Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Via del Bollo, 4 - 20123 Milan - Italy Tel: +39 02 8546451 - Fax: +39 02 85464545 Email: conferences@esoncology.org Tumores Neuroendocrinos Mecanismos moleculares y aplicaciones clínicas. Actualización del diagnóstico y el tratamiento Tumores Neuroendocrinos European School of Oncology Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. Ramon Salazar Dr. José Ángel Díaz Dra. Mercedes Robledo Auditorio del CNIO 16 y 17 de octubre del 2008 Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Tumores Neuroendocrinos Mecanismos moleculares y aplicaciones clínicas. Actualización del diagnóstico y el tratamiento Dr. Ramon Salazar Departamento de Oncología Médica Institut Català d’Oncologia, Hospital Duran i Reynals, Barcelona Dr. José Ángel Díaz Servicio de Endocrinología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid Dra. Mercedes Robledo Laboratorio de Cáncer Endocrino Hereditario, Programa de Genética del Cáncer Humano, CNIO, Madrid Índice Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Programa Resúmenes de Ponentes Sesión de Póster Ponentes 4 7 85 101 Jueves, 16 de Octubre 8.30 Recogida de documentación 9.15 Bienvenida. Dra. Mercedes Robledo. CNIO Sesión I. Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos 9.30 Sistema neuroendocrino: origen y desarrollo Dr. José Ángel Díaz Hospital Clínico San Carlos, Madrid 10.05 Fisiopatología y clasificación de los tumores neuroendocrinos Dr. Luis Ortega Hospital Clínico San Carlos, Madrid 10.40 Susceptibilidad genética. Criterios y controversias Dra. Mercedes Robledo CNIO, Madrid 11.15 Modelos animales y angiogénesis Dr. Oriol Casanovas ICO, Barcelona 11.50 Café y sesión de pósters Sesión II. Diagnóstico del tumor neuroendocrino 12.20 Insulinoma. Diagnóstico de localización Dra. Mª Paz de Miguel Novoa Hospital Clínico San Carlos, Madrid 12.55 Gastrinoma Dra. Cristina Álvarez-Escolá Hospital La Paz, Madrid 13.30 Comida y sesión de pósters 15.00 Tumores neuroendocrinos y secreción hormonal ectópica Dra. Concepción Páramo Fernández Hospital Xeral, Vigo 15.35 Tumor carcinoide y síndromes carcinoides Dr. Carlos Vilabona Hospital Bellvitge, Barcelona 16.10 Café y sesión de pósters 16.40 Tumores funcionantes poco frecuentes Dra. Sonia Gaztambide Hospital de Cruces, Bilbao 17.15 Tumores neuroendocrinos no funcionantes del páncreas NFNEPTs Dr. Antonio Alastrué Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona 18.20 Asamblea GETNE Viernes, 17 de Octubre Sesión III. Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino 9.15 Tratamiento del síndrome hormonal Dra. Irene Halperin Hospital Clínic, Barcelona 9.50 ¿Es posible controlar el crecimiento tumoral de los tumores neuroendocrinos? Dr. Javier Sastre Hospital Clínico San Carlos, Madrid 10.25 Nuevas moléculas anti-angiogénicas e inhibidores de mTOR Dr. Ramon Salazar ICO, Barcelona 11.00 Café y sesión de pósters 11.30 Tratamiento con radionúclidos Dra. Mercedes Mitjavila Casanovas Fundación Hospital Alcorcón, Madrid 12.05 Posibles indicaciones del trasplante hepático en NET Dr. Javier Briceño Delgado Hospital Reina Sofía, Córdoba 12.40 ¿Es la farmacogenética la respuesta a futuras terapias? Dra. Cristina Rodríguez-Antona CNIO, Madrid 13.15 Registro Español REGETNE. Situación actual Dra. Rocío García Carbonero Hospital Virgen del Rocío, Sevilla 13.50 Clausura Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Tumores Neuroendocrinos Mecanismos moleculares y aplicaciones clínicas. Actualización del diagnóstico y el tratamiento Resúmenes de Ponentes Sesión I Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos Sistema neuroendocrino: origen y desarrollo Dr. José Ángel Díaz Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos Sesión I 10 Sistema neuroendocrino: origen y desarrollo Dr. José Ángel Díaz Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Desde la descripción de los tumores carcinoides por Oberndorfer en 1907, los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos se han denominado de diversas formas: tumores carcinoides, APUDomas (por su capacidad de captar y decarboxilar aminas endógenas) y tumores del sistema endocrino difuso (SED). Actualmente se denominan tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TEGEP). Las células neuroendocrinas derivan de la cresta neural y endodermo, comparten características comunes con células neuronales y se caracterizan porque producen neuropéptidos, neuromoduladores y neurotranmisores; presentan gránulos de secreción y carecen de axones o sinapsis. Dichas células se organizan formando glándulas (hipófisis, paratiroides, médula adrenal y paraganglios) o de forma difusa en el páncreas, tracto intestinal y respiratorio, vía biliar, tracto urogenital, timo, tiroides (células C) y piel. A pesar de que el porcentaje de células neuroendocrinas del tracto gastrointestinal representan el 1% del epitelio, en conjunto constituyen el mayor órgano endocrino del organismo. Existen al menos 15 péptidos secretados por los distintos tipos de células neuroendocrinas del páncreas y del tracto gastrointestinal: insulina, glucagón, somatostatina, polipéptido pancreático, ghrelina, GIP (péptido gastrointestinal), gastrina, secretina, Péptido YY, GLP-1 (“glucagón péptido like” tipo 1), GLP-2, neurotensina, serotonina, histamina, motilina, substancia P, CCK (colecistokinina). Regulan la homeostasis de la glucosa, la secreción pancreática exocrina, la motilidad y el vaciamiento gástrico, el crecimiento y la proliferación intestinal, entre otras funciones. Los TEGEP derivan de las células gastrointestinales y páncreas. El concepto clásico de Pearsen, que asumía que las células neuroendocrinas derivaban de la cresta neural y migraban al epitelio intestinal, ha sido desplazado por los conocimientos actuales, que demuestran que dichas células se originan en el endodermo, a través de complejos programas de diferenciación de células madre en distintas líneas celulares, tanto en el páncreas como en las criptas intestinales, en los que intervienen diversos factores de transcripción que facilitan o impiden la diferenciación neuroendocrina, como Math-1, Neurogenina 3, NeuroD, Nocht-1 y otros. El desarrollo embriológico del páncreas presenta muchas similitudes en los vertebrados. Los estudios en ratones y en zebrafish constituyen dos modelos de estudio de la embriogénesis pancreática. Dichos procesos son de vital importancia para el conocimiento de la patología tumoral y sobre todo en la investigación de células madre que originan los islotes de células b, un posible tratamiento futuro de la Diabetes Mellitus tipo 1. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. José Ángel Díaz Sesión I 11 El páncreas es un órgano en el que coexisten el tejido exocrino compuesto por células que forman acinos y ductos (segregan bicarbonato, carboxypeptidasas, amilasa, tripisina, ribonucleasas y lipasas) que intervienen en la digestión del bolo alimenticio y el tejido endocrino que se organiza en islotes o de forma difusa, compuesto por 5 tipos celulares: células α, β, δ, PP y ε, secretoras de glucagón, insulina, somatostatina, polipéptido pancreático y ghrelina. En el ratón, el páncreas inicia el desarrollo a partir del endodermo entre los días 8,5 y 14,5 a partir de dos pequeñas formaciones: páncreas dorsal y páncreas ventral. El primer factor que se expresa en el páncreas derivado del endodermo (día 8,5) Pdx1 (“pancreas duodenum homebox 1”). Mutaciones en Pdx1 se asocian con Diabetes MODY tipo 4. Otro factor importante en la “primera transición” del endodermo a páncreas es H1xb9. Ratones knockout para H1xb9 presentan agenesia del páncreas dorsal. Posteriormente se fusionan el páncreas dorsal y ventral y en el proceso denominado “2ª transición” las células pancreáticas pluripotenciales inician un proceso de diferenciación en líneas exocrinas y endocrinas. El principal regulador que inicia la diferenciación neuroendocrina es la Neurogenina 3 (Ng3), que se expresa además en células neuroendocrinas del tracto gastrointestinal y en células derivadas del tubo neural. Ratones knockout para Ng3 nacen con bajo peso y mueren en periodo neonatal de diabetes mellitus y su páncreas muestra inmunohistoquímica negativa para los distintos tipos celulares neuroendocrinos del páncreas. Sin embargo, en humanos no han encontrado mutaciones de Ng3 con implicación en la diabetes. Otros factores como NeuroD son fundamentales en la diferenciación específica de las células β. Existen evidencias que en los ductos del páncreas del adulto existen células que podrían tener capacidad de rediferenciación en células β. Otro importante factor en el proceso de diferenciación neuroendocrina es Notch-1, un receptor transmembrana implicado en la diferenciación, desarrollo y supervivencia celular, en relación con factores de transcripción nucleares relacionados con vías de señalización tumoral (Hes-1, NF-κβ). Notch-1 inhibe el proceso de diferenciación neuroendocrina y mantiene a las células en situación más desdiferenciada. Estudios en ratones transgénicos que carecen del ligando de Notch-1 exhiben un proceso muy acelerado de diferenciación neuroendocrina pancreática, con detección precoz del desarrollo del mismo por agotamiento del substrato de las células madre. Estudios recientes muestran que la vía de Nocth-1 está reducida en tumores neuroendocrinos. El proceso de diferenciación en el intestino se inicia en las células madre localizadas en las criptas intestinales que derivan en enterocitos, células de Paneth, células caliciformes y células neuroendocrinas. Este proceso se inicia a través de Math1, un factor de transcripción de la familia bHLH (“basic helix-loop-helix”). Posteriormente Ng3 inicia la diferenciación en los distintos tipos celulares neuroendocrinos: células D (somatostatina), D1 (VIP), I (CCK), K (GIP), M (motilina), N (neurotensina), L (PYY y GLP-1), S (secretina), EC (serotonina) y P/D1 (Ghrelina). Se ha descrito un síndrome de “diarrea malabsortiva congénita” en tres pacientes, producido por mutaciones del gen que codifica la Ng3. En las biopsias intestinales de dichos pacientes existe una clara disminución de la expresión de Cromogranina A. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos Sesión I 12 En el estómago, el proceso de diferenciación neuroendocrina no depende totalmente de Ng3. El desarrollo de células productoras de glucagón, gastrina y somatostatina es dependiente de Ng3, sin embargo solo una parte de células ECL (“enterocromafin like”), EC y células productoras de Ghrelina se diferencian a través de este mecanismo. Bibliografía 1. Mellitzer G, Marjorie J and Gradwohl G. Neuroendocrin Cell Biology. Learning of Lienage. “A Century of Advances in Neuroendocrin Tumor Biology and Treatment”. Editor: Irving Modlin and Kjell Öberg. Editorial Felsentein. 164-171 2. Jorgensen M, Ahnfelt-Ronne J, Hald H et al. An Ilustrated Review of Early Pancreas Development in the Mouse. Endocrine Reviews 2007; 28 (86): 685-705 3. Johansson KA, Dursun U, Jordan N et al. Temporal control of neurogenin 3 activity in pancreas progenitors reveals competence windows for the generation of different endocrine cell types. Dev Cell 2007; 12.457-65 4. Malecky M, Ulupi S, Antonellis A et al. Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nature Genetics 1999; 23, 323-328 5. Wang J, Cortina G, Wu V et al. Mutant Neurogenin 3 in Congenital Malabsorptive Diarrhea. N Eng J Med. 2006; 355; 270-280 6. Kunnimalaiyaan M, Chen H. Tumor Suppressor Role of Notch-1 Signaling in Neuroendocrine Tumors. The Oncologist 2007; Vol. 12, No. 5, 535-542 Sesión I Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos Fisiopatología y clasificación de los tumores neuroendocrinos Dr. Luis Ortega Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos Sesión I 14 Fisiopatología y clasificación de los tumores neuroendocrinos Dr. Luis Ortega Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP) y pulmonares, surgen de células del sistema neuroendocrino difuso, que se denominan así porque comparten un inmunofenotipo común con las células neurales, expresando ciertas proteínas como la sinaptofisina, la cromogranina A o la enolasa neuronal específica entre otras1. Además pueden expresar hormonas del sistema endocrino GEP2, de forma que se han descrito al menos quince tipos distintos de células, si bien sólo la mitad de las hormonas descritas se expresan en los tumores endocrinos GEP3. De ésta forma los marcadores utilizados en el estudio de éstas células y sus tumores se ha expandido para incluir4: »» Marcadores citosólicos: enolasa neuronal específica, proteina producto gen 9.5: PGP9.5 »» Marcadores asociados a vesículas pequeñas: sinaptofisina, SV2, sinaptobrevina, SNAP25, sintaxina, VMAT 1y 2 »» Marcadores asociados a gránulos secretores grandes: cromograninas A y B, secretogranina, NESP55, proconvertasas »» Marcadores de membrana celular: NCAM/CD56 »» Factores de transcripción: CDX2, TTF1 »» Receptores de somatostatina 1 a 5 »» Hormonas: gastrina, somatostatina, 5-Hidroxitriptamina, calcitonina, gonadotropina, ACTH, PP, glucagón, bombesina y ghrelina Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos son los más numerosos (67.5%) seguidos de los broncopulmonares (25.3%). El reconocimiento de estas lesiones surgió con Oberndorfer6, que utilizó por primera vez el término de carcinoide en 1907 para describir a una serie de tumores gastrointestinales de estructura morfológica característica, crecimiento organoide y celularidad monomorfa, que tienen un comportamiento menos agresivo que los carcinomas. La primera clasificación de este grupo de neoplasias la realizaron Williams y Sandler7 en 1963 y las dividieron embriológicamente en carcinoides del intestino anterior (broncopulmonares, estómago, duodeno, yeyuno proximal y páncreas), intestino medio (yeyuno distal, ileon, apéndice y Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. Luis Ortega Sesión I 15 ciego) e intestino posterior (colon y recto). Esta clasificación no tuvo una aceptación universal dado que en el mismo grupo, como ocurre con los carcinoides del intestino anterior, hay lesiones de comportamiento biológico muy dispar8. La OMS en 19809 clasificó como carcinoides a la mayor parte de los tumores endocrinos. Se distinguieron los tumores endocrinos pancreáticos y de otras localizaciones extragastrointestinales. Los carcinoides a su vez se subdividieron en enterocromafines, de células G o no especificados. Esta clasificación ha resultado útil porqué los patólogos denominaron carcinoide a todos los tumores con diferenciación neuroendocrina, aplicando este término a tumores con morfología clásica y a neoplasias atípicas, mientras que los oncólogos entendían como tal a aquellas neoplasias productoras de serotonina y de síndrome carcinoide. Una dificultad añadida en esta clasificación es el hecho de que los carcinoides diferían en su comportamiento según la localización. Esta serie de hechos ha conducido a la nueva clasificación de la OMS de 2000 de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos10, que de forma genérica reconoce tres tipos de tumores basándose en criterios histopatológicos: »» Grado de diferenciación »» Tamaño del tumor »» Extensión local »» Angioinvasión »» Indice proliferativo: mitosis, Ki67 De forma que se distinguen, con independencia de la localización en el tracto digestivo: »» Tumor neuroendocrino bien diferenciado (carcinoide) »» Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado (carcinoide atípico) »» Carcinoma neuroendocrino poco diferenciado (generalmente de células pequeñas) El término de tumor neuroendocrino bien diferenciado se aplica a aquellas neoplasais con estructura monomorfa trabecular y microlobulillar, a veces con áreas más sólidas, atipia celular leve, bajo índice mitótico (1-2 mitosis/10 CGA) y bajo índice proliferativo valorado con Ki67 (<2%). El término de carcinoma neuroendocrino bien diferenciado se aplica a neoplasias que muestran predominio de nidos sólidos, con necrosis escasa, atipia más evidente y actividad mitótica importante (2-20 mitosis/10 CGA) a veces mitosis atípicas y un índice proliferativo valorado con Ki67 >2% y <20%. El término de carcinoma neuroendocrino poco diferenciado se aplica a neoplasias muy agresivas histológica y citológicamente, con atipia marcada, elevado índice mitótico (>20 Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos Sesión I 16 mitosis/10 CGA), mitosis atípicas y abundante necrosis. Es frecuente observar invasión vascular y perineural. El índice proliferativo es >20%. En el pulmón surge en 2004 una nueva clasificación de la OMS11, que distingue las siguientes entidades: »» Carcinoide típico. »» Carcinoide atípico »» Carcinoma neuroendocrino de células grandes »» Carcinoma neuroendocrino de células pequeñas El término de carcinoide típico se aplica a neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas con <2mitosis/10 CGA, sin necrosis y >0.5 cm. El término de carcinoide atípico se aplica a neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas con 2-10 mitosis/10 CGA, y/o necrosis focal. El término de carcinoma neuroendocrino de células grandes se aplica a neoplasias neuroendocrinas de células grandes con >10 mitosis/10 CGA y necrosis. El término de carcinoma neuroendocrino de células pequeñas se aplica a neoplasias neuroendocrinas de células pequeñas con >10 mitosis/10 CGA y necrosis. Bibliografía 1. Bishop AE, Power RF, Polak JM. Markers for neuroendocrine differentiation. Pathol Res Pract 1988; 183:119-128 2. Lamberts SW, Hofland LJ, Nobels FR. Neuroendocrine tumor markers. Front Neuroendocrinol. 2001; 22:309-39 3. Lee CS, Kaestner KH. Clinical endocrinology and metabolism. Development of gut endocrine cells. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004; 18:453-62 4. Portela-Gomes GM, Hacker GW, Weitgasser R. Neuroendocrine Cell Markers for. Pancreatic Islets and Tumors. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2004; 12:183–192 5. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003; 97:934959 6. Oberndorfer S. Karzinoide tumoren des dünndarms. Frankf Z Pathol 1907; 1:426-432 7. Williams ED, Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963; 1:238-239 8. Kloppel G, Heitz PU, Capella C, Solcia E. Pathology and nomenclature of human gastrointestinal neuroendocrine (carcinoid) tumors and related lesions. World J Surg. 1996; 20:132-141 9. Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996; 20:126-131 Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. Luis Ortega Sesión I 17 10. Solcia E, Kloppel G, Sobin LH. Histological typing of endocrine tumours. 2000. 2nd Ed. WHO International Histological Classification of Tumours. Springer. New York 11. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, Harris CC. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. istological typing of endocrine tumours. 2004. WHO International Histological Classification of Tumours. Lyon. IARC Press Sesión I Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos Susceptibilidad genética. Criterios y controversias Dra. Mercedes Robledo Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario, Programa de Genética del Cáncer Humano, Centro Nacional Investigaciones Oncológicas - CNIO (Madrid) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos Sesión I 20 Susceptibilidad genética. Criterios y controversias Dra. Mercedes Robledo Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario, Programa de Genética del Cáncer Humano, Centro Nacional Investigaciones Oncológicas - CNIO (Madrid) En términos generales, alrededor de un 5-10% de los tumores son hereditarios, y por tanto su desarrollo está asociado a la presencia de mutaciones germinales en genes mayores de susceptibilidad. En relación a factores genéticos de riesgo implicados en el desarrollo de tumores neuroendocrinos, el conocimiento de las bases moleculares ha experimentado un gran avance en los últimos años, sin que esta información se haya traducido por el momento en la incorporación rutinaria del estudio genético al proceso diagnóstico. Este hecho resulta sorprendente, cuando sabemos que la proporción de tumores neuroendocrinos hereditarios supera con creces el 5% para algunos subtipos. Entre ellos merece la pena destacar el Carcinoma Medular de Tiroides (CMT), dado que el 25% de los pacientes serán portadores de mutaciones germinales en el proto-oncogen RET, y no siempre la presentación de la enfermedad hará sospechar estar ante una forma hereditaria. La alta proporción de casos familiares entre los tumores neuroendocrinos no se limita al caso del CMT. Sirva como ejemplo alguno de los tumores secretores de catecolaminas, como el feocromocitoma (F) o el paraganglioma (PGL), para los que ya se acepta que el 30% de los pacientes serán portadores de mutaciones germinales en alguno de los genes relacionados con esta patología (RET, VHL, SDHB, SDHC y SDHD, fundamentalmente). Teniendo en cuenta esta proporción y la baja prevalencia de la enfermedad, un posible planteamiento sería realizar el test genético a todos los individuos diagnosticados de este tipo de tumor. Sin embargo, el análisis detallado de la edad de desarrollo, localización y número de tumores, carácter maligno de la enfermedad, antecedentes familiares de la misma patología, así como de patologías relacionadas, ha permitido establecer criterios clínicos asociados a una alta probabilidad de detectar una mutación germinal, y que por tanto se aplican en la selección de pacientes con F o PGL que deberían ser estudiados genéticamente. Ante un escenario tan complejo como este, conocer cuál de los genes es el involucrado en el desarrollo del tumor tiene importantes implicaciones en el seguimiento del paciente, fundamentalmente por la posibilidad de desarrollar otros tumores relacionados con mutaciones en uno u otro gen. Otro ejemplo bien conocido es la implicación del gen MEN1 en el desarrollo de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1, un síndrome en el que pueden desarrollarse adenomas hipofisarios, hiperparatiroidismo primario, carcinoides, o tumores neuroendocrinos enteropancreáticos, entre otros. La presentación de la enfermedad es bastante compleja, y no siempre resulta sencillo reconocer un paciente MEN1 dado que hay presentaciones atípicas que pueden pasar desapercibidas. A esto habría que sumar la implicación de otros genes recientemente Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dra. Mercedes Robledo Sesión I 21 descritos, como AIP, asociado a la susceptibilidad a desarrollar adenoma hipofisario aislado familiar, secretores de GH, PRL o mixtos. En este caso todavía no se han definido estrictamente los criterios clínicos necesarios para seleccionar pacientes susceptibles de ser estudiados genéticamente, pero al menos parte de los pacientes con sospecha de MEN1, podrían ser ahora reconsiderados como “pacientes AIP”. La penetrancia incompleta que presentan estos genes viene a complicar aun más tanto el propio hecho de reconocer una forma de tumor neuroendocrino familiar, como el consejo genético ofrecido a los pacientes y sus familias. Tanto la penetrancia incompleta como la expresividad clínica variable son una constante en estos síndromes endocrinos. Una explicación posiblemente sea la existencia de otros factores genéticos de riesgo, que modulan la expresión de los primeros. Aun siendo la interacción gen-gen un campo de estudio fascinante, estamos muy lejos de identificar genes de baja penetrancia y/o modificadores de fenotipo relacionados con los tumores neuroendocrinos. La baja prevalencia de estos tumores dificulta en gran medida la existencia de series bien caracterizadas y representativas de todos los subtipos. Solo iniciativas multicéntricas de carácter nacional, o más deseable internacional, permitirá el planteamiento de proyectos arriesgados que conduzcan a la identificación de factores genéticos de riesgo menor, que con el tiempo podamos incorporar en la mejora del manejo clínico de estos pacientes. Sesión I Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos Modelos animales y angiogénesis Dr. Oriol Casanovas Laboratorio de Investigación Traslacional, Institut Català d’Oncologia - ICO, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Biología celular y genética de los tumores neuroendocrinos Sesión I 24 Modelos animales y angiogénesis Dr. Oriol Casanovas Laboratorio de Investigación Traslacional, Institut Català d’Oncologia - ICO, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) En el campo de investigación preclínica sobre tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (NETs), una de las deficiencias esenciales es la escasez de líneas celulares cultivadas obtenidas de tumores humanos y los pocos modelos de ratón existentes de NETs. Hay limitaciones técnicas para el establecimiento de líneas celulares e implantación ortotópica o subcutánea porque los NETs son tumores de baja proliferación que son difíciles de desarrollar, especialmente tumores carcinoides. Por ejemplo, la línea celular de BON1 se obtuvo de un tumor carcinoide pancreático humano y se mantiene indefinidamente en cultivo (Parekh et al., 1994). La línea celular de GOT1 se obtuvo de una metástasis de hígado de un tumor carcinoide intestinal humano y se mantiene ante todo como un xenoinjerto en ratones atímicos (Kolby et al., 2001). Y más recientemente, la línea de KRJ1 obtenida de un tumor carcinoide humano ha sido descrita (Modlin et al., 2006). Sin embargo, estos modelos de línea celular apenas se han utilizado debido a su utilidad limitada en la validación funcional de nuevas dianas o biomarcadores y en la farmacología experimental para probar nuevas drogas. Por otra parte, hay un modelo de ratón transgénico de NETs del páncreas, el modelo de RIPTag2 desarrollado en el año 1985 por Douglas Hanahan (Univ. California San Francisco), que ha resultado ser útil durante más de veinte años para estudios mecanisticos, descubrimiento de dianas y biomarcadores y para probar terapias experimentales con nuevas drogas (Hanahan, 1985); (Parangi et al., 1995); (Bergers et al., 1999). Los agentes citotóxicos tradicionales que inducen daño en el DNA son de eficacia limitada en el tratamiento de NETs, y en la era nueva de agentes moleculares se ha sugerido un gran (pero todavía inexplotado) potencial para estas nuevas drogas en el tratamiento de los NETs. Estos tumores tienen unas características biológicas, como una extraordinaria vascularización tumoral con una alta expresión de varias moléculas pro-angiogénicas incluyendo VEGF (Casanovas et al., 2005; Terris et al., 1998) junto con sobre-expresión de otros receptores oncogénicos diana como por ejemplo el EGFR (Hopfner et al., 2003; Papouchado et al., 2005) y el IGFR (Van Gompel y Chen, 2004; von Wichert et al., 2000). En concreto, varias drogas anti-angiogénicas se han evaluado en el modelo de insulinoma en ratón transgénico RIP-Tag2. Los primeros estudios con el inhibidor de aminopeptidasa (TNP-470), con minociclina o con interferón α/β demostraron un efecto anti-angiogénico juntamente con una inhibición del crecimiento tumoral (Parangi et al., 1995). Otros estudios utilizaron Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. Oriol Casanovas Sesión I 25 moléculas anti-angiogénicas humanas naturales (endógenas), angiostatina y endostatina que demostraron efectos anti-angiogénicos (Bergers et al., 1999) y anti-tumorales en diferentes fases de la progresión tumoral de los insulinomas (Casanovas y Hanahan, los resultados no publicados). Otras terapias anti-angiogénicas contra la ruta de señalización de VEGFVEGFR2/KDR han demostrado ser efectivas en modelos de ratón de NETs. En concreto, varias pequeñas moléculas químicas que inhiben el VEGFR2/KDR (SU5416, SU10944 y SU11248), y un anticuerpo monoclonal que bloquea activación de VEGFR2 (DC101) se han testado en el modelo de insulinoma de ratón RIP-Tag2 con marcado efecto anti-angiogénico en la densidad de microvasos, la proliferación de las células endoteliales y con marcada actividad anti-tumoral con incremento de la apoptosis celular (Bergers et al., 2000; Casanovas et al., 2005; Pietras y Hanahan, 2005). Otra componente celular crítica de los vasos sanguíneos, los pericitos, ha demostrado ser relevante como diana para las terapias anti-angiogénicas. Se ha descrito un modelo de doble dependencia de las vías de VEGF/PDGFR, en células endoteliales y pericitos respectivamente, para la correcta neovascularización de los tumores, y la inhibición concomitante de ambas vías podría ser una mejor terapia anti-angiogénica (Bergers et al., 1999; Bergers et al., 2003). Estudios experimentales con el modelo de insulinoma de ratón RIP-Tag2, esencialmente sugiere una sinergia potencial cuando las dos vías de señalización (VEGF en células endoteliales y PDGF en pericitos) son inhibidas por pequeñas moléculas químicas (inhibidores de tirosinakinasa) (Bergers et al., 2003; Pietras y Hanahan, 2005). En conclusión, los avances en el conocimiento de la fisiología y la biología molecular de los NETs con modelos preclínicos de ratón han facilitado el desarrollo racional de ensayos clínicos con nuevas terapias de varios grupos farmacológicos incluyendo las drogas antiangiogénicas, que parecen ser nuevas opciones prometedoras para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos. Bibliografía 1. Bergers, G., Brekken, R., McMahon, G., Vu, T. H., Itoh, T., Tamaki, K., Tanzawa, K., Thorpe, P., Itohara, S., Werb, Z., and Hanahan, D. (2000). Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis. Nat Cell Biol 2, 737-744 2. 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Mª Paz de Miguel Novoa Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Introducción Los insulinomas son tumores endocrinos pancreáticos, habitualmente benignos y de pequeño tamaño, caracterizados por producir hipoglucemia debido a la hipersecreción de insulina. A pesar de ser una entidad poco frecuente con una incidencia según las series entre 1 y 4 casos por millón de habitantes, constituyen el grupo mas frecuente de los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) funcionantes (en torno al 40%)1. El 90% son benignos y solitarios. El 8-10% se asocian a neoplasia endocrina múltiple tipo I, y en este caso la mayoría son múltiples. La localización de los insulinomas es casi exclusiva del páncreas y el 80% son menores de 2 cm. Sólo de forma excepcional se han descrito localizaciones ectópicas2,3. El cuadro clínico se centra en la hipoglucemia y a menudo, dada la inespecificidad de los síntomas precede al diagnóstico meses e incluso años4. Técnicas de localización Establecido el diagnóstico bioquímico, dado que el único tratamiento curativo es la cirugía, es imprescindible localizar el tumor. Sin duda en muchos casos es un proceso complejo, ya que nos enfrentamos a un tumor pequeño; el 30% son menores de 1 centímetro y hasta un 27% no son ni visibles ni palpables durante la cirugía. Además hay que recordar que hasta un 10% son múltiples, el 10-15% malignos y la posibilidad de que no se trate de un tumor sino de hiperplasia de células de los islotes5. La localización del tumor determina la estrategia quirúrgica (convencional o laoaroscópica), reduce el tiempo de exploración quirúrgica y permite disminuir la morbimortalidad6. Las técnicas de imagen que se emplean tienen resultados variables dependiendo de la disponibilidad y experiencia de cada centro. Ecografía transabdominal Se trata de una técnica muy empleada por su alta disponibilidad y bajo coste pero de escasa rentabilidad diagnóstica. Su sensibilidad varía según las series, con una media del 46%. Depende en gran medida de la localización del tumor, siendo más sensible para los localizados Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dra. Mª Paz de Miguel Novoa Sesión II 29 en cabeza (70%) y muy baja en los de la cola del páncreas (30%). En cualquier caso lesiones menores de 2 cm son muy difíciles de detectar con esta técnica. Endoscópica Es una técnica que permite obtener imágenes de alta resolución del páncreas y distinguir en manos expertas lesiones tan pequeñas como de 2-3 mm7,8. En centros especializados se han comunicado tasas de sensibilidad de hasta el 93% y especificidad del 95%. La sensibilidad es menor para aquellas lesiones localizadas en la región más distal de la cola del páncreas. Esta técnica tiene la ventaja adicional de poder combinar la punción aspirativa con aguja fina (PAAF) y tener confirmación histológica del tumor 9. El inconveniente es que se trata de una prueba cara, invasiva y no disponible en todos los centros. Si bien muchos autores la recomiendan como procedimiento esencial, fundamentalmente si con las técnicas de imagen mas convencionales (TAC y RM) no se llega al diagnóstico. Intraoperatoria Existe un porcentaje no despreciable de tumores no localizados antes de proceder a la intervención quirúrgica. De ellos un buen número tampoco son visibles ni palpables manualmente. Especialmente es difícil la exploración manual de la cabeza del páncreas por su grosor. La ecografía intraoperatoria ha demostrado ser una técnica de gran utilidad en estos casos. Se realiza con un ecógrafo de alta resolución y es capaz de detectar lesiones menores del centímetro. En algunas series la sensibilidad se acerca al 100% . Permite además excluir lesiones múltiples y enfermedad metastásica. Ha permitido reducir las resecciones pancreáticas ciegas y el número de reintervenciones10 . En cualquier caso esta técnica no debe reemplazar los estudios de localización precirugía. Tomografía computerizada Es la técnica mas empleada en la localización y el estadiage de los tumores endocrinos pancreáticos. El TC helicoidal multicorte ha permitido optimizar los protocolos de búsqueda con varias ventajas entre las que destacan: 1) tiempo de búsqueda muy rápido que evita los artefactos por la movilización; 2) utilizar un contraste preciso que asegura un tiempo óptimo de búsqueda, asegurando excelentes imágenes en fase arterial; 3) capacidad para reproducir las imágenes en cortes muy finos, mejorando de esta forma la resolución y permitiéndolas ver en múltiples planos anatómicos. Los tumores endocrinos pancreáticos funcionantes como el insulinoma son isodensos con el páncreas en las imágenes pre-contraste. La mayoría captan avidamente el contraste. La mejor fase para demostrar estas lesiones hipervasculares es variable. Habitualmente se ven en fase arterial y muy rara vez en la fase venosa portal. Por este motivo se deben obtener imágenes bifásicas. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Diagnóstico del tumor neuroendocrino Sesión II 30 Los estudios que utilizan el TC no espiral aportan una sensibilidad del 29 al 78% según las series. Depende de la localización y del tamaño. El TC helicoidal tiene una sensibilidad del 57-63%, pero si se obtienen cortes muy finos se incrementa al 94%. Incluso la combinación de TC multicorte y ecoendoscopia la incremento al 100%11, 12. Resonancia magnética Frecuentemente se usa en el diagnóstico de los tumores neuroendocrinos del páncreas como complementaria al TC. En muchas ocasiones con el propósito de confirmar la localización de lesiones “sospechosas” no totalmente definidas en el TC. En RM los tumores neuroendocrinos del páncreas se presentan con baja intensidad de señal en imágenes ponderadas en T1 y de alta intensidad en T2, con gran captación de gadolinio en fase arterial. La mejora de la técnica ha permitido aumentar la sensibilidad de la RM en la detección de los insulinomas13,14, logrando sensibilidades de hasta el 94%. Hoy se perfila como el estudio de elección para detectar enfermedad metastásica. Gammagrafía con análogos de somatostatina Esta técnica se basa en que muchos tumores endocrinos pancreáticos expresan receptores de somatostatina. Sin embargo en el caso de los insulinomas sólo resulta positiva entorno al 40%15. Ahora bien, cuando es positiva el valor predictivo positivo es del 100% y tiene gran utilidad en la detección de metástasis. La posibilidad además de fusión del octreoscan con TC aunan la información funcional y anatómica y permite la localización anatómica exacta y excluir captaciones fisiológicas. Tomografia con emision de positrones Es una técnica poco utilizada dado que los tumores neuroendocrinos son habitualmente bien diferenciados y de crecimiento lento y el contraste con 18F-desoxiglucosa resulta negativo. Se han comunicado sin embargo algunos datos positivos con esta técnica en aquellos casos de negatividad del TC y la RM, incluso para detectar hiperplasia de las células beta16. Por otra parte la fusión PET-TC permite realizar un mejor análisis anatómico de las lesiones captantes. Estimulación de insulina con inyección intraarterial selectiva con calcio (aiic) Se trata de una técnica invasiva descrita y aplicada por Doppman en 199117. Se basa en el incremento de insulina tras el estímulo con calcio que afecta a las células del insulinoma. Consiste en la cateterización de la vena femoral y angiografía pancreática estándar con inyección de contraste en arterias gastroduodenal (GD), mesentérica superior (MS), hepática (H) y esplénica (E). Tras la extracción de sangre basal se inyecta en cada arteria gluconato Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dra. Mª Paz de Miguel Novoa Sesión II 31 cálcico (0,025 mEq/kg Ca++/kg de peso) diluido en una inyección de 5 ml de suero salino de forma selectiva en la arteria cateterizada. Se recogen muestras a los 30, 60, 90 y 120 s de cada inyección. La prueba se considera positiva si hay un aumento de las concentraciones de insulina superior a 2 veces la basal entre 30 y 120 s tras la inyección. Permite localizar el tumor en la porción del páncreas que irriga la arteria correspondiente. Esta técnica alcanza niveles de sensibilidad y especificidad de hasta el 100% en algunas series18. Su inconveniente es que además de ser invasiva y costosa no localiza exactamente el tumor, sino que limita un segmento dado del páncreas. Esta indicada para aquellos casos en los que otras pruebas han sido negativas o en caso de reintervención. En resumen recomendariamos utilizar siempre un método de localización no invasivo como el TAC o la RM. En caso de dudas con dichas técnicas y si es posible realizar ecoendoscopia para confirmar la lesión. La eco intraoperatoria dada su alta sensibilidad y bajo coste debería hacerse siempre tanto para la localización intraoperatoria como para el estadiage. La AIIC se debe reservar para casos dudosos y reintervenciones. Bibliografía 1. Halperin Rabinovich I.Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropancreáticos. Insulinoma. Endocrinol Nutr. 2007; 54(Supl 1): 15-20 2. Hennings J, Garske U, Botling J, Hellman P. Malignant insulinota in ectopic pancreatic tissue. Dig Surg. 2005; 22: 377-9. Hypoglycemia due to an insulin-secreting small-cell carcinoma of the cervix 3. AU - Seckl MJ; Mulholland PJ; Bishop AE; Teale JD; Hales CN; Glaser M; Watkins S; Seckl JR SO - N Engl J Med 1999 Sep 2; 341(10):733-6 4. Marks V, Teale JD. Investigation of hypoglucemia. Clin Endocrinol(Oxf). 1998;44:133-8 5. 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Diagnosticada a los 22 años de ulcus péptico, en tratamiento desde entonces con ranitidina y omeprazol. En la gastroscopia presentaba hiperplasia de pliegues y pólipo en fundus, con biopsia de hiperplasia adenomatosa neuroendocrina. En la Tomografía Computadorizada (TC) se observó una masa en hilio hepático. Se realizó exéresis de la masa y gastrectomía. La biopsia mostró un Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado en conducto hepático común y en estómago con metástasis ganglionares. Presentaba también hipercalcemia con datos de hiperparatiroidismo primario. El estudio genético mostró una mutación R415X en el gen de menina. Las cifras de prolactina fueron normales. Se realizó tratamiento quirúrgico de hiperparatiroidismo que mostrón una hiperplasia de paratiroides. Dos años después del diagnóstico presentó una hipoglucemia con pérdida de conciencia. En el estudio realizado se objetivaron datos de hiperinsulinismo endógeno por probable insulinoma multicéntrico. Se realizó pancreatectomía corporocaudal y el estudio anatomopatológico mostró imágenes de nesidioblastosis y microadenomatosis múltiple con inmunohistoquímica positiva para glucagón. Los gastrinomas son tumores neuroendocrinos generalmente localizados en duodeno o en páncreas, que segregan gastrina y producen síndrome de Zollinger-Ellison, caracterizado por hipersecreción ácida gástrica con enfermedad péptica. Presentan una incidencia de 0.5 a 3 casos/millón de habitantes/año. Aunque pueden asentar prácticamente en cualquier lugar, en el 75 a 80% de los casos se localizan en el “triángulo del gastrinoma”. El 50% son multicéntricos. El 60 a 90% son malignos y tienden a metastatizar en los ganglios locorregionales y en el hígado. No muestran características histológicas que los diferencien de otros tumores neuroendocrinos. En más del 98% de los casos existen niveles basales de gastrina elevados. Las técnicas fundamentales de localización y valoración de la extensión son la endoscopia con visualización del duodeno, el TC, la Resonancia magnética (RM), la Ecografía endoscópica, la angiografía selectiva y la gammagrafía con 111In-DTPA-octeotride (OctreoScan). En todos los pacientes debiera realizarse screening de neoplasia endocrina múltiple tipo1 (MEN-1) ya que está presente en un 20 a 30%. Se desarrolla un síndrome hormonal secundario en 1 a 10% de los casos, sobre todo cuando existen metástasis o Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dra. Cristina Álvarez-Escolá Sesión II 35 se trata de un MEN-1. Por ello, es importante descartar la asociación de tumor carcinoide tímico y gástrico y tener en cuenta que puede desarrollarse un síndrome de Cushing ectópico en un 5 a 15% de los pacientes. El tratamiento incluye en todos los casos el uso de inhibidores de la bomba de protones para controlar la secreción ácida gástrica. En pacientes con enfermedad resecable y sin contraindicaciones para la cirugía debiera realizarse exéresis del tumor por un cirujano experto en el tratamiento de estos tumores ya que es el único tratamiento capaz de lograr la curación. Otras medidas terapéuticas en los pacientes con enfermedad avanzada incluyen la cirugía reductora, la quimioterapia, la embolización de la arteria hepática, la quimioembolización, la bioterapia con análogos de somatostatina y/o interferón, el tratamiento con radionúclidos y el transplante hepático. El seguimiento debiera realizarse mediante técnicas de imagen con determinación de niveles basales de gastrina y logrando el control de la secreción ácida. Bibliografía 1. Jensen RT, Nierdele B, Mitra E, Ramaje JK, Steinmüller T, Lewington V, Scarpa A, Sundin A, Sundin A, Perren A, Gross D, O’Connor JM, Pauwels S, Klöppel G and all other Frascati Consensus Conference participants. Gastrinoma (Duodenal and Pancreatic). Neuroendocrinology. 2006; 84: 173-182 2. 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Concepción Páramo Servicio de Endocrinología, Unidad de Neuroendocrinología, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (Vigo) Los pacientes con tumores neuroendocrinos habitualmente se presentan con síntomas y signos derivados del efecto local compresivo e invasivo del tumor primario o sus metástasis pero en ocasiones estas neoplasias pueden producir una gran variedad de síndromes no relacionados directamente con la masa tumoral y que se conocen como síndromes paraneoplásicos o “efectos remotos de la malignidad”. Entre ellos se incluyen los síndromes humorales ectópicos consecuencia de la producción de hormonas, preferentemente peptídicas, factores de crecimiento, citoquinas u otras sustancias segregadas por las células tumorales. El término “ectópico” indica que el factor que causa el síndrome no es un producto fisiológico del tejido del que la neoplasia deriva, y debe diferenciarse de la secreción hormonal eutópica por tejidos endocrinos o por un tumor endocrino que normalmente sintetiza la hormona. Aunque esta distinción es confusa, ya que con el uso de métodos de análisis más sensibles muchas hormonas peptídicas se han identificado no sólo en tejidos neoplásicos, sino también en muchos tejidos normales. Sin embargo, la producción hormonal ectópica se produce habitualmente en neoplasias - podríamos decir que es un fenómeno inherente al hecho neoplásico – y, aunque prácticamente cualquier tumor puede presentar diferenciación neuroendocrina, hablamos de síndromes humorales ectópicos cuando existen síndromes endocrinos reconocibles clínicamente, causados por sustancias bioactivas producidas ectópicamente que condicionan efectos metabólicos y sistémicos indistinguibles de aquellos inducidos por la hiperfunción de glándulas endocrinas o tumores endocrinos. Son, pues, “grandes imitadores”, y la evidencia del origen ectópico de la secreción debe establecerse cuidadosamente con el fin de evitar errores diagnósticos y tratamientos innecesarios. Por otra parte, la producción hormonal ectópica y el síndrome asociado pueden ser la primera señal de una neoplasia, y más incapacitante para el paciente que el propio tumor. Su tratamiento es muchas veces la mejor medida paliativa disponible en pacientes con escasa terapia alternativa. Además, la hormona o péptido secretado puede servir como marcador tumoral, indicándonos la presencia de un tumor de forma precoz, su origen, facilitándonos el seguimiento o reflejando la respuesta a la terapia. Desde el punto de vista de la biología tumoral, la producción ectópica peptídica nos proporciona el sustrato para el avance de técnicas de biología molecular y abre nuevos y fascinantes campos de investigación tanto en oncología como en endocrinología. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dra. Concepción Páramo Sesión II 39 La gran mayoría de síndromes paraneoplásicos están relacionados con la producción de hormonas peptídicas, y la base patofisiológica de la producción ectópica, aún por dilucidar, sugiere dos teorías principales: la primera es que uno o más genes esconden un cambio fundamental que no se expresa en el desarrollo celular normal y otra apunta a que las células de las que se deriva el tumor tienen la capacidad de expresar el gen en cuestión en algún momento del desarrollo normal. Sin embargo, la mayoría de las teorías aceptan la naturaleza difusa del tejido endocrino tanto si es o no funcionante, y sugieren un cambio fundamental en la regulación génica que condiciona la producción ectópica hormonal. Así, las células del sistema APUD, pero también células no APUD, tienen pluripotencialidad hormonal latente, pero presentan poca actividad endocrina hasta que la transformación neoplásica induce su desdiferenciación, despertando sus características pluripotenciales. Estudios recientes sugieren, por otra parte, que la expresión génica tejido-específica es un proceso complicado que es poco probable que se vea alterado por un evento espontáneo como es una mutación puntual del ADN. Los tumores con secreción hormonal ectópica no siempre producen hormonas completas, y sí péptidos con menor actividad biológica. Por este motivo, los síndromes relacionados con el exceso hormonal no siempre se relacionan con los niveles circulantes de hormonas. En este sentido, existen unas condiciones imprescindibles para catalogar una secreción hormonal como ectópica que incluyen la presencia de niveles circulantes elevados con producción hormonal endógena suprimida, presencia de un gradiente arteriovenoso en la concentración de hormona a través del tumor, la desaparición de la clínica y el exceso hormonal con la resección o el tratamiento adecuado del tumor y la demostración de síntesis y secreción de la hormona por el tejido tumoral in vitro. Aunque existe una gran variedad de síndromes endocrinos paraneoplásicos, nos centraremos en uno de los más frecuentes, el Síndrome de ACTH Ectópico (EAS). Se aplica este término a la entidad que cursa con hipercortisolismo endógeno producido por un tumor no hipofisario secretor de ACTH. El EAS ocurre en dos tipos principales de neoplasias y presenta dos caras muy diferentes. El EAS que aparece en el carcinoma de pulmón de célula pequeña presenta un curso agresivo condicionado por la agresividad del tumor primitivo y por la presencia de un hipercortisolismo agudo de presentación atípica, de pronóstico infausto y es el que habitualmente diagnostica el oncólogo; le llamaremos ONCO-EAS y es un pésimo imitador del Síndrome de Cushing por producción endógena eutópica de ACTH. En este caso, el diagnóstico es claro, desgraciadamente. En contraste, el EAS que aparece en el tumor carcinoide ocurre en una neoplasia habitualmente oculta, de curso benigno, con hipercortisolismo crónico que condiciona una presentación típica e indistinguible de la enfermedad de Cushing, que presenta un pronóstico favorable y es el que habitualmente detecta el endocrinólogo; le llamaremos ENDO-EAS, es un excelente imitador y el diagnóstico es difícil y esencial para evitar hipofisectomías o adrenalectomías innecesarias. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Diagnóstico del tumor neuroendocrino Sesión II 40 Por tanto, el EAS es una enfermedad heterogénea, plurietológica, producida por tumores con pronóstico infausto o por otros tumores neuroendocrinos de curso indolente, por lo que la elección del tratamiento depende de la identificación del tumor, su localización y clasificación. El tratamiento ideal es la resección tumoral, muchas veces imposible, bien por la presencia de enfermedad metastásica al diagnóstico o bien por la dificultad para encontrar el tumor primitivo. En estos casos el abordaje es difícil por la ineficacia de la mayoría de las terapias alternativas que incluyen desde fármacos adrenolíticos o adrenalectomía bilateral, bioterapia con análogos de Somatostatina o Interferón alfa, quimioterapia sistémica, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia o radioterapia, hasta tratamientos sintomáticos para corregir la disfunción bioquímica derivada del hipercortisolismo tan severo que presentan alguno de estos pacientes. El EAS, al igual que otros síndromes humorales endocrinos ectópicos, constituye un reto, tanto desde el punto de vista clínico como bioquímico o investigador. Su manejo obliga a una colaboración interdisciplinar estrecha y actualmente constituye uno de los campos más apasionantes en la oncoendocrinología Bibliografía 1. DeLellis RA, Xia L. Paraneoplastic Endocrine Syndromes: A Review. Endocrine Pathology 2003; 14:303318 2. Forga L, Anda E, Martínez de Esteban JP. 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J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2454-2462 Sesión II Diagnóstico del tumor neuroendocrino Tumores carcinoides y síndrome carcinoide Dr. Carlos Vilabona Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitari Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Diagnóstico del tumor neuroendocrino Sesión II 42 Tumores carcinoides y síndrome carcinoide Dr. Carlos Vilabona Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitari Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Los tumores carcinoides (TC) son tumores neuroendocrinos (TNE) que se originan a partir de las células enterocromafines. Los TC pueden originarse en cualquier lugar del organismo aunque clásicamente se distinguen los derivados del intestino anterior (timo, pulmón, estómago, duodeno y páncreas), intestino medio (yeyuno/ileon, ciego, colon ascendente) e intestino posterior (colon izquierdo y recto). Tiene una incidencia que oscila entre 15-25 casos por millón de habitantes y año. Los localizados en el tracto gastroenteropancreático representa alrededor de dos tercios de todos los TC, siendo los mas frecuentes los localizados en yeyuno/ileon, seguidos por recto, apéndice, colon y estomago. Los TC de yeyuno ileon son generalmente de pequeño tamaño (<1-2 cm) y metastatizan aproximadamente en la mitad de los casos en hígado. Los TC son capaces de producir aminas y polipéptidos. Todos producen cromogranina (CgA) marcador tumoral general de cualquier TNE. Los TC se asocian en un 10% a la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1). La presentación clínica dependerá de la localización del tumor, de su extensión, y de la producción hormonal. El producto clásico es la serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT) y sus metabolitos. La producción en exceso de esta amina es la responsable del síndrome carcinoide. Los TC de intestino delgado son los que con mas frecuencia dan lugar al síndrome carcinoide. El síndrome aparece en alrededor del 10% de todos los TC. En el 90% de los TC con el síndrome carcinoide existen metástasis hepáticas. El síndrome típico se caracteriza por la aparición de episodios de flushing, diarrea, broncospasmo, lesiones fibróticas en válvulas cardiacas y lesiones cutáneas. En ocasiones los TC se presentan con síntomas gastrointestinales inespecíficos como dolor abdominal, obstrucción intestinal, etc. Lo que con frecuencia retrasa el diagnóstico. La mayoría, sin embargo, son asintomáticos y representan un hallazgo casual (necropsia, cirugía por otro motivo, etc...). El diagnóstico se debe establecer por el aumento de la secreción del principal metabolito de la 5-HT con la determinación del 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina de 24h. Esta determinación tiene una sensibilidad de un 75% y una especificidad de aproximadamente el 10%, se debe realizar después de 5 días bajo una dieta especial sin algunos alimentos y fármacos. La determinación de CgA en suero tiene una alta sensibilidad y es un parámetro muy útil como marcador general de TNE, pero su especificidad en el TC es baja. La determinación de CgA tiene valor pronóstico y es útil en el seguimiento de este tumor. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. Carlos Vilabona Sesión II 43 Los TC son con frecuencia de muy pequeño tamaño lo que dificulta su localización. La prueba inicial aconsejable es la tomografía axial computarizada (TAC) helicoidal y la enteroTAC. La gammagrafía con octreotido (octreoscan) tiene un rendimiento mas alto que en otros TNE gastroenteropancreáticos. Igualmente, es aconsejable la práctica de una endoscopia alta con enteroscopio que permitirá explorara esófago, estómago, y duodeno y alcanzar 70-80 cm de yeyuno y una colonoscopia con ileoscopia que permitirá explorar el colon y hasta unos 3050 cm de ileon terminal. En función de los hallazgos endoscópicos estará también indicado practicar una ecoendoscopia para un mejor estudio de las lesiones y realizar punciones de estas para el estudio histológico. Otras técnicas como la cápsula endoscópica parece ofrecer un rendimiento prometedor. La PET con 5-OH-triptófano es una técnica que se lleva a cabo cuando los otros métodos son negativos. Si bien la experiencia en esta técnica es limitada. El manejo y tratamiento de los TC es multidiciplinario. En los TC no metástasicos el tratamiento quirúrgico es el único potencialmente curativo. De igual forma se lleva a cabo la resección quirúrgica más o menos extensa de las metástasis hepáticas si es factible. Otras opciones terapéuticas de las metástasis hepáticas son la quimioembolización, y la ablación con radiofrecuencia que ocasionan una mejoría de la sintomatología del síndrome. El tratamiento farmacológico especialmente con los análogos de la somatostatina (octreotido, lanreotido) mejora igualmente los síntomas del síndrome, y parece prolongar la supervivencia. Otros tratamientos son el inteferon-α y la quimioterapia. Entre los nuevos tratamientos se hallan los radionuclidos, fármacos antiangiogénicos y los inhibidores de mTOR. Sesión II Diagnóstico del tumor neuroendocrino Tumores funcionantes poco frecuentes Dra. Sonia Gaztambide Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital de Cruces (Bilbao) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Diagnóstico del tumor neuroendocrino Sesión II 46 Tumores funcionantes poco frecuentes Dra. Sonia Gaztambide Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital de Cruces (Bilbao) Este grupo de tumores está constituido por los VIPomas (péptido intestinal vasoactivo), glucagonomas (glucagon), y los somatostatinomas (somatostatina). Cada uno de los dos primeros constituyen un 5% de los tumores pancreáticos de origen endocrino, siendo los somatostatinomas los menos frecuentes, únicamente un 1%. Su incidencia por millón de habitantes y año es muy baja: 0,05-0,2 para los VIPomas, 0,05 para los glucagonomas y 0,025 para los somatostatinomas. El 90% de los VIPomas se localizan en el páncreas y el porcentaje restante en el tracto gastrointestinal, médula adrenal o ganglios simpáticos. Sólo un 1% forman parte de un MEN 1 (neoplasia endocrina múltiple tipo 1). La mayoría son solitarios y un 75% tiene metástasis al diagnóstico, con más frecuencia en hígado y ganglios linfáticos. Su edad de aparición oscila entre 2 y 4 años en la infancia y entre 30 y 50 años en edad adulta. La característica clínica central es una diarrea acuosa severa intermitente con pérdida de iones y bicarbonato que explica síntomas y signos de hipopotasemia, acidosis metabólica, deshidratación e hipotensión. Hipo o aclorhidria se observa en un 75%, si bien con respuesta a pentagastrina. Puede observarse una alteración del metabolismo de los hidratos de carbono secundaria a la hipopotasemia y alteración de la sensibilidad a la insulina. En un 15% de los casos puede apreciarse rubefacción en cara y tronco coincidiendo con un episodio de diarrea. El dolor abdominal, discreto, puede estar presente hasta en un 60%. El diagnóstico puede retrasarse por la intermitencia de los síntomas. Una historia de diarrea recurrente junto a niveles de VIP >200 pg/ ml obliga a buscar un tumor pancreático (ecografía, TC, octreoscan, etc…). Otros péptidos pueden estar elevados. Después del tratamiento de la alteración metabólica, pueden utilizarse los análogos de la somatostatina para controlar la diarrea pero el tratamiento definitivo es quirúrgico. En casos no operables o con metástasis un tratamiento con 5-fluoruracilo y estreptozotocina puede ser eficaz. La supervivencia a 5 años es del 90% en tumores localizados, reduciéndose a un 50-60% ante la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico. La mayoría de los glucagonomas son de origen pancreático. El 80% son esporádicos y el porcentaje restante se asocia a un MEN 1. Un 75% son malignos y tienen metástasis en el momento del diagnóstico, principalmente en hígado y ganglios linfáticos. Se diagnostican entre los 40 y 70 años. La característica clínica más llamativa es el eritema necrolítico migratorio presente inicialmente hasta en un 75% de los casos; las lesiones se localizan inicialmente en la ingle y periné y se extienden generalmente a extremidades inferiores y zona perioral; las Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dra. Sonia Gaztambide Sesión II 47 lesiones evolucionan de una mácula eritematosa a pápula, posterior formación de vesícula que se rompe y cicatriza dejando una coloración bronceada, pueden ser dolorosas y pruriginosas y estar en diferentes estadios evolutivos. Otras características son: pérdida de peso, dolor abdominal, diabetes, estomatitis, glositis, queilitis, anemia, hipoaminoacidemia y síntomas neuropsiquiátricos. Los fenómenos tromboembólicos pueden aparecer hasta en un 30% de los casos y ser causa de muerte hasta en un 50% de los casos. La sospecha diagnóstica surge, generalmente, a partir de las lesiones dérmicas y se confirma con niveles plasmáticos >1.000 pg/ml, excluidas causas de hiperglucagonemia secundaria y con confirmación de presencia de tumor pancreático con pruebas de imagen. En general son tumores grandes y el diagnóstico de localización no es complicado. El tratamiento con análogos de somatostatina en la enfermedad diseminada reduce los niveles de glucagon, mejorando las lesiones dérmicas y aumentando el peso. Las lesiones dérmicas pueden mejorar también con suplementos nutricionales (cinc, infusión de aminoácidos). Pacientes con tumores irresecables o enfermedad recurrente pueden tratarse con estreptozotocina y decarbacina, interferon o embolización arterial selectiva. La supervivencia a 5 años en presencia de metástasis hepáticas es de 40%. La supervivencia más larga de un paciente, referida en la literatura, es de 24 años después del diagnóstico y 18 años después de la enfermedad metastásica. El 70% de los somatostatinomas tienen una localización pancreática; el resto en el duodeno. Los tumores pancreáticos son grandes y esporádicos, rara vez se asocian a MEN 1; los duodenales se asocian a neurofibromatosis tipo1 o a un síndrome de von Hippel-Lindau, y por tanto pueden asociarse a feocromocitomas. Aparecen hacia los 50 años de edad, sin distinción de sexo. El cuadro clínico característico incluye diabetes mellitus, colelitiasis y esteatorrea, que constituyen la tríada clásica. Los síntomas iniciales son pesadez y dolor abdominal y pérdida de peso. Los de origen duodenal presentan fundamentalmente sintomatología local. El diagnóstico se confirma con niveles elevados de somatostatina (la elevación es menor en los de origen duodenal) y con la localización del tumor con TAC y/o ecografía convencional o endoscópica. Pacientes con enfermedad irresecable o enfermedad recurrente pueden tratarse con quimioterapia. La supervivencia a 5 años es del 75%, reduciéndose al 60% ante enfermedad diseminada; el pronóstico es mejor en los de localización duodenal. En resumen, son un grupo de tumores extraordinariamente raros, asociados a MEN 1 con frecuencia variable según el tipo de tumor, a neurofibromatosis tipo 1 o von Hippel-Lindau y por tanto a feocromocitoma en el caso del somatostatinoma. El diagnóstico se realiza a partir de la sospecha clínica a partir de unas características definidas y se confirma con los niveles elevados en plasma del producto hormonal y con la localización del tumor. En un porcentaje elevado son malignos y tienen metástasis a distancia en el momento del diagnóstico, lo que reduce las posibilidades de curación con cirugía. Los análogos de la somatostatina mejoran la sintomatología clínica en el VIPoma y glucagonoma. En pacientes con enfermedad irresecable o recurrente la quimioterapia es la única opción terapéutica. Sesión II Diagnóstico del tumor neuroendocrino Tumores neuroendocrinos no funcionantes del páncreas NFNEPTs Dr. Antonio Alastrué Servicio de Cirugía General, Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Diagnóstico del tumor neuroendocrino Sesión II 50 Tumores neuroendocrinos no funcionantes del páncreas NFNEPTs Dr. Antonio Alastrué Servicio de Cirugía General, Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Esta entidad engloba a un tercio de los tumores endocrinos pancreáticos. Todos ellos poseen una inmunohistoquímica parecida y su diagnóstico definitivo dependerá de una sinopsis entre los datos clínicos y la anatomía patológica. El diagnóstico casi siempre se debe a un hallazgo casual por una clínica inespecífica o tras el hallazgo de una tumoración pancreática que crece y/o presenta metástasis. En casi 2/3 de los casos, la tumoración se localiza en la cabeza pancreática y provoca un cuadro de ictericia, obligando a un diagnostico diferencial. El diagnóstico se realiza mediante colangioRNM, ultrasonidos con biopsia transgástrica si es posible, tomografía, gammagrafía específica y PET. Aunque con un resultado de posibles falsos positivos se requiere una segunda prueba para una confirmación definitiva. Los NFNEPTs engloban a un grupo de tumores cada vez más frecuentes que se diagnostican como hallazgos de pruebas diagnósticas por otras causas, pero se sabe que existen entre un 0,1-10% de las autopsias, en la mayoría de casos de localización única, ubicados en la cabeza del páncreas pero no hay que olvidar que también existe la variante de multifocalidad en los casos de síndromes hereditarios. Los NFNEPTs son tumores con una diferenciación endocrina que no se asocian en la mayoría de veces a síndromes clínicos por hiperproducción hormonal. Desde que Zanetti los describió en 1927, se sabe de ellos que son tumores silentes pero que en algunos casos pueden detectarse varias hormonas (insulina, glucagon, PP, etc.) que dichos tumores producen y secretan pero a bajos niveles, que no llegan a producir síntomas o bien simplemente producen precursores horrmonales, inertes de forma metabólica o funcional Las manifestaciones clínicas de estos tumores se pueden resumir en tres apartados: 1. Tumor solitario benigno no MEN -12. Tumores múltiples benignos MEN -13. Tumor maligno NFNEPTs El único tratamiento es la radicalidad quirúrgica adaptada a cada caso Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. Antonio Alastrué Sesión II 51 En el tipo 1 - la simple enucleación o un tipo de cirugía mínima conservadora y con preservación de órgano en función de la localización, tamaño y relaciones anatómicas En el tipo 2 - resecar sólo las macrolesiones y realizar controles o bien, plantearse de entrada una radicalidad completa En el tipo 3 - que comprende casi el 50% de los casos, si no existen metástasis, se debe practicar una radicalidad incluso multivisceral si es necesario. Si existen metástasis, los trabajos actuales dudan de la necesidad de una gran cirugía. Sesión III Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Tratamiento del síndrome hormonal Dra. Irene Halperin Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínic (Barcelona) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Sesión III 54 Tratamiento del síndrome hormonal Dra. Irene Halperin Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínic (Barcelona) El objetivo general del tratamiento de todos los tumores neuroendocrinos es la citorreducción (extirpar el tumor, y reducir o controlar su crecimiento y diseminación mediante cirugía y otros tratamientos ablativos y antineoplásicos) y el control de las consecuencias de la secreción hormonal anómala. Se debe recordar que en el pasado los síndromes de hipersecreción eran causa de una buena parte de la morbi-mortalidad de estos tumores; en general el control sintomático es un paso previo a plantear el tratamiento citorreductor. Los principales síndromes hormonales son la hipoglucemia hiperinsulinémica debida a un insulinoma, el síndrome.carcinoide, el síndrome de Zollinger-Ellison (ZE) en el contexto del gastrinoma, la hiperglucagonemia, la hipersomatostatinemia, el síndrome de Verner-Morrison por hipersecreción de VIP, y múltiples síndromes de secreción ectópica de diversas hormonas peptídicas: síndrome de Cushing, acromegalia, e hiperparatiroidismo. En todos ellos tienen un importante papel los análogos de la somatostatina (aSMS), tanto en el control de la hipersecreción como por sus acciones antiproliferativas; son acciones mediadas por los receptores sstr2 y sstr5 (detención del ciclo celular en G1, inducción de apoptosis), y otras independientes de receptores (reducción de factores de crecimiento tumoral, inhibición de la angiogénesis, efectos a través del sistema inmune). Los tres grupos de los que hay más información son los más prevalentes: carcinoides, insulinomas y gastrinomas. Tratamiento del síndrome carcinoide Afecta a <10% de los pacientes portadores de tumores carcinoides. Antes de la introducción de los aSMS el tratamiento se basaba en múltiples fármacos destinados a controlar diversos aspectos del cuadro (glucocorticoides y broncodilatadores para el broncoespasmo, antagonistas H1 y H2 para el rubor, antagonistas serotoninérgicos para la diarrea). Todo este conjunto de síntomas en general puede controlarse con aSMS, tanto en el manejo crónico, como para control de las exacerbaciones durante manipulación quirúrgica o embolización. La dosis es variable, puede ser útil comenzar con octreotida s.c. y luego continuar con formas depot de octreotida o lanreotida. La diarrea, al ser de etiología multifactorial, puede requerir el uso simultáneo de fármacos con diversos mecanismo (p.ej., aSMS para control de la secreción + colestiramina para control de pérdidas de sales biliares + antibióticos para la sobreinfección bacteriana + enzimas pancreáticas para contrarrestar la esteatorrea de aSMS). Puede haber fenómeno de escape que obligue a incremento progresivo de dosis, y que se llegue a cuadros refractarios a aSMS. En cuanto a la enfermedad valvular, no hay datos de eficacia de aSMS; en todo caso, si es necesario el recambio valvular, su uso puede mejorar marcadamente la morbi-mortalidad. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dra. Irene Halperin Sesión III 55 Tratamiento del síndrome de ZE El control sintomático del gastrinoma depende de una adecuada supresión de la hipersecreción ácida gástrica. Los fármacos más eficaces son los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol, pantoparazol y rabeprazol), que inducen curación de las úlceras pépticas y remisión de la diarrea con 1 o 2 tomas diarias por v.o. Por ejemplo, se suelen requerir 40-160 mg/día de omeprazol. En general, si bien aSMS también consiguen control sintomático su mayor coste y administración parenteral hacen que sean 2º elección en el gastrinoma. Insulinoma A diferencia de otros tumores neuroendocrinos GEP, sólo el 50% de los insulinomas tienen receptores sstr2. Por este motivo, ni el estudio isotópico con octreoscan es en general una buena prueba de localización, ni los aSMS tienen más que una utilidad limitada en control del hiperinsulinismo y la hipoglicemia. Estos fármacos pueden incluso ser contraproducentes, ya que la inhibición del glucagón puede agravar la tendencia a la hipoglucemia. Dado que aproximadamente un 90% de los insulinomas son benignos y resecables, el papel del tratamiento farmacológico se limita al control del paciente hasta llegar al tratamiento quirúrgico, y al tratamiento crónico de los pocos pacientes con contraindicaciones graves para la cirugía, o bien con enfermedad metastásica irresecable. El control sintomático suele lograrse con diazóxido; a veces son útiles los glucocorticoides; en insulinotas malignos se emplean pautas que asocien estreptozotocina. Otros síndromes hipersecretores El síndrome de Verner-Morrison (hipersecreción de VIP con diarrea acuosa, secretora, con importantes pérdidas de agua, electrolitos y bicarbonato, y desarrollo de acidosis hipoclorémica) antes de la introducción de los aSMS tenía una elevada mortalidad. Los aSMS logran un buen control sintomático por inhibición de la producción hormonal tumoral, y por su acción inhibitoria directa sobre la secreción intestinal de agua y electrolitos. Su uso debe asociarse a reposición hidroelectrolítica y ocasionalmente loperamida. La eficacia inicial de los aSMS suele ser transitoria por fenómeno de escape. Los síntomas asociados a glucagonoma (diabetes, eritema necrolítico migrans) y somatostatinoma (diabetes, esteatorrea, colelitiasis) también pueden controlarse con aSMS. A menudo se requiere suplementar aminoácidos, albúmina y zinc. Los síndromes de secreción ectópica (síndrome de Cushing, acromegalia, hiperparatiroidismo) son cuadros muy infrecuentes; su resolución se logra mediante resección del tumor productor; el control de la hipersecreción hormonal se realiza con los fármacos empleados habitualmente en los cuadros no ectópicos (ketoconazol, metopirona o mitotane en el síndrome de Cushing, aSMS o pegvisomant en la acromegalia, y bifosfonatos en el hiperparatiroidismo). Sesión III Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino ¿Es posible controlar el crecimiento tumoral de los tumores neuroendocrinos? Dr. Javier Sastre Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Universitario San Carlos (Madrid) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Sesión III 58 ¿Es posible controlar el crecimiento tumoral de los tumores neuroendocrinos? Dr. Javier Sastre Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Universitario San Carlos (Madrid) Introducción El único tratamiento curativo de los tumores neuroendocrinos (TNEs) es la cirugía. La dificultad en el desarrollo de ensayos clínicos de calidad impide que se establezcan protocolos estandarizados para el tratamiento de la enfermedad metastásica irresecable. Durante años los estudios que se realizaron para establecer las líneas de tratamiento presentaban grupos muy heterogéneos en cuanto a pronóstico, incluyendo tumores de diferente grado de diferenciación y diferentes localizaciones. El número de pacientes incluidos en los ensayos es bajo. No obstante, tanto la bioterapia con Interferón como algunos agentes citostáticos han demostrado su capacidad para controlar el crecimiento tumoral, con una utilidad variable dependiendo de factores clínicos y morfológicos. Bioterapia: interferon alfa El interferón-α (IFN) es un agente con efecto antitumoral conocido, que comenzó a utilizarse en el tratamiento de los TNE en la década de los 80. Actúa a diferentes niveles: sobre receptores específicos de la membrana celular produciendo en última instancia un bloqueo del ciclo celular en fase G1/S, tiene una acción inhibitoria sobre hormonas y factores de crecimiento, estimula el sistema inmune y también tiene un efecto antiangiogénico1. Entre 1989 y 1993 se desarrollaron diferentes ensayos fase II con un número variable de pacientes incluidos (sólo uno de ellos contaba con más de 100 pacientes) con TNE de diferentes localizaciones y grado de diferenciación. La dosis utilizada de IFN era muy variable (desde 24 MUI/m2 a 2 MUI/m2), evaluándose respuestas bioquímicas (mediante medición de niveles séricos de cromogranina A y urinarios de ácido 5-hidroxindolácetico) y respuestas radiológicas (tabla 1)2,3. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. Javier Sastre Sesión III 59 Tabla 1: Estudios fase II IFN-alpha en carcinoides y tumores pancreáticos bien diferenciados entre 1989 y 1993 Estudio N Dosis IFN (*) Respuestas BQ Respuestas P. Moertel et al 27 24 MUI/m2 39% 20% Hanssen et al 19 5 MUI/m2 40% 10% Bartsch et al 18 2 MUI/m2 44% 0% Janson et al (**) 22 2-3 MUI/m2 25% 0% Bajetta et al 34 2-5 MUI/m2 57% 12% Oberg et al 111 5 MUI/m2 42% 15% Eriksson et al 57 5-6 MUI/m2 51% 12% (*) IFNalpha2a y 2b administrados 3-8 veces por semana (**) en asociación con quimioterapia (estreptozocina + adriamicina) Los efectos secundarios más frecuentes observados fueron naúseas y vómitos, astenia, cuadro pseudogripal, leucopenia y elevación de transaminasas (Tabla 2), siendo más frecuentes y de mayor intensidad en aquellos pacientes en los que se emplearon dosis más altas, con peor tolerancia y mayores tasas de abandono del tratamiento. No se observó una clara relación dosis-respuesta por lo que las dosis más usadas actualmente son de 3-5 MUI/m2 tres veces por semana, aunque deben individualizarse en función del sexo, edad, peso y tolerancia . Tabla 2: Efectos adversos del INF-alpha Efecto secundario % Síndrome pseudogripal 89 Pérdida de peso 59 Astenia 51 31 Anemia Toxicidad hematológica Leucopenia Trombopenia 7 18 Hepatotoxicidad 31 Alteración del perfil lipídico 20 Formación de autoanticuerpos Procesos autoinmunes 1-38 (*) 15-20 (*) 38 % asociado a IFN alpha2a Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Sesión III 60 Se hicieron varios estudios no randomizados fase II de los que parecía inferirse beneficio en los pacientes que habían progresado a la monoterapia con los análogos. Los estudios fase III sin embargo no mostraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a supervivencia global ni tasa de respuestas en comparación con cada una de las terapias aisladas y sí una mayor frecuencia de efectos secundarios de mayor intensidad. El estudio de Kölby et al4 incluía a 68 pacientes con TNE de intestino delgado que habían sido sometidos a cirugía y/o embolización y que fueron distribuidos aleatoriamente a recibir octreótide u octreótide más IFN, no encontrando diferencias en cuanto a supervivencia global pero sí una tendencia no significativa a los 5 años (36.6% vs 56.8% de supervivencia a los 5 años con una p de 0.132). En 2003 Faiss et al5 distribuyó aleatoriamente a 80 pacientes con TNE bien diferenciados de diferentes localizaciones a recibir lanreótide, interferón o tratamiento combinado, sin encontrar tampoco diferencias en cuanto a respuestas, con una mayor tasa de efectos secundarios. Es preciso destacar que estos ensayos carecen de potencia estadística para poner de relieve diferencias moderadas pero que pudieran ser clínicamente relevantes, debido al escaso número de la muestra. Así, en el estudio de Kölby existe una diferencia en supervivencia a 5 años del 20% a favor de la terapia combinada, y en el estudio de Arnold, la mediana de supervivencia es de 16 meses superior con la combinación. Estudios más amplios con poblaciones homogéneas en cuanto a características pronósticas permitirían esclarecer si la terapia combinada ofrece alguna ventaja. Tabla 3: Estudios fase II y III de combinación IFN + análogos SS en TNE Estudio N Dosis (*) IFN AnalSS Respuestas BQ Respuestas T Estudios fase II Janson et al 8 24 9 300 77% 0% Frank et al 9 21 15 600 69% 5% Fjallskog et al [10] 16 9 50 63% 18% Estudio N Ramas Resultados p Kölby et al 6 68 IFN OCT + IFN SV a 5 años 36.6% 56.8% p = 0.132 Faiss et al 7 80 IFN LAN LAN + IFN RP + EE 29.6% 32% 25% Estudios fase III - Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. Javier Sastre Sesión III 61 Estudio N Ramas Resultados p Mediana superv 35 meses 51meses p = 0.55 Estudios fase III (continuación) Arnold et al 11 109 IFN OCT + IFN (*) Dosis de IFN en MUI/semana. Dosis de octreótide en microgramos al día Por el momento, no se recomienda el uso combinado de análogos de SS e IFN salvo en aquellos casos en los que existe progresión clínica al tratamiento con los análogos. Estudios de la combinación de IFN con quimioterapia (estreptozocina + doxorrubicina y con 5-fluorouracilo) no han demostrado ningún beneficio adicional a la monoterapia con IFN y se asocian a peor tolerancia al tratamiento. Tratamiento quimioterápico No está establecido cuándo iniciar tratamiento sistémico quimioterápico en la enfermedad diseminada no resecable, pero como normas generales debería plantearse de inicio en los tumores pobremente diferenciados que por su agresividad suponen un riesgo vital a corto plazo, y en los bien diferenciados cuando no es posible o han fallado otras opciones de tratamiento quirúgico o médico (terapias biológicas), así como al diagnóstico de los TNEs bien diferenciados con enfermedad metastásica voluminosa. El pronóstico varía considerablemente en función del grado de diferenciación, con muy pobres supervivencias para los indiferenciados y crecimientos más lentos y curso más indolente para los bien diferenciados, condicionando diferentes respuestas a la quimioterapia. La localización del tumor primario también se considera una de los principales factores pronósticos, con mejores tasas de respuestas para los tumores pancreáticos. Tnes bien diferenciados Constituyen un subgrupo de tumores de comportamiento indolente y lento crecimiento. Los primeros ensayos clínicos realizados evaluaban eficacia en función de criterios clínicos y respuestas bioquímicas, sin utilizar criterios radiológicos estándar de respuesta, por lo que los resultados deben tomarse con cautela. En un inicio se estudiaron diversos agentes en monoterapia (doxorrubicina, estreptozocina, 5-fluorouracilo, cisplatino...) con actividad mínima y tasas de respuesta entorno a un 10-15% en los diversos estudios (Tabla 4). Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Sesión III 62 Tabla 4: Resultados de la monoterapia en los TNEs Fármaco % respuestas objetivas Estreptozocina 14-17 Clorozotocina 15 5-fluorouracilo 18-26 Doxorrubicina 21 Dacarbacina 14-17 Docetaxel 13 Cisplatino 7 Mitoxantrone 9 Paclitaxel 8 A pesar de las pobres respuestas, se empezó a estudiar el papel de la quimioterapia combinada. De todos los esquemas estudiados, la mayor actividad se produce en los ensayos que incluyen estreptozocina (STZ) y 5-fluorouracilo (5FU) o doxorrubicina (DOX). Los diferentes estudios fase II y III en tumores bien diferenciados de páncreas y duodeno ofrecen mejores resultados para la rama de la poliquimioterapia en comparación con el brazo de monoterapia (STZ o doxorrubicina), aunque a expensas de una mayor tasa de efectos secundarios (Tabla 5). En 1992 Moertel et al llevaron a cabo un ensayo fase III comparando las ramas de STZ + DOX versus STZ + 5FU observando una diferencia estadísticamente significativa en tasa de respuestas del 69% para la rama de la doxorrubicina y streptozocina versus 45% para la otra rama. Estos resultados no han sido mejorados hasta la fecha.6 Tabla 5: Poliquimioterapia en TNE de páncreas y duodeno bien diferenciados Estudio Fase Quimioterapia (*) N Resp % Mediana resp (meses) Moertel III STZ/STZ + 5FU 84 36 vs 63 17 y 17 Moertel III DOX+STZ/5FU+STZ 69 69 vs 45 18 y 14 Eriksson II DOX + STZ 25 36 22 Bukowski II CLZ + 5FU 44 36 11 Cheng II DOX + STZ 16 6 18 Bajetta II 5FU + EPI + DTIC 15 27 10 (*) STZ estreptozocina. DOX doxorrubicina. 5FU 5-fluorouracilo. CLZ clorozotocina. EPI epirrubicina. DTIC dacarbazina Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. Javier Sastre Sesión III 63 En los TNEs bien diferenciados de intestino medio y distal, los esquemas estudiados son similares a los empleados en los tumores pancreáticos pero con peores tasas de respuestas. Con los datos disponibles en la actualidad, el tratamiento de quimioterapia de primera línea en los TNE bien diferenciados se debe basar en esquemas de STZ más ADR o 5FU, individualizando la elección en cada paciente en función del perfil de efectos secundarios, performance status y posibilidad de inclusión dentro de ensayos clínicos. Ningún ensayo clínico con otras combinaciones de quimioterapia ha conseguido mejorar estos resultados aunque se han realizado algunos ensayos fase II con fármacos como la talidomida y temozolamida así como con nuevas moléculas antiVEGF e inhibidores de la mTOR con resultados prometedores pero que requerirán nuevos estudios fase III de calidad para establecer su papel en el tratamiento de los TNEs. TNEs pobremente diferenciados Presentan una agresividad similar al carcinoma microcítico de pulmón con una mediana de supervivencia de 7 meses sin tratamiento, por lo que el inicio de la quimioterapia debe realizarse tras el diagnóstico. Basándose en los regímenes de tratamiento de los carcinomas de células pequeñas, Moertel et al 7 llevó a cabo un ensayo con cisplatino 45 mg/m2/día y etopósido 130 mg/m2/día con 45 pacientes con tumores neuroendocrinos (13 carcinoides, 14 pancreáticos bien diferenciados y 18 indiferenciados). En ninguno de los carcinoides se observó respuesta y hubo un 15% de respuestas parciales en los pancreáticos con una mediana de 4.5-6 meses a la progresión. Sin embargo, en el subgrupo de los TNEs indiferenciados el 67% presentaron respuesta: 3 respuestas completas y 9 respuestas parciales con una mediana a la progresión de 11 meses. En este subgrupo, la localización del tumor primario no parecía tener influencia sobre la respuesta a la quimioterapia. El principal problema del estudio fue la toxicidad asociada al tratamiento (nauseas, vómitos, neuropatía sensitiva, alopecia, toxicidad hematológica), requiriendo ajuste de dosis en un número importante de pacientes. Estos resultados establecieron el régimen estándar para el tratamiento de los TNEs indiferenciados con resultados que se han reproducido en otros estudios de características similares con tasas de respuesta del 40-55% y medianas de supervivencia entorno a 15 meses8. Conclusiones »» Existe poca evidencia para el manejo de los casos metastáticos irresecables por la dificultad en el desarrollo de ensayos clínicos de calidad. »» El control de los síntomas derivados de una hipersecreción hormonal se realiza con análogos de la somatostatina en primera línea, reservando para segunda el uso de IFN. El uso combinado de ambos fármacos se podría considerar en pacientes con un mal control sintomático a pesar del tratamiento con análogos. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Sesión III 64 »» Se necesitan más estudios para establecer el papel de IFN pegilado en el tratamiento de los TNE. »» La quimioterapia sistémica es la primera opción terapéutica para TNEs diseminados indiferenciados, con una elevada tasa de actividad, mientras que su actividad es moderada para TNEs bien diferenciados. »» Los tumores pancreáticos responden mejor que los TNEs intestinales y carcinoides. »» La estreptozocina y doxorrubicina o 5-fluorouracilo se considera estándar para los bien diferenciados y el cisplatino y etopósido para los indiferenciados. »» Se precisan amplios estudios fase III para definir mejor el papel de cada esquema en cada subgrupo de pacientes. Bibliografía 1. Shah T and Caplin M. Biotherapy for metastatic endocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19 (4): 617-636 2. Fazio N, de Braud F, Delle Fave G and Öberg K. 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Br J Cancer 1999; 81 (8): 1351-5 Sesión III Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Targeted therapy in neuroendocrine tumors Dr. Ramon Salazar Departamento de Oncología Médica, Institut Català d’Oncologia - ICO, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Sesión III 66 Targeted therapy in neuroendocrine tumors Dr. Ramon Salazar Departamento de Oncología Médica, Institut Català d’Oncologia - ICO, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Traditional DNA damaging cytotoxic agents and interferons are of limited efficacy in the treatment of GEP-NETs. Somatostatin receptors 1-5 are largely overexpressed in GEP-NETs and Somatostatin-analogs are effective in controlling hormonal syndromes 50-70% of the patients, but their antiproliferative effect is dubious and there is still room for improvement in symptom control and this may be achieved with more promiscuous SST receptor analogues. SOM230 is one of these new analogues that has already yielded preliminary results of syndrome control in resistant patients (Vilar et al., 2007, Modlin et al., 2008). From the molecular point of view, GEP-NETs do not express of common oncogenes (src, ras, myc, jun) nor bear alterations in common tumor supression genes (p53, ret susceptibility gene). Very few specific genetic specific oncogenic alterations are known and none is clinically applicable (Pizzi et al., 2005, Corleto et al., 2002). However their high expression of several proangiogenic molecules including vascular endothelial grown factor (VEGF) render them potentially susceptible to antiangiogenic therapeutic strategies. Antiangiogenic agents tested in the clinic include small multi-tyrosine kinase inhibitors such as: bevacizumab a VEGF monoclonal antibody (Avastin,); sunitinib malate (SU-11248, Sutent) an oral potent inhibitor of VEGFR-1 to 3, PDGFR, FLT-3, c-KIT and RET; Sorafenib (BAY 43-9006, Nexavar™;), a VEGFR-2 to 3, PDGFR, FLT-3, c-KIT inhibitor which also hits BRAF, FGFR-1, and Vatalanib (PTK787/ZK222584;) a synthetic, low molecular weight, orally bio-available drug that inhibits all VEGFR tyrosine kinases. Thalidomide (Thalidomid) is an orally bio-available drug that has antiangiogenic activity by interference with the FGF and VEGF pathways and endostatin is an endogenous inhibitor of proliferation of endothelial cells. All of the above have exhibited a range of antitumoral activity of 0-20% in terms of RECIST response rate (see table), with substantial adverse effects in some cases. Other oncogenic growth factors and their receptors amenable as therapeutic targets include epithelial grown factor receptor (EGFR), insulin-like growth factor receptor (IGFR), and downsignalling pathway components PI3K/AKT/MTOR which are overexpressed, with loss of the related tumour suppressor protein PTEN, in some GEP-NETs. Strategies utilising pharmacologic agents against these new molecular targets may advance management (Calender et al., 2001, Delle Fave et al., 2001). So far, MTOR inhibitors have shown the most promising clinical results. Temsirolimus (CCI-779), a 2-mTOR inhibitor binds intracellularly to the immunophilin FKBP-12 (FK 506-binding protein-12) and creates a complex that inhibits the protein kinase Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. Ramon Salazar Sesión III 67 activity of mTOR. Inhibition of mTOR prevents phosphorylation of p70 kinase, 4E-BP1 and, indirectly, other proteins involved in transcription and cell cycle control, leading to G1 growth arrest. Response rates in carcinoids and islet cell carcinomas in a phase II study were not far from 5% (Duran et al., 2006). Everolimus ia another 2-mTOR inhibitor, orally bioavailable, that has yielded higher response rates, with an impressive 27% in the initial investigator initiated phase II trial, which has led to a resgistration program with a large international phase II study in islet cell tumors and two phase III studies in carcinoids and islet cell tumors (Yao et al., 2007). The upstream Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) is an autocrine regulator of carcinoid tumors and downregulation of IGF-1 signalling has been proposed as a therapeutic target of somatostatin analogues, but no clinical data is yet available on inhibitors of this growth factor and its receptor in GEP-NETS. S6 In summary, several proangiogenic molecules including vascular endothelial grown factor (VEGF) or membrane receptors and its related down signalling pathway components like epithelial grown factor receptor (EGFR), insulin-like growth factor 1 receptor (IGFR), and PI3K/ AKT/MTOR are upregulated in NETS. These can be targeted with new molecules, some of which have already yielded preliminary clinical results (Table). So far, interesting antitumoral activity has been observed with both angiogenesis and MTOR inhibitors, but radiological RR are still <20% (Duran et al., 2007). Stabilization rates are high with angiogenic and MTOR inhibitors. This is a persistent claim with all sorts of medical treatment, but interpretation should be cautious due to slow natural progression rates of these diseases. Design of clinical trials must include clearcut time point definitions of the individual rate of progression before and after study entry. A real stabilization effect can only be validated in randomized placebo controlled trials. All the above warrants further investigations with these two new targeted class of compoundsangiogenic and MTOR inhibitors- for elucidating predictive biologic factors of response, combination trials and a large investigator international cooperative effort for judicious (limited resources) selection of Ph 2-3 trials inclusive of prospective translational endpoints design. Finally, new, more specific, valid molecular candidate targets and biomarkers are urgently needed in the field. Agent Target & mechanism Type of trial Drug Company Response Rate Bevacizumab VEGF mAb Randomised (Avastin) Phase II 18% Genentech/Roche Sunitinib VEGFR1-3, PDGFR, (SU-11248, Sutent) c-KIT, RET, FLT3, Pfizer Tyrosine kinase inhibitor Phase II Carcinoid 2% Islet cell 15% Reference (Yao et al., 2008) (Kulke et al., 2005) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Sesión III 68 (Cont.) Agent Target & mechanism Type of trial Drug Company Sorafenib (BAY 43-9006, Nexavar) Bayer Reference Phase II Carcinoid 7% Islet cell 17% (Hobday et al., ASCO2007) Vatalanib VEGFR1-3, PDGFR, Phase II (PTK787/ZK222584) c.KIT 0% Schering AG, Novartis Tyrosine kinase inhibitor (Pavel et al. ENETS 2008)* rH-Endostatin Entremed Inc VEGFR2-3, PDGFR, FLT3, BRAF, c-KIT, FGFR-1 Tyrosine kinase inhibitor Response Rate Endogenous endothelial Phase II 0% inhibition (Kulke et al., 2006) Thalidomide Cellgene VEGF & bFGF Temsirolimus (CCI-779) Wyeth MTOR Protein kinase inhibitor Phase II Carcinoid 4,8% Islet cell 6,7% (Duran et al., 2006) Everolimus (RAD001) Novartis MTOR Protein kinase inhibitor Phase II Carcinoid 13% Islet cell 27% (Yao et al., 2007) Phase II 0% (Xu et al.,2002) (*) Oral communication only References 1. Corleto, V. D., G. Delle Fave, et al. (2002). “Molecular insights into gastrointestinal neuroendocrine tumours: importance and recent advances.” Dig Liver Dis 34(9): 668-80 2. Calender, A., C. Vercherat, et al. (2001). “Deregulation of genetic pathways in neuroendocrine tumors.” Ann Oncol 12 Suppl 2: S3-11 3. Duran, I., J. Kortmansky, et al. 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Un prerrequisito para el tratamiento con radionúclidos es una elevada captación y retención del radiotrazador por el tejido tumoral. Para seleccionar a los pacientes es necesario realizar un estudio diagnóstico, con un protocolo estandarizado, y demostrar captación del radiotrazador por todas las metástasis conocidas con radioyodo-meta-iodobencilguanidina (123/131I-MIBG) y/o análogos de la somatostatina radiomarcados (111-In-octreótido). Según los resultados publicados del tratamiento con MIBG la desaparición del tumor es excepcional, observándose una clara mejora sintomática global en el 75% de los pacientes, y un efecto beneficioso sobre el control hormonal en el 50% de los pacientes. El tratamiento con MIBG en el tumor carcinoide obtiene similares resultados que la administración de octreótido subcutáneo y α interferón, sin la necesidad de inyecciones frecuentes. Hoy en día el uso clínico principal del octreótido o lanreótido es el control sintomático de los síndromes hipersecretores. Una vez que el octreótido fue radiomarcado para la localización de lesiones tumorales que sobreexpresan receptores de somatostatina, el siguiente paso fue el desarrollo de radiopéptidos con fines terapéutico (emisores ß: 90-Y , 177-Lu). Los estudios con octreótido radiomarcado con fines terapéuticos se encuentran en ensayo clínico en fase I y II. En la actualidad no está comercializado para su uso rutinario en la práctica clínica. La experiencia con 90 Y-[DOTA]0 –Tyr3 –octreotide (90 Y-DOTATOC) se ha obtenido por los grupos de Rotterdam, la Universidad de Louvain, la Universidad de Basel y el Instituto Europeo de Oncología de Milán. Las numerosas variables, incluyendo las diferentes características de los pacientes, hacen muy difícil el comparar los resultados de los distintos estudios. De los resultados publicados se observa una respuesta objetiva (bioquímica y tumoral) en el 25% de los pacientes con una mejora clínica/sintomática entre el 50-63%. En los pacientes con enfermedad progresiva se obtiene una respuesta global en el 76% de los casos, mientras que en los pacientes con enfermedad estable la respuesta se observa en un 32%. La duración media de la respuesta es de 18 meses (2-59 meses). El 90 Y-DOTATOC parece tener mejores resultados en lesiones mas grandes, mientras que Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dra. Mercedes Mitjavila Casanovas Sesión III 73 el 177 Lu-DOTA-Tyr 3 – octreotate es mejor en tumores más pequeños. La combinación de ambos en un mismo paciente podría mejorar los resultados. Los resultados obtenidos con 90 Y-DOTATOC son mejores que los obtenidos con octeótrido “frío” (no radiomarcado). La utilización combinada de MIBG y 111 In-octreótido, aumenta la detección de focos metastáticos e identifica a los pacientes para un tratamiento con radionúclidos. Con fines terapéuticos se utilizaría el radiotrazador que detectara un mayor número de lesiones o demostrara una mayor captación. Desarrollo de líneas de investigación: »» búsqueda de nuevos péptidos »» radionúclidos más adecuado: estudios randomizados controlados »» monoterapia versus terapia combinada (radiosensibilizantes) »» disminución de la toxicidad »» vía de administración más adecuada Bibliografía 1. Bodei L, Cremonesi M, Grana C, Rocca P, Bartolomei M, Chinol M, Paganelli G. Receptor radionuclide therapy with 90 Y-[DOTA]0 –Tyr3 –octreotide (90 Y-DOTATOC) in neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31: 1038-46 2. Öberg K, Eriksson B. Nuclear medicine in the detection, staging and treatment of gastrointestinal carcinoid tumours. 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Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 19-34 Sesión III Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Posibles indicaciones del trasplante hepático en NETs Dr. Javier Briceño Delgado Profesor Asociado de Cirugía, Unidad de Trasplante Hepático, Hospital Reina Sofía (Córdoba) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Sesión III 76 Posibles indicaciones del trasplante hepático en NET Dr. Javier Briceño Delgado Profesor Asociado de Cirugía, unidad de Trasplante Hepático, Hospital Reina Sofía (Córdoba) Desafortunadamente, un porcentaje significativo de pacientes con tumores neuroendocrinos (TNE) presentan metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico. Este porcentaje es bajo (5%) para el insulinoma, intermedio (50%) para el gastrinoma y alto (70-90%) para el tumor carcinoide y el somatostatinoma. Consideradas globalmente, las metástasis de origen neuroendocrino constituyen el 10% de todas las metástasis hepáticas. El tratamiento quirúrgico de las metástasis hepáticas de TNE es muy controvertido, y está condicionado por la gravedad de la sintomatología y la extensión del tumor en el hígado. Varios factores contribuyen a dicha controversia: los estudios publicados incluyen series muy limitadas de pacientes; generalmente con TNE primarios de origen muy diverso; y muchas veces comparados con las metástasis de origen colorrectal, mucho más frecuentes y con esquemas de tratamiento mejor definidos. A pesar de que la presencia de metástasis de TNE confinada al hígado suele acompañarse de una supervivencia prolongada en ausencia de tratamiento (30% a los 5 años), el dolor y la debilidad debidos a la hepatomegalia y la producción hormonal inapropiada impactan negativamente en la calidad de vida de los pacientes. Las terapias paliativas (terapias anti-hormonales, quimioterapia, inmunoterapia, procedimientos radiológicos) pueden reducir la carga tumoral y/o la actividad metabólica, pero resultan insuficientes para poder hablar de curación. El tratamiento quirúrgico per se constituye la forma más radical de tratamiento de las metástasis hepáticas de TNE para conseguir una adecuada supervivencia. Sin embargo, el 90% de dichas metástasis son multifocales y bilaterales en el momento del diagnóstico, haciendo imposible la resección de las mismas. El caso ideal es de la/s metástasis resecables o potencialmente resecables (tras terapias neoadyuvantes) en el que es posible la extirpación de un gran volumen hepático (hasta el 75%), manteniendo al menos dos segmentos hepáticos con adecuado drenaje suprahepático, irrigación portal y arterial, y su correspondiente rama biliar. Técnicas como la embolización portal para conseguir hipertrofias hepáticas compensadoras, la radiofrecuencia, las hepatectomías secuenciales, solas o combinadas, han ampliado las opciones de resecabilidad. Sin embargo, algunos de los TNE más frecuentes (por ejemplo, los carcinoides) son poco quimiosensibles, presentando una respuesta parcial en el 15% frente al 30-65% de tumores insulares, por lo que la posibildad de una futura resección es escasa. En aquellos pocos pacientes (10%) que pueden tratarse mediante resección hepática, la supervivencia a los 5 años es, por término medio, del 45%. Desgraciadamente, la recurrencia Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. Javier Briceño Delgado Sesión III 77 tumoral en dicho intervalo de tiempo alcanza el 75%. Por ello, una forma de tratamiento que fuera capaz de eliminar la masa tumoral presente y la posibilidad de una recurrencia futura constituiría, sin duda alguna, la mejor opción para estos enfermos. El trasplante hepático, desde un punto de vista teórico, sería capaz de afrontar estos dos objetivos. Desde un punto de vista práctico, sus resultados han sido muy controvertidos. Las elevadas cifras de muerte y recurrencia con el trasplante hepático a mediados de los años 90 hicieron desaconsejarlo como opción terapéutica real, y lo relegaron a la espera de indicaciones más precisas. Desde un punto de vista oncológico, el trasplante hepático de TNE debería ofrecer una supervivencia a los 5 años superior a otras modalidades terapéuticas, médicas o quirúrgicas, solas o combinadas, y presentar una supervivencia libre de recurrencia a los 5 años superior al 50%. Desde el punto de vista de la distribución de órganos donados, la supervivencia a los 5 años debería ser al menos igual a la de otras indicaciones de trasplante hepático por tumores primarios hepáticos, especialmente el hepatocarcinoma. Gran parte del fracaso inicial del trasplante hepático en las metástasis de TNE deriva de la ausencia de identificación de factores de mal pronóstico. En este sentido, trabajos recientes de Mazaferro en Milán y de Veenendaal en Utrecht han arrojado cierta luz sobre los pacientes que más se beneficiarían del trasplante hepático. Los pacientes con mejores resultados son aquellos con tumores carcinoides bien diferenciados irresecables con drenaje exclusivamente portal, siempre que ocupen menos del 50% del volumen hepático total, y que hayan presentado metástasis sin progresión en los últimos 6 meses, en ausencia de enfermedad metastásica extrahepática y con edad inferior a 55 años. Los tumores con mejores perspectivas serían aquellos que presentan un perfil de proliferación bajo, con expresión de Ki67<10% y de E-caderina regular. Con estos criterios de inclusión el grupo de Milán ha registrado supervivencias a 5 años de 90% y libre de enfermedad de 77%. La experiencia de los equipos de trasplante españoles en un total de 52 pacientes con metástasis de TNE de diversos orígenes refleja una supervivencia a los 5 años de 56% para tumores carcinoides frente a un 34% de TNE de origen pancreático, y una tasa de recurrencia a los 5 años de 50% en carcinoides frente a 62% en TNE pancreáticos. En líneas generales, son las metástasis hepáticas de tumores carcinoides de localización abdominal los que mejores resultados presentan con el trasplante hepático, mientras que en las metástasis de carcinoides bronquiales y TNE pancreáticos el trasplante hepático ofrece discretas ventajas sobre las terapias paliativas convencionales. Bibliografía 1. Ringe B, Lorf T, Dopkens K, Canelo R. Treatment of hepatic metastases from gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: role of liver transplantation. World J Surg. 2001 Jun; 25(6):697-9 2. Mazzaferro V, Pulvirenti A, Coppa J. Neuroendocrine tumors metastatic to the liver: How to select patients for liver transplantation? J Hepatol. 2007 Oct; 47(4):460-6 Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Sesión III 78 3. Stephen AE, Hodin RA. Neuroendocrine tumors of the pancreas, excluding gastrinoma. Surg Oncol Clin N Am. 2006 Jul; 15(3):497-510 4. Veenendaal LM, Borel Rinkes IH, Lips CJ, van Hillegersberg R. Liver metastases of neuroendocrine tumours; early reduction of tumour load to improve life expectancy. World J Surg Oncol. 2006 Jun 26; 4:35 5. Sarmiento JM, Que FG. Hepatic surgery for metastases from neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2003 Jan; 12(1):231-42 6. Rosenau J, Bahr MJ, von Wasielewski R, Mengel M, Schmidt HH, Nashan B, Lang H, Klempnauer J, Manns MP, Boeker KH. Ki67, E-cadherin, and p53 as prognostic indicators of long-term outcome after liver transplantation for metastatic neuroendocrine tumors. Transplantation. 2002 Feb 15; 73(3):38694 7. Ahlman H, Friman S, Cahlin C, Nilsson O, Jansson S, Wangberg B, Olausson M. Liver transplantation for treatment of metastatic neuroendocrine tumors. Ann N Y Acad Sci. 2004 Apr; 1014:265-9 8. Florman S, Toure B, Kim L, Gondolesi G, Roayaie S, Krieger N, Fishbein T, Emre S, Miller C, Schwartz M. Liver transplantation for neuroendocrine tumors. J Gastrointest Surg. 2004 Feb; 8(2):208-12 9. Lehnert T. Liver transplantation for metastatic neuroendocrine carcinoma: an analysis of 103 patients. Transplantation. 1998 Nov 27; 66(10):1307-12 10. Olausson M, Friman S, Cahlin C, Nilsson O, Jansson S, Wangberg B, Ahlman H. Indications and results of liver transplantation in patients with neuroendocrine tumors. World J Surg. 2002 Aug; 26(8):9981004 11. Musunuru S, Chen H, Rajpal S, Stephani N, McDermott JC, Holen K, Rikkers LF, Weber SM. Metastatic neuroendocrine hepatic tumors: resection improves survival. Arch Surg. 2006 Oct;141(10):1000-4 12. Knechtle SJ, Kalayoglu M, D’Alessandro AM, Rikkers LF. Proceed with caution: liver transplantation for metastatic neuroendocrine tumors. Ann Surg. 1997 Apr; 225(4):345-6 13. Sutcliffe R, Maguire D, Ramage J, Rela M, Heaton N. Management of neuroendocrine liver metastases. Am J Surg. 2004 Jan; 187(1):39-46 14. Norton JA, Warren RS, Kelly MG, Zuraek MB, Jensen RT. Aggressive surgery for metastatic liver neuroendocrine tumors. Surgery. 2003 Dec; 134(6):1057-63 15. Norton JA, Kivlen M, Li M, Schneider D, Chuter T, Jensen RT. Morbidity and mortality of aggressive resection in patients with advanced neuroendocrine tumors. Arch Surg. 2003 Aug; 138(8):859-66 16. Chamberlain RS, Canes D, Brown KT, Saltz L, Jarnagin W, Fong Y, Blumgart LH. Hepatic neuroendocrine metastases: does intervention alter outcomes? J Am Coll Surg. 2000 Apr; 190(4):432-45 17. Rosado B, Gores GJ. Liver transplantation for neuroendocrine tumors: progress and uncertainty. Liver Transpl. 2004 May; 10(5):712-3 18. Niederhuber JE, Fojo T. Treatment of metastatic disease in patients with neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2006 Jul; 15(3):511-33 19. Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, Ilstrup DM, Nagorney DM, Que FG. Surgical treatment of neuroendocrine metastases to the liver: a plea for resection to increase survival. J Am Coll Surg. 2003 Jul; 197(1):29-37 Sesión III Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino ¿Es la farmacogenética la respuesta a futuras terapias? Dra. Cristina Rodríguez-Antona Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario, Programa de Genética del Cáncer Humano, Centro Nacional Investigaciones Oncológicas – CNIO (Madrid) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Sesión III 80 ¿Es la farmacogenética la respuesta a futuras terapias? Dra. Cristina Rodríguez-Antona Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario, Programa de Genética del Cáncer Humano, Centro Nacional Investigaciones Oncológicas – CNIO (Madrid) A pesar de los avances en la medicina molecular y del diseño de fármacos dirigidos a dianas celulares específicas, el porcentaje de pacientes que responden óptimamente a un tratamiento farmacológico es en muchos casos bajo. Esto afecta tanto a las reacciones adversas a fármacos, que constituyen entre la cuarta y sexta causa de muerte más frecuente en los países desarrollados, como a la eficacia terapéutica, que es reducida en muchos casos. Por tanto, uno de los objetivos prioritarios de la farmacología moderna es la mejora de la eficacia y reducción de los efectos adversos de los tratamientos farmacológicos. La identificación de marcadores predictivos de respuesta al tratamiento podría ayudar a seleccionar la terapia más adecuada para cada paciente, tanto en términos de dosis como incluso de elección de fármacos, proporcionando las bases de la Medicina Personalizada. Esto es especialmente importante en el área de la Oncología debido al estrecho índice terapéutico, a la alta agresividad de los agentes citotóxicos y a la enorme relevancia clínica de la eficacia y desarrollo de resistencias para los fármacos antitumorales. La Farmacogenética (o Farmacogenómica, en su concepto más amplio), se puede definir como la identificación de variaciones genéticas que modifican la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de un fármaco, ya que la constitución genética de cada individuo puede jugar un papel decisivo en estos procesos. De este modo, la Farmacogenética ayudaría a seleccionar el tratamiento farmacológico más seguro y eficaz para cada paciente de acuerdo con su dotación genética. Las variaciones genéticas claves para la falta de eficacia de una terapia anticancerosa suelen afectar a los genes implicados en el metabolismo, transporte y/o las dianas de los fármacos y, en el caso de la Oncología, dichas variaciones pueden ser tanto polimorfismos germinales como alteraciones somáticas en las células tumorales. El tratamiento los tumores neuroendocrinos es actualmente complejo y un clara diana para la Farmacogenética. Por ello, en colaboración con el Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos (GETNE), hemos puesto en marcha el proyecto nacional: “Farmacogenética de los análogos de somatostatina en el cáncer neuroendocrino gastroenteropancreático”. En la actualidad los análogos de somatostatina son uno de los pilares del tratamiento farmacológico de estos tumores, pero su uso está limitado de una forma importante por la incapacidad de predecir la respuesta tumoral y el desconocimiento de los mecanismos implicados tanto en la falta de respuesta primaria, como en el desarrollo de resistencia al tratamiento. Por tanto, el objetivo Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dra. Cristina Rodríguez-Antona Sesión III 81 de este proyecto es la determinación de las bases moleculares causantes de las diferencias interindividuales en la eficacia y resistencia a los análogos de somatostatina. Para ello se seleccionarán genes clave para la acción de estos fármacos, y se realizará un análisis exhaustivo tanto de polimorfismos germinales como alteraciones somáticas potencialmente causales, mediante técnicas de inmunohistoquímica y plataformas de genotipado. En resumen, este estudio pretende ampliar nuestros conocimientos sobre las características moleculares de estos tumores, e identificar factores predictivos de respuesta a los análogos de somatostatina que permitan, de una forma individualizada, decidir el tratamiento más adecuado para cada paciente tras un estudio genético. Sesión III Avances en el tratamiento del tumor neuroendocrino Registro Español REGETNE. Situación actual Dra. Rocío García Carbonero Servicio de Oncología, Hospital Virgen del Rocío (Sevilla) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Tumores Neuroendocrinos Mecanismos moleculares y aplicaciones clínicas. Actualización del diagnóstico y el tratamiento Sesión de Póster Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 86 1 Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropancreaticos (tngp): experiencia del grupo multidisciplinar del C.H.U.S José Manuel Cabezas-Agricola1, F. Baron2, M. Bustamante3, E. Varo3, J.M. Cameselle-Teijeiro4, I. Abdulkader4, J. Iglesias5, J. Lariño5; E. Otero6, E. Molina5, J. Fernández-Castroagudin5, S. Argibay7, C. Villalba8 y F.F. Casanueva1 Servicio de Endocrinología y Nutrición; 2. Oncología; 3. Unidad Trasplante Abdominal; Anatomía Patológica; 5. Digestivo, 6. Medicina Interna; 7. Servicio de Medicina Nuclear; 8. Servicio de Radiodiagnóstico, Complejo Hospitalario Universitario Santiago - CHUS, Santiago de Compostela (Coruña) 1. 4. Introducción y objetivo Los TNGP tienen una baja incidencia y prevalencia representando apenas 2% de todos los tumores, lo que sumado a su heterogéneo comportamientos biológico dificulta su manejo. El objetivo de este estudio es presentar nuestra experiencia desde que en abril 2007 formamos un grupo multidisciplinar. Material y métodos Se han analizado los pacientes evaluados: 18 pacientes. Resultados Se han visto 18 pacientes (55% varones), edad media: 51 ± 16 años (rango 22-73). Once pancreaticos-TP- (61%), 6 carcinoides (4 localización ileal confirmada, 1 probable origen intestino delgado, 1 primario desconocido), 1 duodenal. Eran funcionantes 5 (28%): 2 insulinomas y 3 carcinoides ileales (3 con metástasis hepáticas, 2 de ellos con diarrea + flush, y 1 solo con diarrea leve). De los TP, 9 (82 %) eran no funcionantes y 5 asociados a NEM-1. Ningún extrapancreático era hereditario. Tamaño de los TP: entre 7 mm y 5 cm y el 100% visualizados por ecoendoscopia y 91 % por RNM. Se realizó Octreoscan ± SPECT en 100% de la serie. Al momento del diagnóstico con enfermedad localizada: 55% (10/18): 82% de los TP (9/11) y solo 1 de los extrapancreáticos. Las metastásis fueron exclusivamente hepáticas (2/11 de los TP y en 6/ 7 extrapancreaticos). Indice proliferación Ki-67 fue < 2 % en todos los TP (excepto los 2 metástasicos y en 1 insulinoma de 3,2 cm que fue > 10%). Tratamiento: 100 % de los TP fueron operados (1 pancreatectomia total por afectación tumoral múltiple, resto enucleación o pancreatectomía parcial), 4/7 extrapancreaticos lo fueron del primario (carcinoides ileales), y 1 duodenal resección endoscopica. Se hizo un trasplante hepático en un carcinoide ileal metastásico. El tratamiento de las metástasis hepáticas incluyó 1 caso TP tratado en otro centro con embolización con microesferas de Ytrio90 , otro TP con Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 1 hepatectomia parcial y metastasectomia, y un carcinoide con metastasectomia. Con análogos somatostatina están 3 carcinoides. Conclusiones Optimizar el manejo individual de pacientes afectados de enfermedades poco frecuentes como los TNGP es esencial que sea realizado por grupos multidisciplinares en centros de referencia. 87 Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 88 2 Prevalencia de la mutación del gen de la Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 (MEN-1) en los pacientes con tumores neuroendocrinos Natalia Fernández Romero y José Angel Díaz Pérez Servicio Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Introducción Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TEGEP) pueden presentarse de manera aislada o formando parte de un síndrome genético hereditario como son el MEN-1, Von Hippel-Lindau y Neurofibromatosis tipo 1. La incidencia de los TEGEP en los pacientes con MEN-1 es del 30-70% según las distintas series. Sin embargo no se conoce exactamente la prevalencia del síndrome MEN-1 en los pacientes diagnosticados de un TEGEP. Objetivo Comprobar la prevalencia de la mutación del gen de la menina en una población de pacientes con TEGEP. Materiales y métodos Se trata de una población de 49 pacientes diagnosticados de TEGEP que están incluidos en la base de datos RETEGEP (Registro Nacional de TEGEP). Por sexos, el 42,9% eran varones y el 57,1% mujeres, con una edad media de 55.6 años (DE +/17,37). En cuanto al tipo tumoral por orden de frecuencia decreciente, el 46,9% presentaron tumor carcinoide, el 26,5% tumor pancreático no funcionante, el 8,2% metástasis de tumor de localización desconocida, el 8,2% gastrinoma, insulinoma en el 6,1% y glucagonoma en el 4,1% de los casos. Se obtuvieron muestras de sangre de todos los pacientes y fueron enviadas al CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) para la realización del estudio de la mutación del gen del MEN-1. Resultados Mediante secuenciación automática, utilizando cebadores específicos de ADN que flanquean a cada uno de los exones del gen que codifica la menina en el cromosoma 11q13, se constató la presencia de la mutación característica en el 12,2% de los pacientes de la serie. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 2 Conclusiones En el análisis estadístico de la base de datos RETEGEP la asociación de los TEGEP con el síndrome MEN-1 fue del 5,3%, frente al 12,2% hallado en nuestra serie. Se trata por tanto de un porcentaje considerable de casos para recomendar la realización del estudio genético del MEN-1 a todos los pacientes que sean diagnosticados de un TEGEP. 89 Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 90 3 Estudio de la expresión del factor de transcripción Snail en tumores neuroendocrinos de pulmón Jose Alberto Galván Hernández1, Maria Victoria González Meana , 1 Maria Victoria Folgueras2, Guillermo Crespo3 , Nieves Álvarez Leon2 y Aurora Astudillo1,2 Banco de Tumores, Instituto Universitario de Ontología del Principado de Asturias, (Asturias); 2. Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Central de Asturias, (Asturias); 3. Servicio de Ontología Médica del Hospital Universitario Central de Asturias, (Asturias) 1. Propósito El objetivo de nuestro estudio fue determinar la posible relación de la expresión del factor de transcripción Snail y la integridad del complejo de membrana cadherina-E-b-catenina en el espectro de tumores neuroendocrino de pulmón (TNPs), con parámetros clínico-patológicos de interés en la toma de decisiones. Diseño experimental Se reunieron un total de 70 biopsias en parafina de TNPs de pacientes diagnosticados entre los años 2000 y 2006. La expresión de cadherina-E, b-catenina y Snail fue evaluada tras la realización de técnicas inmunohistoquímicas. Del total de TNP, 3 correspondían a Tumorlets (4,29%), 33 Carcinoides Típicos (47,14%), 3 Carcinoides Atípicos (4,29%), 10 Carcinomas Neuroendocrinos de Célula Grande y 21 Carcinomas de Célula Pequeña. Resultados En el epitelio respiratorio sano, la expresión de cadherina-E y b-catenina era intensa y localizadas en la membrana celular, mientras que la expresión de Snail era muy débil a lo largo de todo el eiptelio. En los tumores carcinoides presentaban una inmunotinción de cadherina-E intensa y localizada en la membrana, mientras en los carcinomas malignos se observaba mayor frecuencia de tumores con inmunotinción de membrana débil (p>0,001) o bien ausente (p<0,001). La ausencia de b-catenina en la membrana celular es más frecuente en los tumores mas agresivos (p=0,007). El nivel de expresión de Snail se asociaba a los distintos subtipos de TNPs, observándose un aumento de su expresión con el grado de malignidad (p<0,001). De acuerdo con el papel propuesto para Snail como represor de Cadherina-E, desencadenando las Transiciones Epitelio-Mesénquima, observamos correlación inversa entre ambas moléculas en los TNPs (p>0,001). Así, la expresión elevada de Snail y la pérdida de integridad del complejo cadherina-E-b-catenina se asociaba a pacientes con tumores malignos (ambos p<0,001) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 3 con ganglios afectados (p=0,001; p=0,004) y fumadores (p=0,056; p=0,006). Tras el análisis de supervivencia, observamos tanto la pérdida de la integridad del complejo cadherina-E beta-catenina como la expresión elevada de Snail incidían negativamente en las tasas de superviviencia. (p=0,0021 y p=0,001 respectivamente). Conclusiones La detección inmunohistoquímica de la integridad del complejo cadherina-E y b-catenina en la membrana y de niveles elevados de Snail, podrían ser marcadores de pronóstico adverso en los TNPs. 91 Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 92 4 Carcinoma medular tiroideo sin elevación de calcitonina: a propósito de un caso María García Domínguez, Beatriz Barquiel Alcalá, Alberto Fernández Martínez, Luis Felipe Pallardo Sánchez, Cristina Álvarez Escolá Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario La Paz (Madrid) Introducción El carcinoma medular (CM) es una forma rara y agresiva de cáncer tiroideo que se origina en las células parafoliculares. Es característica la producción de varios marcadores tumorales: calcitonina, antígeno carcinoembrionario (CEA) y cromogranina A (CgA). Caso Clinico Paciente de 64 años de edad que consultó por masa cervical y disfonía de 2 meses de evolución. La tomografía computerizada (TC) demostró una masa laterocervical de 10 cm con probable origen en el lóbulo tiroideo izquierdo y una lesión hepática de 7,5 cm sugestiva de metástasis. Se realizó una hemitiroidectomía izquierda cuya anatomía patológica fue CM tiroideo con extensa afectación de partes blandas. La calcitonina sérica y el CEA fueron normales [3 pg/ml (<11,6); 1,66 ng/ml (0-5)], al igual que las catecolaminas urinarias, el ácido 5-hidroxiindolacético y el ácido vanilmandélico. Se completó la tiroidectomía con vaciamiento cervical. Se realizó citología por punción-aspiración con aguja fina de la lesión hepática con resultado de metástasis de CM. La tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa asociada a TC (FDG PET-TC) reveló aumento de actividad metabólica en dicha lesión. Se realizó hepatectomía derecha, confirmándose el diagnóstico de metástasis de CM. Al año de la tiroidectomía el paciente presentó una recidiva cervical que fue tratada con cirugía y radioterapia. Permaneció sin evidencia de enfermedad 16 meses más; posteriormente se detectó elevación de CgA y enolasa neuroespecífica (EN), encontrándose en PET-TC intensa captación a nivel cervical y múltiples zonas con datos de viabilidad tumoral. La calcitonina permaneció indetectable o en niveles dentro de la normalidad desde el diagnóstico, tanto en periodos de actividad como en los libres de enfermedad. Discusión Habitualmente, la calcitonina es una herramienta crucial en el diagnóstico y seguimiento postquirúrgico del CM, ya que presenta una elevada sensibilidad y especificidad. Hasta el momento sólo existen 6 casos publicados de CM con calcitonina baja, por lo que no está establecido el método óptimo de seguimiento postoperatorio en estos pacientes. En estos casos pudiera resultar útil la determinación de otros marcadores como la Cg A y la EN, así como pruebas morfológicas como la PET-TC. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 5 Secreción ectópica acth oculta controlada con lanreótide. 18 Años de seguimiento Marcos Lahera Vargas1, José Ignacio Gallego Rivera2 y Carmen Alameda Hernando1 1. 2. Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Infanta Sofía (Madrid) Hospital Ramón y Cajal (Madrid) Presentamos un caso de Síndrome de Cushing por secreción ectópica de ACTH, asistido en varios hospitales a lo largo de 18 años. El diagnóstico fue evidente desde el inicio en 1990, en base a los resultados hormonales y al cateterismo bilateral de los senos petrosos inferiores, sin poderse localizar el origen. Entre 1991 y 1997 el tumor permaneció oculto a pesar de su búsqueda activa (TAC, tránsito GI, panendoscopia, fibrobroncoscopia), precisando tratamiento escalonado con ketoconazol y/o metopirona que no pudieron controlar adecuadamente el hipercortisolismo. En 1996 se encontró en TAC un nódulo tímico < 2 cm. En 1997 se hizo timectomía radical que demostró tratarse de un quiste tímico unilocular, persistiendo hipercortisolismo. Durante el ingreso, la gammagrafía con octreótido marcado (octreoscan®) fue positiva en LSD. Se inició tratamiento con lanreótide en monoterapia, que consiguió controlar adecuadamente el hipercortisolismo hasta el final de la evolución. Entre 1998 y 2004 el octreoscan® siguió siendo positivo y en TAC se detectó un nódulo coincidente de 1 cm que permaneció estable durante todo el seguimiento, no accesible a PAAF. Entre 1998 y 2007 se hicieron a la paciente múltiples propuestas de cirugía pulmonar que rechazó ateniéndose al pequeño tamaño de la lesión pulmonar, a su estabilidad en el tiempo, y al buen control con análogos de somatostatina, junto con la falta de evidencia histológica en una paciente ya sometida previamente a una timectomía con esternotomía en blanco. En 2007 un TAC multicorte demostró la íntima relación del nódulo pulmonar con un bronquio subsegmentario de LSD al que obstruía, accesible mediante fibrobroncoscopia. De esta forma se confirmó una tumoración hipervascularizada compatible macroscópicamente con tumor carcinoide, que se confirmó con la biopsia endobronquial. La paciente dio entonces el consentimiento para la cirugía pulmonar. Se extirpó un tumor carcinoide típico de 12mm que permitió la curación de la paciente y la recuperación de la función corticotropa normal. 93 Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 94 6 Metástasis mamaria de Carcinoma Medular de Tiroides esporádico diseminado en tratamiento con análogos de somatostatina Elisa Moya Chimenti, Jose Antonio Rosado Sierra, Alberto Fernández Martínez, Luis Felipe Pallardo Sánchez, Cristina Álvarez Escolá Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario La Paz (Madrid) Introducción El Carcinoma Medular de Tiroides (CMT), tumor neuroendocrino derivado de las células parafoliculares del tiroides, metastatiza fundamentalmente a ganglios linfáticos de cuello y mediastino así como a pulmón, hueso e hígado. La presencia de lesiones metastásicas en mama, aunque previamente descritas, son extremadamente raras. Presentamos un paciente con CMT esporádico de 23 años de evolución con afectación ósea, pulmonar y hepática durante 6 años en tratamiento con análogos de somatostatina, que desarrolló metástasis dolorosa en mama izquierda. Caso clínico Varón de 49 años diagnosticado en 1985 de CMT en Italia. Se le practicó hemitiroidectomía derecha siguiendo revisiones periódicas en nuestro servicio desde 1989. En 1992 recibió radioterapia externa por aparición de una masa paratraqueal. En 1994 se objetivó afectación ósea y pulmonar. En 2002, coincidiendo con un ascenso en los niveles de calcitonina (55000pg/ ml) comenzó con diarrea con hasta 40 deposiciones/día. Se inició tratamiento con SSA (Lanreótide 120mg cada 56 días; posteriormente cada 49) con lo se consiguió controlar la diarrea. En 2004 se observó afectación hepática y en sacro. Desde entonces y hasta el año pasado, el paciente se ha mantenido estable desde el punto de vista clínico, bioquímico y morfológico. En Septiembre 2007 presentó dolor en mama izquierda. En la exploración física presentaba ginecomastia bilateral y nódulo subareolar en mama izquerda. La mamografía evidenció pequeño nódulo y la citología por PAAF fue sugestiva de metástasis de CMT. Pese a la diseminación de la enfermedad, dada la clínica dolorosa, se realizó mastectomía izquierda revelando la anatomía patológica un nódulo de 9 mm con inmunoreactividad frente a Calcitonina compatible con metástasis de CMT. Conclusiones La mama es un posible lugar, aunque infrecuente, de asentamiento de metástasis del CMT. Las características citológicas y de inmunohistoquímica son útiles en el diagnóstico diferencial con tumores primarios de la mama. La utilización en nuestro paciente de SSA durante seis años ha jugado un papel importante en el control de la diarrea y probablemente en la evolución de la enfermedad. Desconocemos si la reducción de masa tumoral de lesiones accesibles pudiera ser útil como ocurre en otros tumores neuroendocrinos. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 7 Tumor compuesto de intestino grueso: adenocarcinoma mucinoso y carcinoma neuroendocrino de célula grande. A propósito de un caso Grevelyn Sosa Rotundo, Javier Salamanca, Isabel Alemany y Sagrario García Sánchez Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Fundación Alcorcón (Madrid) Los tumores compuestos o mixtos del tracto gastrointestinal son neoplasias infrecuentes constituidas por un componente epitelial y endocrino mezclados en proporción similar, pero sin expresión en la misma célula de los dos componentes. Presentamos el caso de una mujer de 71 años que consultó por anemia ferropénica y diarrea. La tomografía computarizada demostró un tumor estenosante en el ciego, por lo que se practicó una hemicolectomía derecha. El estudio anatomopatológico reveló un adenocarcinoma de 5 cm con más del 50% de áreas mucinosas y con presencia de células en anillo de sello, mezclado con un carcinoma neuroendocrino de célula grande. Con técnicas de inmunohistoquímica se observó positividad para CK20 únicamente en el componente de adenocarcinoma, mientras que el carcinoma neuroendocrino fue positivo para sinaptofisina y enolasa neuronal específica. Se observaron metástasis en 15 de 25 ganglios linfáticos regionales, de los cuales 14 presentaban exclusivamente el componente de adenocarcinoma y solo en uno coexistían ambos componentes. La paciente recibió tratamiento quimioterápico adyuvante y falleció 13 meses después del diagnóstico. La mayoría de los tumores compuestos del tracto gastrointestinal descritos en la literatura se encuentran constituidos por un componente epitelial glandular de adenoma o adenocarcinoma moderadamente diferenciado y un tumor endocrino de tipo carcinoide o carcinoma de célula pequeña. Nuestra paciente tiene la peculiaridad de presentar un tumor compuesto de intestino grueso con un componente de adenocarcinoma mucinoso y carcinoma neuroendocrino de célula grande. Aunque el tratamiento de este tipo de tumores no es diferente del de los adenocarcinomas, es importante realizar un diagnóstico correcto ya que la demostración de un componente endocrino les confiere un peor pronóstico. 95 Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 96 8 Mecanismos de resistencia a los anti-angiogénicos en un modelo transgénico de tumores neuroendocrinos Marta Páez, Ernest Terribas, Francesc Viñals, Douglas Hanahan y Oriol Casanovas Laboratorio de Investigación Traslacional, Institut Català d’Oncologia - ICO, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) La implicación de la angiogénesis en la progresión tumoral y la utilización de ésta como diana terapéutica han sido extensamente descritas en la literatura y han culminado en la realización de exitosos ensayos clínicos con terapias anti-angiogénicas en ciertos tipos de cáncer. Inicialmente se aprobó el uso del anticuerpo bloqueante de VEGF (Bevacizumab) en combinación con quimioterapia en cáncer colorectal metastático, y posteriormente se demostró buena actividad en cáncer de mama metastásico y otros tipos de cáncer. Más recientemente, inhibidores químicos del receptor 2 de VEGF (VEGFR2) como el Sunitinib o el Sorafenib, han demostrado eficacia clínica en monoterapia cáncer de riñón metastático y han sido aprobados en primera línea para esta patología. Uno de los relevantes efectos de las terapias anti-angiogénicas en la clínica es la aparición de resistencias a estos tratamientos, basadas principalmente en cambios en el microentorno tumoral que acaban iniciando una adaptación del tumor a la terapia anti-angiogénica. Se han descrito varios mecanismos de resistencia al tratamiento que implican desde una adaptación a la hipóxia intra-tumoral, hasta la revascularización de los tumores por vías pro-angiogénicas alternativas no inhibidas por las terapias. En nuestro laboratorio utilizamos un modelo transgénico de tumores neuoendocrinos pancreáticos (RIP-Tag2, D. Hanahan 1985) para estudiar dichos efectos de resistencia y de adaptación del tumor a la terapia anti-angiogénica bloqueante del receptor 2 de VEGF (antiVEGFR2, DC101 mAb, Imclone Systems). Nuestros resultados implican un mecanismo de resistencia del tumor por sobreexpresión de varios factores pro-angiogénicos que acaban promoviendo una revascularización secundaria que permite un recrecimiento del tumor. Estos resultados son de especial interés por sus consecuencias sobre la progresión tumoral y las implicaciones que se derivan en los actuales ensayos clínicos con anti-angiogénicosen varios tipos de cáncer, y en especial en los tumores neuroendocrinos pancreáticos. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 9 Las terapias anti-angiogénicas producen un incremento de la invasión y diseminación en un modelo transgénico de tumores neuroendocrinos Marta Páez, Ernest Terribas, Francesc Viñals, Douglas Hanahan y Oriol Casanovas Laboratorio de Investigación Traslacional, Institut Català d’Oncologia - ICO, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) La utilización de la angiogénesis como diana terapéutica ha sido extensamente descrita en la literatura y ha culminado en la realización de exitosos ensayos clínicos con terapias anti-angiogénicas en ciertos tipos de cáncer. Inicialmente se aprobó el uso del anticuerpo bloqueante de VEGF (Bevacizumab) en combinación con quimioterapia en cáncer colorectal metastático, en cáncer de mama metastásico y en otros tipos de cáncer. Más recientemente, inhibidores químicos del receptor 2 de VEGF (VEGFR2) como el Sunitinib o el Sorafenib, han sido aprobados en primera línea en monoterapia para el cáncer de riñón metastásico por su demostrada eficacia clínica y mejora de la supervivencia. En nuestro laboratorio utilizamos un modelo murino transgénico de tumores neuroendocrinos pancreáticos (RIP-Tag2, D. Hanahan 1985) para estudiar los efectos directos y de adaptación del tumor a la terapia anti-angiogénica bloqueante del receptor 2 de VEGF (anti-VEGFR2, DC101 mAb, Imclone Systems). Uno de los efectos más sorprendentes de estas terapias en el modelo pre-clínico es un incremento del fenotipo invasivo en los tumores bajo tratamiento que puede conllevar un incremento de la diseminación tumoral y posibilidad de metástasis. Así, se ha observado que el tratamiento anti-angiogénico bloqueante de la vía VEGF-VEGFR2 en el modelo RIP-Tag2 provoca un cambio irreversible hacia un fenotipo más agresivo de los tumores que se traduce en un incremento de la diseminación linfática y hematógena que conlleva una mayor incidencia de metástasis en nódulos linfáticos peripancreáticos y en micrometástasis en hígado de los animales tratados. De esta forma, mientras la terapia inhibe eficazmente la angiogénesis y demuestra potentes efectos anti-tumorales y beneficio de supervivencia, además también altera la historia natural de los tumores produciendo un incremento de la invasión local, la diseminación y la aparición de metástasis. Estos resultados son de especial interés por sus consecuencias sobre la progresión tumoral y la relevancia de sus implicaciones clínicas en los actuales ensayos clínicos con anti-angiogénicos en varios tipos de cáncer, y en especial en los tumores neuroendocrinos pancreáticos. 97 Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Sesión de Póster 98 10 Determinación de la expresión de IGF1-R y su valor como factor pronóstico en tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNGEP). Resultados preliminares Alexandre Teulé, Oriol Casanovas y Ramon Salazar Servei d’Oncologia Mèdica, Laboratori de Recerca Translacional, Institut Català d’Onocologia - ICO, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Los TNGEP son tumores derivados de células primitivas pluripotenciales (células neuroendocrinas). Debido a su heterogeneidad presentan un comportamiento variable, por lo que la identificación de indicadores pronósticos que puedan determinarse por inmunohistoquímica nos puede orientar sobre la elección de la estrategia de manejo más óptima. En la actualidad, resulta de gran utilidad la realización de inmunohistoquímica del potencial proliferativo celular mediante el antígeno de proliferación Ki-67, con implicaciones tanto en la clasificación de los TNGEP como en su tratamiento. Existen otros marcadores como IGF-1 y IGF-1R (factor de crecimiento insulin-like 1 y su receptor) que podrían tener también un papel relevante. La activación de IGF-1R por sus ligandos IGF1 e IGF2 causa la autofosforilación del receptor, activando dos vías principales anti-apoptóticas: vía Ras-Raf-ERK/MAPK y la vía PI3K/AKT, que convergen en la activación de mTOR, estimulando el crecimiento tumoral. En tumores en los que existe sobrexpresión de IGF-1 y/o su receptor, ésta se asocia a peor pronóstico, crecimiento agresivo y disminución de la supervivencia. En tumores neuroendocrinos existen pocos estudios en los que no ha podido determinarse todavía el papel real de IGF-1 y IGF-1R. En algunos estudios reportados se aprecia una importante expresión de IGF-1 e IGF-1R y se observa que IGF-1 puede estimular el crecimiento tumoral mediante acción autocrina. Además, existen estudios en gastrinomas en los que la expresión de mRNA de IGF-1 e IGF-1R se correlaciona con un crecimiento tumoral más agresivo y los niveles de IGF-1R son predictivos de supervivencia libre de progresión. Esto sugiere que la vía de IGF-1/IGF-1R no solo podría tener interés como factor pronóstico sino que podría convertir a IGF-1R en una nueva diana terapéutica en tumores neuroendocrinos. Nuestro grupo pretende analizar la expresión de IGF-1R mediante determinación por inmunohistoquímica y su papel como factor pronóstico en una serie de más de 60 muestras de TNGEP que incluyen insulinomas, gastrinomas, vipomas, tumores carcinoides, tumores pancreáticos no-funcionantes, carcinomas mal diferenciados y metástasis, obtenidas en nuestro centro entre el año 1990 y 2008, de los que presentamos los primeros resultados. Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Tumores Neuroendocrinos Mecanismos moleculares y aplicaciones clínicas. Actualización del diagnóstico y el tratamiento Ponentes Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Ponentes 102 Alastrué, Antonio 9499aav@comb.es Servicio de Cirugía General, Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Álvarez-Escolá, Cristina calvarez.hulp@salud.madrid.org escola.cristina@gmail.com Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital La Paz (Madrid) Briceño, Javier javibriceno@hotmail.com Unidad de Trasplante Hepático, Hospital Reina Sofía (Córdoba) Casanovas, Oriol ocasanovas@idibell.org Laboratorio de Investigación Traslacional, Institut Català d’Oncologia - ICO, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) de Miguel Novoa, Mª Paz pazdemiguel@telefonica.net Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Díaz, José Ángel JOSEANGELITODIAZ@telefonica.net Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) García Carbonero, Rocío rgcarbonero@hotmail.com Servicio de Oncología, Hospital Virgen del Rocío (Sevilla) Gaztambide, Sonia sgaztambide@hcru.osakidetza.net Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital de Cruces (Bilbao) Halperin, Irene HALPERIN@clinic.ub.es Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Clínic (Barcelona) Mitjavila Casanovas, Mercedes mmitjavila@fhalcorcon.es Medicina Nuclear, Departamento de Imagen, Fundación Hospital Alcorcón (Madrid) Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Ponentes 103 Ortega, Luis lortega.hcsc@salud.madrid.org Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Páramo, Concepción conparamo@gmail.com Servicio de Endocrinología, Unidad de Neuroendocrinología, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (Vigo) Robledo, Mercedes mrobledo@cnio.es Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario, Programa de Genética del Cáncer Humano, Centro Nacional Investigaciones Oncológicas - CNIO (Madrid) Rodríguez-Antona, Cristina crodriguez@cnio.es Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario, Programa de Genética del Cáncer Humano, Centro Nacional Investigaciones Oncológicas - CNIO (Madrid) Salazar, Ramon ramonsalazar@iconcologia.net Departamento de Oncología Médica, Institut Català d’Oncologia - ICO, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Sastre, Javier jsastre@cht.insalud.es Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Vilabona, Carlos 13861cva@comb.es Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Bellvitge (Barcelona) Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas - CNIO Melchor Fernández Almagro, 3 28029 Madrid www.cnio.es Coordinación Sara Bertrand Edición Ana Sofía Contreiras Dirección de Arte y Producción Bocetocolor Todos los derechos reservados. Queda prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, sea por medios mecánicos o electrónicos, sin la debida autorización, por escrito, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. © Fundación CNIO Carlos III, 2008 Impreso en España Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Via del Bollo, 4 - 20123 Milan - Italy Tel: +39 02 8546451 - Fax: +39 02 85464545 Email: conferences@esoncology.org Tumores Neuroendocrinos Mecanismos moleculares y aplicaciones clínicas. Actualización del diagnóstico y el tratamiento Tumores Neuroendocrinos European School of Oncology Curso de la Escuela Europea de Oncología (ESO) Dr. Ramon Salazar Dr. José Ángel Díaz Dra. Mercedes Robledo Auditorio del CNIO 16 y 17 de octubre del 2008