Infecciones sistémicas por hongos

Infecciones sistémicas
por hongos
Dr. Carlos Pérez Cortés
Departamento de Medicina Interna
Programa de Enfermedades Infecciosas
Pontificia Universidad Católica de Chile
Temario
•
•
•
•
•
•
Introducción
Epidemiología
Patogenia
Factores de riesgo
Tratamiento antifúngico
Conclusiones
1
Introducción (1)
• Las infecciones fúngicas sistémicas son
infecciones oportunistas producidas por
hongos saprófitos presentes en el medio
ambiente y en la flora normal de los
humanos.
• Afectan a huéspedes inmunodeprimidos y/o
con factores riesgo conocidos.
• Frecuencia creciente en pacientes críticos.
Introducción (2)
• Levaduras: Candida spp y con menor
frecuencia Cryptococcus spp.
• Hongos filamentosos: Aspergillus spp y
menos frecuentemente Fusarium spp,
Scedosporium spp, Penicillium spp y
Zigomicetes.
2
Agentes causales de sepsis
Martin et al. NEJM 2003; 348:1546-1554
Patógenos más frecuentemente
asociados con infecciones nosocomiales
Relative Percentage by Site of Infection
Pathogen
All Sites
n = 235,758
Coag-neg staph
S aureus
P aeruginosa
Enterococcus spp.
Enterobacter spp.
E coli
C albicans
K pneumoniae
Others
14.3
11.4
9.9
8.1
7.3
7.0
6.6
4.7
30.7
BSI
n = 50,091
39.3
10.7
3.0
10.3
4.2
2.9
4.9
2.9
21.8
Pneumo
n = 64,056
2.5
16.8
16.1
1.9
10.7
4.4
4.0
6.5
37.1
SSI
n = 22,043
13.5
12.6
9.2
14.5
8.8
7.1
4.8
3.5
26.0
(NNIS, January 1989 –July 1998)
Fridkin SK, Gaynes RP. Clin Chest Med. 1999;20:303-306.
3
Agente etiológico ITS/CVC 2003-2005
Hospital Clínico Universidad Católica de Chile
30
N=110
27
24
21
%
18
15
12
9
6
3
0
S. coag(-)
S.aureus
Candida sp E. faecalis P. aerugino E. cloacae E. faecium Serratia sp S.maltophi
B. cepacia K. pneumon K. oxytoca
E. coli
A. baumanii
Otros
Infecciones fúngicas en pacientes
onco-hematológicos
• Se encuentra infecciones fúngicas
invasivas hasta en el 40 % de las
autopsias de pacientes con neoplasias
hematológicas malignas.
• Los hongos son causa de hasta 2/3 de
las sobreinfecciones en pacientes
neutropénicos recibiendo antibióticos de
amplio espectro.
4
Infecciones fúngicas en
pacientes de UCI (1)
• En pacientes no neutropénicos el
agente causal más frecuente es
Candida sp (C. albicans 48%).
• En pacientes transplantados de órganos
sólidos o receptores de precursores
hematopoyéticos que ingresan a UCI,
también se pueden ver infecciones por
Aspergillus u otros hongos filamentosos.
Infecciones fúngicas en
pacientes de UCI (2)
• Hay que distinguir entre infecciones
fúngicas invasivas demostradas,
posibles o sospecha de infección.
• En pacientes no transplantados la
incidencia varía entre 2% a 35 %.
• Mortalidad 40% a 60% en Candidemia
y mayor en infecciones invasoras por
hongos filamentosos.
5
Infecciones fúngicas en
pacientes de UCI (3)
• En estudio prospectivo, multicéntrico
(NEMIS), entre 4.276 pacientes
admitidos por > 48 hrs a UCI
quirúrgicas el riesgo de Candidemias
fue 9.82 por 1.000 admisiones (9.2%
de las ITS)
Incidencia 0.98 por 1.000 días-paciente
o 1.42 por 1.000 días CVC.
Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33:177-186
NEMIS: Tiempo de aparición de la candidemia
después del ingreso a UTI quirúrgica
75 %
Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33:177-186
6
Infecciones fúngicas en transplante de
órganos sólidos
Corazón
Infecciones
fúngicas
CorazónHígado
Pulmón
Riñon
0-32%
15-35%
5-42%
0-14%
77%
85-100%
53-67%
6%
Candida sp
32%
60-100%
62-91%
60%
Aspergillus sp
68%
20-27%
2-8 %
20%
Otros hongos
-
9-20%
6%
20%
Severas
Microbiología
Paya CV. Cin Infect Dis. 1993;16:677-88. Patel R, Paya C. Clin Micro Rev. 1997; 10:86-124
Winston DJ et al. Clin Infect Dis 1995;21:1077-91. Husain S et al. Transplantation 2003;75:2023-9
Factores de riesgo para
infecciones fúngicas sistémicas
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
NEUTROPENIA
Uso de antibióticos, quimioterapia, esteroides
Infección por VIH
Cáncer
Presencia de catéteres intravenosos
Nutrición parenteral
Cirugía
Quemaduras
Insuficiencia renal aguda
Cetoacidosis diabética (Zigomicetes)
Construcciones (Aspergillus spp)
Colonización por Candida spp
7
NEMIS: Tratamientos asociados con un aumento del riesgo
de candidemia en 4.276 pacientes en UTI quirúrgicas
Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33:177-186
NEMIS: Diagnóstico clínico asociado en 4.276 pacientes
en UTI quirúrgicas y riesgo de candidemia
Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33:177-186
8
NEMIS: Análisis multivariado de factores de riesgo para
Candidemia en pacientes en UTI quirúrgicas con o sin cirugía previa
Blumberg et al Clin Infect Dis 2001;33:177-186
Factores ambientales asociados con infecciones
fúngicas en pacientes oncológicos
Factor
Agente(s)
Comentarios
Ambiente hospitalario
Candida spp
Transmisión por manos, NPT
Hogar, auto
Aspergillus y
Aire y agua contaminada
Humidificadores, Aire
acondicionado
otros hongos
filamentosos
Geográfico
Histoplasma,
EEUU, America Central y
Coccidioides,
Sudamérica
Blastomyces
Paracoccidioides
Penicillium
Sudeste asiático
9
Antifúngicos
10
Mecanismos de Acción de los Agentes
Antifúngicos
Agente
Sitio de Acción Actividad
Amfotericina B
Membrana
Azoles
Membrana
Echinocandina
Pared
Se enlaza al ergosterol;
causa muerte celular
Inhibe enzima CYP 450
responsable de la
síntesis de ergosterol;
daña la membrana
citoplásmica
Inhibe la síntesis de glucan
interrumpe la estructura de
la pared celular,
y finalmente causa la lisis
Implicancia Clínica
Potente, amplio espectro
actividad fungicida
Actividad fungistática
variable potencia
y espectro
Amplio espectro
actividad antifúngica;
potencial en terapia
combinada
de la célula
Adaptado de Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Graybill JR et al Antimicrob
Agents Chemother 1997;41(8):1775-1777; Groll AH et al Adv Pharmacol 1998;44:343-500;
Franzot S, Casadevall A Antimicrob Agents Chemother 1997;41(2):331-336.
11
Candida spp
Candidiasis
• Micosis oportunista más frecuente en el
mundo.
• La inmunidad celular protege contra la
Candidiasis mucocutánea y los neutrófilos
contra Candidiasis invasiva.
• Infección endógena a partir de flora
intestinal, vaginal y/o cutánea cuando existe
disrupción de barrera mucocutánea + otros
factores de riesgo.
12
Candidiasis:
especies más frecuentes
• C. albicans
•
•
•
•
•
•
C. glabrata
C. tropicalis
C. parapsilosis
C. krusei
C. lusitaniae
C. guillermondii
Resistencia
creciente
a azoles
Candidiasis Invasiva
Candidemia
Invasión Tisular
Candidemia
Catéter Candidiasis
& Intestino Diseminada Candidiasis
Aguda
Diseminada
Crónica
Candidiasis
de órganos
profundos
13
Infecciones por Candida spp
• I.- Infecciones locales
– a) Superficiales (esofágica / urinaria)
– b) Invasiva (peritoneal,colecciones,
meningea, otras)
• II.- Infecciones diseminadas /sistémicas
– a) Candidemia (20%)
– b) Invasora diseminada (80%)
Candidemia
• Manifestación de candidiasis diseminada o
colonización de catéter intravenoso.
• Puertas de entrada: Barrera mucosa
gastrointestinal, catéteres intravasculares,
focos de infección (ej: pielonefritis aguda)
• Pacientes inmunosuprimidos con riesgo
elevado de candidemia: Neoplasias
hematológicas malignas, transplante de
organos sólidos o precursores
hematopoyéticos, sometidos a quimioterapia.
• Cirugía digestiva, Pancreatitis alto riesgo.
14
Candidemia
¡ SIEMPRE REQUIERE TRATAMIENTO !
¡Siempre requiere tratamiento!
Candidiasis invasora diseminada
• Considera la presencia de infección en órganos
internos
• Es en general de muy difícil diagnóstico
• Presentación clínica variable e inespecífica
• Infección profunda ocurre con hemocultivos
(-) en 50% (sensibilidad automatizados =
lisis/centrifugación)
• Examen oftalmológico detecta endoftalmitis en
9-15% de los casos
• Diagnóstico final y terapéutica son empíricos
15
Candidiasis invasora diseminada:
cuadro Clínico
• FIEBRE persistente a pesar de
•
•
•
•
antibióticos de amplio espectro
Dolor lumbar
Lesiones cutáneas
Compromiso ocular (Fondo de ojo)
Aislamiento de Candida spp en dos o
más sitios
Candidiasis diseminada:
manifestaciones cutáneas
16
Candidiasis diseminada:
fondo de ojo
Candidiasis hepato-esplénica
• Se presenta una vez resuelta la neutropenia.
• Hay dolor abdominal, fiebre, elevación de
fosfatasas alcalinas.
• Lesiones nodulares características hepatoesplénicas.
• La biopsia hepática permite confirmar
diagnóstico, pero no siempre es necesaria.
17
Candidiasis hepato-esplénica
Candidiasis sistémica:
Principios del manejo
• Revertir factores predisponentes
• Retiro catéteres
• Antifúngicos hasta por lo menos 2
semanas después de resuelto
cuadro clínico o último cultivo
positivo
18
Candidiasis invasiva
Tratamiento
• Indicaciones
– Tratamiento Definitivo
– Tratamiento Empírico Presuntivo Precoz
• Antifúngicos
– Anfotericina IV
• Paciente grave
• C. no albicans
– Fluconazol IV
– Nuevos antifúngicos
“Nuevas” alternativas en
la terapia antifúngica
• Formulaciones lipídicas de Anfotericina B
• Azoles
Itraconazol EV
Triazoles de 2a Generación
Voriconazol
Ravuconazol
Posaconazol
• Echinocandinas
Caspofungina
Micafungin
Anidulafungin
19
Aspergillus spp
Aspergilosis Invasiva
• Debe diferenciarse de cuadros alérgicos (ej.
Aspergilosis broncopulmonar alérgica) y de
colonización (ej: Bola fúngica)
• Especies más frecuentes: Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. niger.
• Las esporas de Aspergillus se encuentran
ampliamente distribuídas en la naturaleza,
particularmente en polvo en suspensión.
También pueden aerosolizarse
secundariamente a partir de agua
contaminada.
20
Aspergilosis Invasiva
• Puerta de entrada más frecuente es el
pulmón cuando existe un inóculo muy
elevado y/o hay disfunción o disminución de
macrófagos alveolares.
• La segunda línea de defensa son los
neutrófilos cuyo déficit aumenta
considerablemente el riesgo de invasión.
• El fenómeno característico es la invasión
vascular con infartos y necrosis tisular.
Invasive Aspergillosis early
1990’s
Populations at Risk
AIDS
8%
Other Immune
4%
CGD 2%
Pulmonary
9%
Other 5%
Solid
Transplant
9%
None 2%
Hematologic
29%
AlloBMT
25%
595 Patients
AutoBMT 7%
Patterson, et al. Medicine 2000;79:250–60
21
Incidence (%)
Fungal Infections in HSCT
Recipients Increasing Aspergillosis
14
12
10
8
6
4
2
0
1990
–↑ late infections
–↑ non-fumigatus
Aspergillus spp
autograft
allograft
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
Year
Marr KA, et al., Clin Inf Dis, 2002, 34:909
Aspergilosis Invasora:
factores de riesgo específicos
•
•
•
•
•
•
NEUTROPENIA
Disfunción de neutrófilos
Uso de esteroides, Quimioterapia
Neoplasias hematológicas
SIDA
Transplante precursores hematopoyéticos
especialmente cunado hay mismatch, CMV
• Infliximab
22
Aspergilosis Invasora:
diagnóstico
• Cultivos
• Histología
• TAC: Nódulos, signo
del halo, creciente
aérea
• Antígeno Aspergilar:
Galactomanana
• RPC
Aspergilosis Invasora:
diagnóstico radiológico
23
Aspergilosis Invasora:
cuadros clínicos
• Aspergilosis pulmonar invasiva: Se
presenta en pacientes neutropénicos y con menor
frecuencia en pacientes con SIDA. Hay fiebre, puede
haber dolor torácico, tos, hemoptisis, disnea. Rx:
Normal (10 %), infiltrados focales, nódulos y/o
lesiones cavitadas.
• Aspergilosis pulmonar crónica
invasiva
• Aspergilosis diseminada: Compromiso
del SNC, pulmón, riñones, hígado, bazo.
Aspergilosis Invasora:
cuadros clínicos
• Aspergilosis sinusal:
Cuadro clínico similar
a Mucormicosis con fiebre, congestión nasal, dolor
facial, compromiso orbitario (visión borrosa,
quemosis y proptosis) y compromiso del SNC.
• Traqueobronquitis
• Endocarditis: Los fenómenos embólicos son
muy frecuentes. Alta mortalidad.
• Otros:
Endoftalmitis, keratitis, aspergilosis
cutánea, aspergilosis gastrointestinal.
24
Aspergilosis Invasiva:
tratamiento
• Revertir los factores predisponentes
• Tratamiento médico: Equinocandinas
(Caspofungina). Azoles (Voriconazole). Amfotericina
B en formulaciones lipídicas.
• Tratamiento quirúrgico: Resección de
lesiones.
Respuesta de Aspergilosis invasiva a
diferentes antimicóticos
•
•
•
•
•
•
•
•
ABCD
49%
ABLC
40%
AmBisome
50%
Anfo- B
23%
Itraconazol
39%
Posaconazol
53%
Voriconazol
51%
Caspofungina 45%
25
Zigomicosis
Zigomicosis
• Agentes causales: Rhizopus,
Rhizomucoe, Mucor, Absidia.
• Reservorio natural: Aire, agua, tierra
• Factores de riesgo: Cetoacidosis
diabética, inmunodepresión.
• Patogenia: Inhalación e invasión.
• Diagnóstico: Cultivo e histología.
26
Zigomicosis:
cuadros clínicos
• I.- Rinocerebral: Nariz, senos
paranasales, ojo, cerebro y meninges.
Celulitis orbitaria.
• II.- Pulmonar.
• II.- Local: piel, intestino, riñon.
Zigomicosis rinocerebral
27
Mucormicosis:
Tratamiento
• Revertir los factores predisponentes
• Tratamiento médico: Amfotericina B
covencional o formulaciones lipídicas.
• Tratamiento quirúrgico: Aseo y resección
amplia de tejidos comprometidos
Alta mortalidad
Otras infecciones fúngicas invasoras
• Criptococosis: C. neoformans se
adquiere por inhalación. Compromiso
pulmonar usualmente asintomático.
Lesiones cutáneas y meningitis
especialmente en pacientes VIH (+).
LCR pobre. Diagnóstico con Antígeno y
cultivo. Tratamiento con Amfo
BFluconazol
28
Otras infecciones fúngicas invasoras
• Fusariosis: Compromiso de piel, ocular,
pulmón, SNC. Diagnóstico por cultivo
(incluyendo hemocultivos). Tratamiento
difícil. Voriconazole.
Infecciones fúngicas invasoras:
conclusiones
• Alta mortalidad
• Frecuencia creciente por aumento población
inmunodeprimidos
• Diagnóstico difícil. Sospecha clínica muy
importante
• Mayor resistencia a antifúngicos (Candida spp)
• Mejores opciones terapéuticas (equinocandinas,
nuevos triazoles)
29
¡MUCHAS GRACIAS!
30