Los glicoesfingolípidos y defectos lisosomales Dr. Iván Martínez Duncker R. Principales estructuras core Lacto β3 β3 β4 β1Cer Lc4Cer NeoLacto β4 β3 β4 β1Cer nLc4Cer Ganglio β3 β4 β4 β1Cer Gg4Cer Globo α4 β3 β4 β1Cer Gb4Cer isoGlobo α3 β4 β4 β1Cer iGb4Cer α4 β1Cer S β1Cer galactosil sulfatidil galactosa glucosa mielina Glycosphingolipids H or “O” Blood Group “B” Blood Group “A” Microdomains CD59 Sph GSL Las glicoesfingolipidosis GM1 GM2 GLOBOSIDO Tay-Sachs/Sandhoff Gangliosidosis GM1 Sandhoff Gb3 Fabry Sialidosis Galactosialidosis (PPCA) Leucodistrofia metacromática Gaucher Krabbe Pathology of Glycosphingolipid Metabolism: The Molecular and Cellular Basis of Neurodegenerative Disease. Michaela Wendeler, Thomas Kolter and Konrad Sandhoff. The neuroscientist. Vol 6, 4, 2000 Pathology of Glycosphingolipid Metabolism: The Molecular and Cellular Basis of Neurodegenerative Disease. Michaela Wendeler, Thomas Kolter and Konrad Sandhoff. The neuroscientist. Vol 6, 4, 2000 Participantes en la degradación de los GSL - 10 hidrolasas (solubles en agua) - Proteínas activadoras -Necesarias para dar acceso a las hidrolasas Gangliosidosis GM1 GM1 GM2 GLOBOSIDO Tay-Sachs/Sandhoff Gangliosidosis GM1 Sandhoff / Sandhoff AB Gb3 Fabry Sialidosis Galactosialidosis (PPCA) Leucodistrofia metacromática Gaucher Krabbe Gangliosidosis GM1 Autosómica Recesiva, cromosoma 3 Mutaciones en β-galactosidasa ácida Incidencia 1: 100,000 – 300,000, global. 1 en 3700 en Malta Gangliosidosis GM1 Tipo 1 (infantil) Neurolipidosis, hepatoesplenomegalia, disostosis Tipo 2 (juvenil) Variable Tipo 3 (adulto) Desarrollo neurológico normal Demencia progresiva lenta Enfermedad Extrapiramidal Distonia Gangliosidosis GM1 Keratán Sulfato Enfermedad de Tay-Sachs GM1 Hex A GM2 GLOBOSIDO Hex B Sandhoff Gangliosidosis GM1 Tay Sachs/ Sandhoff/ AB Gb3 Fabry Sialidosis Galactosialidosis (PPCA) Leucodistrofia metacromática Gaucher Krabbe Enfermedad de Tay-Sachs Autosómica Recesiva, cromosoma 15 Deficiencia en subunidad α de la Hexosaminidasa A Incidencia: Portadores 1 : 300 (global) 1 : 30 (judíos) Enfermedad de Tay-Sachs Enfermedad de Tay-Sachs Infantil. Desarrollo normal 0-6 m seguido de deterioro mental y físico con ceguera, sordera y problemas en la deglución. Atrofia y parálisis. La muerte ocurre antes de los 4 años. Juvenil. 2 - 10 años. Desarrollo de dificultades motoras y cognitivas, ataxia, espasticidad. La muerte ocurre entre los 5-15 años. Adulta. 20-30 años. Dificultad en la marcha y deterioro neurológico progresivo que incluyen psicosis esquizofrénica. Enfermedad de Sandhoff GM1 Hex A GM2 GLOBOSIDO Hex B Sandhoff Gangliosidosis GM1 Tay Sachs/ Sandhoff/ AB Gb3 Fabry Sialidosis Galactosialidosis (PPCA) Leucodistrofia metacromática Gaucher Krabbe Enfermedad de Sandhoff Autosómica Recesiva, cromosoma 5 Mutaciones en subunidad beta que forma parte de las Hexosaminidasas A y B Cuadro clínico muy similar a Tay-Sachs pero con hipertrofia de órganos y deformaciones esqueléticas añadidas. Enfermedad de Sandhoff, variante AB GM1 Hex A GM2 GLOBOSIDO Hex B Sandhoff Gangliosidosis GM1 Tay Sachs/ Sandhoff/ AB Gb3 Fabry Sialidosis Galactosialidosis (PPCA) Leucodistrofia metacromática Gaucher Krabbe Sialidosis GM1 Hex A GM2 GLOBOSIDO Hex B Sandhoff Gangliosidosis GM1 Tay Sachs/ Sandhoff/ AB Gb3 Fabry Sialidosis Galactosialidosis (PPCA) Leucodistrofia metacromática Gaucher Krabbe Galactosialidosis GM1 Hex A GM2 GLOBOSIDO Hex B Sandhoff Gangliosidosis GM1 Tay Sachs/ Sandhoff/ AB Gb3 Fabry Sialidosis Galactosialidosis (PPCA) Leucodistrofia metacromática Gaucher Krabbe Galactosialidosis -presentaciones clínicas- Infantil: edema, ascitis, hepatoesplenomehalia, trastornos neurológicos y esqueléticos, falla renal, dismorfia facial, mancha de cereza en retina. Infantil tardía: estado mental levemente afectado Adulta: trastorno neurológico de progresión lenta, dismorfia facial, disostosis múletiple, trastornos ofatlamolóficos y angiuoqueratomas. Enfermedad de Fabry GM1 GM2 GLOBOSIDO Tay-Sachs/Sandhoff Gangliosidosis GM1 Sandhoff / Sandhoff AB Gb3 Fabry Sialidosis Galactosialidosis (PPCA) Leucodistrofia metacromática Gaucher Krabbe Enfermedad de Fabry Ligada al X Deficiencia deα-galactosidasa A (α-Gal A) Acumulación de Gb3 (globotriaosilceramida) 1:117,000 Generalmente de inicio en la etapa adulta. Dolor severo, angioqueratomas, opacidad córnea, insuficiencia renal, cardiopatía y enfermedad cerebrovascular. Enfermedad de Fabry Opacidad de la córnea Enfermedad de Fabry angioqueratomas Enfermedad de Fabry Agalsidase alfa y Agalsidasa beta. Agalsidase alfa (Replagal®, Shire Human Genetic Therapies, Inc., Cambridge, MA, USA), producida en una línea celular humana Agalsidase beta (Fabrazyme®, Genzyme Corporation, Cambridge, MA, USA), producida en CHO. Enfermedad de Gaucher GM1 GM2 GLOBOSIDO Tay-Sachs/Sandhoff Fabry Gangliosidosis GM1 Sandhoff / Sandhoff AB Sialidosis Galactosialidosis (PPCA) Leucodistrofia metacromática Gaucher Krabbe Enfermedad de Gaucher Autosómica Recesiva, Cromosoma 1 La más frecuente en hombre Deficiencia en β-glucocerebrosidasa, 1q21 Deficiencia en SapC Afectación de hígado, médula ósea, bazo y esqueleto. Sistema fagocítico mononuclear Judíos Ashkenazi 1/855 comparado con 1/100,000 Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Gaucher Sap C Enfermedad de Gaucher La β-glucocerebrosidasa (alglucerase) utilizada como terapia de reemplazo fue primero extraída de placenta (Glucerase®). Enzima recombinante (imiglucerase, Cerezyme®) se introdujo en 1994 (Genzyme) Enfermedad de Gaucher Los heterozigotos para ciertas mutaciones del gen afectado presentan un riesgo aumentado en 5 veces de presentar Enfermedad de Parkinson y este estado de portador es el mayor factor genético de riesgo para desarrollar dicha enfermedad. Enfermedad de Krabbe GM1 GM1 gangliosidosis GM2 GLOBO Sandhoff Tay-Sachs Sandhoff AB Sialidosis Fabry Galactosialidosis Leucodistrofia metacromática Gaucher Krabbe Enfermedad de Krabbe Deficiencia de galactosilceramidasa, 14q 31 Acumulación de galactosilceramida Desmielinización periférica y nerviosa debido a una deficiencia en la formación adecuada de mielina 1 en 6000 judíos y árabes, 1 en 100,000 Leucodistrofia metacromática Autosómica recesiva Incidencia: 1 : 40,000 Forma infantil, juvenil temprana y juvenil tardía