Estudio de la transición crítica a temperaturas bajas en hidrogeles

Ingeniería Electrónica, Automática y Comunicaciones, Vol. XXVI, No. 1, 2005
BIOINGENIERÍA
Estudio de la transición crítica a temperaturas
bajas en hidrogeles termosensibles
D. M. García1 ; J. L. Escobar2 ; N. Bada y J. de D. Casquero
1
Departamento de Química Macromolecular, Centro de Biomateriales, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.
Departamento de Química Inorgánica y Química Técnica, Universidad Nacional de Educación a Distancia, Madrid, España.
2
RESUMEN / ABSTRACT
Los hidrogeles son redes poliméricas compatibles con el agua, los cuales pueden aumentar varias veces su
volumen sin perder su forma. Los materiales poliméricos de Poli(N-isopropilacrilamida) y sus copolímeros con
N,N-dimetilacrilamida son típicos hidrogeles sensibles a la temperatura, los cuales exhiben una transición crítica a
bajas temperaturas 1,2 (transición de fase en volumen) alrededor de los 33 oC. En el campo de la liberación controlada
de fármacos estos materiales poseen un excelente potencial ya que puede modificarse fácilmente la velocidad de
liberación de un determinado fármaco. En este sentido se sintetizaron hidrogeles de Poli(N-isopropilacrilamida-co-N,
N dimetilacrilamida) [poli(NIPAM-co-DMA)] con diferentes composiciones por copolimerización radicálica en solución
acuosa a 60 oC utilizando persulfato de potasio (K2S2O8) como iniciador y N,N-metilenbisacrilamida como agente
entrecruzante. El grado de hinchamiento de los hidrogeles sintetizados se determinó gravimétricamente en agua
destilada en el intervalo de temperatura de 20-40 oC, observándose un incremento en el grado de hinchamiento al
disminuir el contenido de NIPAM en la mezcla de alimentación.
Palabras clave: hidrogeles termosensibles, N-isopropilacrilamida, N,N-dimetilacrilamida, transición crítica a bajas temperaturas.
Hydrogels are insoluble, crosslinked polymer network structures composed of hydrophilic homo- or hetero-copolymers, which have the ability to absorb significant amounts of water. Poly(N isopropylacrylamide) is in the
class of polymers which exhibit lower critical solubility temperature behavior. Linear and crosslinked thermosensitive hydrogels form a single phase with water and swell at low temperatures, and collapse to form a separate
phase above the critical temperature. Because the critical temperature of collapse for NIPAAm is approximately
32 °C, this polymer has potential as a sensor in human, as well as in size-selective separation processes involving
materials, which can be denatured at high temperatures. Cross-linked films of N-isopropylacrylamide (NIPAAm)
and N, N-dimethylacrylamide (DMAAm) hydrogels with different compositions were prepared by free radical
copolymerization initiated by potassium persulfate (K2S 2O8) at 60 °C. The swelling behavior of film prepared with
0,88; 0,62; 0,44 and 0,26 mol % of NIPAAm was followed gravimetrically and the diffusion coefficients were
determined according to the Fickian law at several temperatures in the interval 20-40 oC. It was observed that the
water uptake in the copolymers decreases with the NIPAAm content decrease.
Key words: termosensitives hydrogels, N-isopropylacrylamide, N,N dimethylacrylamide, lower critical solubility temperature.
Recibido: noviembre 2003
Aprobado: julio 2004
INTRODUCCIÓN
En los últimos años se ha prestado mucha atención a los
hidrogeles que sufren cambios de volumen en respuesta a
pequeñas variaciones en las condiciones del medio como por
ejemplo, en el pH, temperatura, presión, concentración,
composición, radiación etcétera. Este fenómeno ha abierto las
puertas a una amplia variedad de aplicaciones tecnológicas en
química, medicina, medio ambiente, agricultura y en otros muchos
campos de la industria.1
En particular la mayoría de los trabajos de investigación han
estado centrados en el efecto del pH y la temperatura debido a la
importancia de estas variables en sistemas fisiológicos, biológicos
y químicos. La temperatura es uno de los parámetros más
significativos que afectan el comportamiento de fases de los
geles. La transición de fase en volumen de un gel termosensible
fue publicada por primera vez por Hirokawa y Tanaka 2 para geles
de N-isopropilacrilamida (NIPAM) en agua. Posteriormente, Ito y
colaboradores publicaron una serie de trabajos en japonés en los
que presentaban la síntesis de varios geles hidrófobos, que
colapsaban al incrementar la temperatura. Este estudió demostró
la posibilidad de producir geles con la temperatura de transición
deseada, e incluso de desarrollar geles con varias temperaturas
de transición.3 Numerosos investigadores han estudiado las
aplicaciones de estos hidrogeles, entre las que se encuentran:
reguladores para la liberación de fármacos, biosensores y platos
inteligentes para cultivos celulares.4 El cambio de volumen en
geles termosensibles viene caracterizado por la baja temperatura
(LCST),5,6 la cual puede ser mayor o menor copolimerizando con
monómeros más o menos hidrofílicos. En esencia, ciertos
polímeros con una composición y densidad de entrecruzamiento
apropiadas pueden hincharse enormemente en agua a temperatura
ambiente y colapsar a la LCST (figura 1).
Los hidrogeles que contienen unidades de N-isopropilacrilamida
están dentro de los materiales de este tipo. La transición en estos
geles, se debe al cambio en el balance entre los diversos tipos de
interacciones que existen en el sistema, pero especialmente los
Pequeños cambios
de temperatura
Drásticos cambios
de temperatura
Figura 1
Esquema de hinchamiento y colapso de un hidrogel termosensible.
enlaces por puente de hidrógeno e interacciones hidrófobas.
Cuando por ejemplo, una enzima es inmovilizada en estos
hidrogeles, puede ser encendida o apagada deshinchando o
volviendo a hinchar los poros según la temperatura es aumentada
o disminuida hasta las cercanías de la LCST, respectivamente,7
esto es debido al cierre y apertura de los caminos de la difusión
molecular. Teniendo en cuenta las características de la NIPAM,
en el siguiente trabajo se utilizó como comonómero en el diseño
y caracterización de un material inteligente (sensible a la
temperatura) para su utilización en medicina como sistema de
liberación controlada de fármacos. El objetivo de este trabajo es
el estudio de la influencia de la temperatura y la composición de
los copolímeros sobre el proceso de hinchamiento en el sistema
copolimérico poli(N- isopropilacrilamida-co-N,N- dimetilacrilamida) (poli(NIPAM-co-DMA)) preparado por copolimerización
radicálica en solución acuosa.
PARTE EXPERIMENTAL
Los hidrogeles de poli(NIPAM-co-DMA) con diferentes
composiciones (tabla 1) se prepararon a partir de reacciones de
copolimerización radicálica en solución acuosa a (60,0 ± 0,1°C)
usando el persulfato de potasio (K2S2O8) como iniciador térmico,
a una concentración de 7,4 . 10-3 mol/L y la N,N' metilen-bisacrilamida como agente entrecruzante, a una concentración
de 0,03 mol/L (0,25 %). Debe aclararse que los valores de
concentración reportados son los calculados con respecto
al contenido de monómero. La reacción fue llevada a cabo
en un baño termostatado a 60 °C durante 8 h en ámpulas
de vidrio.
Después del tiempo de reacción se obtuvieron las muestras
en forma cilíndrica (figura 2), las que fueron cortadas en discos,
los cuales después de lavados durante 15 d (para eliminar restos
de monómero residual) se secaron a temperatura ambiente hasta
peso constante. Los discos así preparados, se sumergieron
en 10 mL de agua destilada a las temperaturas de 20; 30; 32;
34; 37 y 40 °C.
Tabla 1
Composición de las mezclas de alimentación
Muestras
NIPAN
(%)
DMA
(%)
M1
100
0
M2
70
30
M3
50
50
M4
30
70
M5
0
100
Ingeniería Electrónica, Automática y Comunicaciones, 1/2005
por consiguiente una mayor asociación con moléculas de
agua, lo cual explica la mayor hidrofilicidad de las muestras
con un mayor porcentaje de DMA.
En la figura 4 se muestra la variación del grado de
hinchamiento máximo en función de las temperaturas de trabajo
(20; 30; 32; 34; 37 y 40 °C) en agua destilada para todos los
copolímeros sintetizados a partir de las composiciones
indicadas en la tabla 1.
Como se puede observar el grado de hinchamiento disminuye
en la muestra M1 a medida que aumenta la temperatura (de 20 a
40 °C) siendo este comportamiento característico en los
hidrogeles de poli(NIPAM), debido a que presenta una
transición crítica a temperaturas bajas (LCST). En este caso
el LCST se encuentra alrededor de los 33 °C, es decir que la
matriz se contrae a partir de esta temperatura, permitiendo
una menor entrada de agua al sistema por difusión.
Figura 2
Fotografía de un hidrogel entrecruzado de poli (NIPAM-co-DMA),
en forma cilíndrica.
El comportamiento antes descrito fue encontrado también para
las muestras M2, M3 y menos marcado en el caso de la muestra
M4. En este caso, el valor de LCST puede ser incrementado
añadiendo distintos porcentajes de comonómeros iónicos en la
mezcla de alimentación, lo cual se refleja en los resultados
obtenidos para estas muestras, las cuales presentan diferentes
porcentajes de DMA. La muestra M5, es un homopolímero de
DMA y no presenta las características antes mencionadas, al
contrario, aumenta su hinchamiento a medida que aumenta la
temperatura lo cual es corroborado en estudios realizados por
García y col.8
El estudio de hinchamiento se llevó a cabo midiendo
gravimétricamente en el tiempo la ganancia de peso del disco
debido a la incorporación de líquido. Los valores de hinchamiento
reportados son el promedio de tres mediciones realizadas.
RESULTADOS
El grado de hinchamiento, W, fue seguido gravimétricamente
utilizando la siguiente ecuación:
W =
Ww − W0
W0
Tabla 2
Valores del grado de hinchamiento máximo para los hidrogeles
de poli (NIPAM-co-DMA) a varias temperaturas
donde:
Ww : Peso de la película en un tiempo t.
W0 : Peso de la película seca.
W(máx), T(o C)
En la tabla 2 se reportan los valores de hinchamiento máximo
(Wmáx ) obtenidos para todas las muestras sintetizadas a las
diferentes temperaturas de trabajo.
Muestras
NIPAM
(%)
20
30
32
34
37
40
Un aspecto a tener en cuenta en este estudio es el efecto de la
composición sobre el proceso de hinchamiento.
M1
100
8,4
4,5
1,7
0,9
0,7
0,7
M2
70
11,6
8,4
7,8
6,9
5,3
5,2
M3
50
13,8
13,3
12,7
12,3 10,3
7,4
M4
30
14,9
15,4
15,9
13,6 18,3 18,3
M5
0
17,7
17,9
18,4
18,9 20,6 20,7
Como se observa en la tabla 2, a medida que aumenta el
porcentaje de NIPAM en la mezcla de alimentación (de la
muestra M5 a la muestra de composición M1 ) disminuye el grado
de hinchamiento y esto puede ser debido a que la presencia del
grupo isopropilo en su estructura (figura 3) genere un
impedimento estérico alrededor del grupo NH, impidiendo en
gran medida la asociación del par electrónico con moléculas de
agua del medio, no siendo así en el caso del DMA (figura 3),
donde los grupos metilo unidos al nitrógeno de la amida son
más pequeños, ejerciendo una menor influencia estérica y
44
Estudio de la transición...
REFERENCIAS
CH
CH
2
O
H
C
N
CH3
1. BRAZEL, C. S. & N. A. PEPPAS: "Pulsatile Local Delyvery
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3. HIRASA, O. & S. ITO: "IUPAC, Int´1 Symposium", Preprints,
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350, pp.255-264, 1987.
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pp. 213-222, 1986.
8. GARCÍA, D. & J. L. ESCOBAR: Rev. Iber. Pol., Vol. 3,
pp.1-13, 2002.
CH
CH
3
CH
O
CH
2
CH
C
(a)
3
N
CH
3
Figura 3
Estructuras químicas.
(a) N-isopropilacrilamida.
(b)
(b) N,N-dimetilacrilamida.
AUTORES
W máx
15
Dunia Mercedes García Cruz
Licenciada en Química. Reserva Científica. En estos momentos
realiza estudios de doctorado en la República China en el tema:
"Liberación de principios activos a partir de matrices poliméricas
e ingeniería de tejidos".
10
Correo electrónico: dgarciacruzcu@yahoo.es
M1
M2
M3
M4
5
Jorge Luis Escobar Ivirico
Licenciado en Química, Máster en Ciencias Química-Física de los
Polímeros, Aspirante a Investigador, realiza estudios de doctorado
en la República Popular China en el tema: "Liberación de
principios activos a partir de matrices poliméricas e ingeniería de
tejidos".
0
20
25
30
35
40
T (°C)
Figura 4
Variación del grado de hinchamiento máximo con la temperatura.
Correo electrónico: escobarivirico@yahoo.es
Nancy Bada Rivero
Técnico Medio en Química, Técnico en Equipos e Instrumentos
en Investigación Científica. Síntesis de nuevos materiales
poliméricos: hidrogeles biocompatibles y su aplicación en la
liberación controlada de fármaco.
CONCLUSIONES
1. Se logró sintetizar hidrogeles copoliméricos a base de
N-isopropilacrilamida-co-N,N-dimetilacrilamida con diferentes
composiciones.
Correo electrónico: badacu@yahoo.es; bada@biomat.uh.cu
2. Se demostró que el grado de hinchamiento en el sistema
copolimérico poli(N-isopropilacrilamida-co-N,N-dimetilacrilamida)
disminuye con el aumento de la temperatura (20-40 °C) excepto
para el homopolímero de la N,N-dimetilacrilamida.
Juan de Dios Casquero Ruiz
Doctor en Ciencias Químicas, Profesor Titular de Química
Inorgánica. Investiga sobre la actividad de la superficie de los
sólidos y polímeros.
3. Se demostró que el grado de hinchamiento en el sistema
copolimérico estudiado disminuye con el contenido de
N-isopropilacrilamida.
Correo electrónico: jcasquero@ccia.uned.es
Vol. XXVI, No. 1, 2005
45