina Cerrado β– β -Lactámico Lactamasas Espacio Periplásmico Peptidoglicano Membrana Celular Proteína de Unión a Penicilina Proteína de Membrana β-Lactámico Inactivación enzimática de la penicilina en las bacterias Gram-Positivas β– Lacta masas β– Lactá mico Cápsula Péptidoglicano Proteína de membrana Fosfolípido Proteínas ligadoras de penicilinas Inactivación enzimática de los aminoglicósidos en Bacterias Gram-Positivas Protección del Blanco Fenotipo MLSB: por Metilación del ARNr (residuo de adenina 2058 en 23s ARN de la subunidad 50s) Macrólidos Clindamicina CH3 Estreptogramina B Modificación del blanco de acción Aminoglicósidos El antibiótico no encuentra su blanco de acción, por lo cual no produce su efecto bactericida o bacteriostático sobre la bacteria Vía alternativa del antibiótico/Desvío metabólico PABA Tetrahidropteroato-sintetasa Enzima DHPS SULFAMIDAS Análogo estructural del PABA Enzima DHFR Acido dihidrofólico Dihidrofolico-reductasa TRIMETOPRIMA Análogo estructural del ácido dihidrofólico Acido tetrahidrofólico Formación de biofilm Un agregado multicelular de bacterias que se forman sobre muchas superficies expuestas a las bacterias susceptibles en presencia de agua Protege a las bacterias de las defensas del huésped, condiciones ambientales adversas y a los agentes antibioticos. Biofim bacteriano responsable de la placa. Formación del Biofilm Biofilm formation Células planctónicas Señales del ambiente Bacterias planctónicas en presencia de agua se unen a la superficie. Adapted from Greenberg, et al. Science 1999 Las bacterias continúan su crecimiento, las células externas proveen una barrera física protectora de las células internas. Biofilm formation Biofilm y la Resistencia Antibiótica Células planctónicas ATB Señales del ambiente Poco efecto debido a que las bacterias en el biofilm están en una fase diferente que la mayoría de los blancos ATB. Adapted from Greenberg, et al. Science 1999 Problemas de la Formación del Biofilm Los PMN no tienen acceso Aumento de valor de CIM Producen más toxinas Difíciles de erradicar Comparación de BIC y MIC de aislamientos de P. aeruginosa (µg/ml) BIC50 Amicacina (90) Azitromicina (90) BIC90 Rango MIC50 MIC90 Rango 32 256 4->256 16 128 0.5->128 2 32 0.5->32 NA NA NA Aztreonam (85) >128 >128 2->128 4 32 2->64 Ceftazidima (88) 128 >128 2->128 2 16 0.5-512 <0.25->16 1 4 0.25-16 Ciprofloxacina (90) 0.5 4 Claritromicina (90) 32 >32 0.5->32 NA NA NA Doxiciclina (86) >64 >64 1->64 16 32 1->32 Gentamicina (90) 16 >64 1->64 8 >32 1->32 Meropenem (87) 4 64 1->64 1 8 1-16 256 >512 16->512 4 128 Piperacilina-ta zobactam (85) Ticarcilina-cla vulanico (72) Tobramicina (92) 1-1,024 Moskowitz SM, J Clin Microbiol. 2004 512 >512 4 32 16->512 16 256 2->4,096 1->64 2 32 0.25->512 Respuesta Multifactorial Bacteriana impermeabilidad AMINOGLICÓSIDOS modificación enzimática modificación del blanco de acción RESPUESTA MULTIFACTORIAL BACTERIANA QUINOLONAS........ y Biofilm...... En síntesis, Enzima hidrolizante Bomba de eflujo Genes de resistencia antibiótico plásmido antibiótico Enzima hidrolizante Célula bacteriana cromosoma antibiótico 2012- Problemática Actual de la Resistencia a Antibióticos Cepas de Enterococcus faecalis y E. faecium resistentes a la vancomicina Emergencia de SAMR resistente a la vancomicina Clones pandémicos de Acinetobacter baumannii pandroga resistentes Clones pandémicos de Klebsiella pneumoniae pandroga resistentes Emergencia de E. coli agregativa con la toxina simil shiga y con β- lactamasas de espectro extendido Cepas pandroga resistentes de Pseudomonas aeruginosa Cepas multirresistentes de M. tuberculosis Emergencia de resistencia a carbapenemes en las enterobacterias etc..... Preocupación en varios frentes • NEJM (9/4/97): “Se reportó multirresistencia, incluyendo todos los antibióticos que se usan para el tratamiento de la peste negra, en un aislamiento clínico de Yersinia pestis. Los genes se encontraban en un plásmido conjugativo.” • Día Mundial de la Salud – 7 de abril de 2011. “Resistencia a los antimicrobianos: Si no actuamos hoy, no habrá cura mañana.” Son necesarias actuaciones urgentes y unificadas para evitar que regresemos a la era preantibiótica. La OMS hará un llamamiento a la acción para detener la propagación de la resistencia a los antimicrobianos mediante la adopción por todos los países de seis medidas de política para luchar contra dicha resistencia. El empleo de antibióticos estimula la evolución y el crecimiento de las bacterias suceptibles al antibiótico La presión antibiótica no solo ocurre en el hospital o en el paciente de la comunidad Los mismos antibióticos, o algunos de la misma familia, que se prescriben para terapia humana, se aplican en la cría de animales y en la agricultura, ya sea para prevención de infecciones o para estimular el crecimiento. Más del 50% de los antibióticos que se venden a nivel mundial son usados en la PRODUCCIÓN DE ALIMENTOS • • • • • • • • • Penicilinas Tetraciclinas Macrólidos Lincomicina Bacitracina Virginiamicina Aminoglicósidos Sulfonamida Estreptomicina Animal Health Institute,USA; Union of Concerned Scientists Cuando se mezcla antibiótico con alimento para estimular el crecimiento Exposición prolongada a dosis bajas Durante semanas o meses, se usan cantidades demasiado pequeñas como para combatir la infección Selección de cantidades crecientes de bacterias resistentes en los animales tratados Pasan a los cuidadores A los que preparan o consuman la carne sin cocinar o mal cocida. El uso de antibióticos selecciona no sólo cepas resistentes a los antibióticos, sino que también selecciona CUÁL especie aumentará su población Cuando empieza a proliferar una especie resistente, puede transformarse en nuevos agentes etiológicos de enfermedad. Impacto del uso de colistín en la población bacteriana en un hospital de Argentina Futuro en la Terapia de las Enfermedades Infecciosas Nuevos antibióticos Actualizar los “viejos” antibióticos Bacteriófagos Probióticos Vacunas (terapéuticas/protectivas) Estricta regulación en el uso de antibióticos Vigilancia epidemiológica, control de infecciones Control de infecciones Entre otras cosas....... Usar guantes, mascarillas y ropas protectoras Cubrirse la boca al toser o estornudar Mantener sus vacunas al día Tener dispuestos pañuelos desechables y limpiadores de manos Seguir las normas del hospital cuando se lidie con sangre o artículos contaminados Aislamiento del paciente EL CONTROL DE INFECCIONES PUEDE REDUCIR NO SOLO LA TASA DE INFECCIÓN, SINO TAMBIÉN LA MORBI/MORTALIDAD ASOCIADAS EN ALGUNOS CASOS MÁS DEL 50%!!! Manejo y uso racional de los antibióticos Identificación previa al tratamiento del agente causal. Prueba de sensibilidad de rutina Rotación de antibióticos Uso racional de antibióticos veterinarios Dosis adecuada (lo más posible) No utilizar los mismos para diferentes funciones Optimismo en varios frentes • NEJM (8/14/97): “En Finlandia, luego de una reducción a nivel nacional del uso de macrólidos en los pacientes ambulatorios, hubo una disminución significativa de la frecuencia de aislamientos resistentes de Streptococcus Grupo A.” • En Dinamarca, Finlandia y Suecia se ha prohibido el uso de antibiótico en la produccion animal, lo cual ha comenzado a disminuir la resistencia bacteriana......... Algunas causas que “seleccionan” resistencia antibiótica • Usamos antibióticos para tratar infecciones no bacterianas. Por ejemplo: gripe, resfrío, etc. que son causados por virus. • Usamos dosis inadecuadas. • No tomamos los medicamentos en los horarios establecidos. • Suspendemos el tratamiento antes del tiempo indicado por el médico. El uso inadecuado y abuso de los antibióticos provoca resistencia bacteriana Psst! Che pibe! No querés ser una SuperBacteria..? Pegá algo de esto en tu genoma...... Inclusive 10 Antibióticos Malos no podrán tocarte...! Fue en un pasillo oscuro que daba a la cocina del hospital, en donde Alberto tuvo contacto por primera vez con un miembro de Resistencia Antibiótica. Y aún más: actualmente hay bacterias que sólo crecen en presencia de antibiótico........... CONTINUARÁ................. MUCHAS GRACIAS dcentron@gmail.com
