Neuromielitis óptica: actualización clínica

rEVISIÓN
Neuromielitis óptica: actualización clínica
Erwin Chiquete, Jorge Navarro-Bonnet, Raúl Ayala-Armas, Noé Gutiérrez-Gutiérrez,
Alejandro Solórzano-Meléndez, Diana Rodríguez-Tapia, Marianela Gómez-Rincón, José L. Ruiz-Sandoval
Introducción. La neuromielitis óptica (NMO) o enfermedad de Devic es un trastorno autoinmune, inflamatorio y desmielinizante del sistema nervioso central, que afecta principalmente al nervio óptico y la médula espinal. Avances recientes
han permitido expandir sustancialmente el conocimiento sobre esta enfermedad.
Objetivo. Presentar una actualización clínica sobre el entendimiento actual de la naturaleza, progresión, diagnóstico y
tratamiento de la NMO.
Desarrollo. Por su naturaleza desmielinizante y su comportamiento clínico recurrente en la mayoría de los casos, la NMO
se consideró anteriormente como una forma de esclerosis múltiple (EM); sin embargo, hallazgos recientes han ayudado a
concluir que la NMO es una entidad que presenta importantes diferencias inmunopatológicas, clínicas, de pronóstico y de
respuesta al tratamiento, en comparación con la EM. Crucial en esto fue el descubrimiento de los anticuerpos antiacuaporina-4 (anti-AQP4, o también, NMO-IgG), que están presentes en la mayoría de los pacientes con NMO clínicamente definida, y que se encuentran en una minoría de quienes padecen EM. No obstante el conocimiento sobre la inmunopatogénesis y avances notables en su diagnóstico, el tratamiento de la NMO es aún un reto importante.
Conclusión. La NMO es una enfermedad desmielinizante diferente a la EM. Los actuales criterios de diagnóstico se han
enriquecido con la descripción reciente del trastorno humoral subyacente. Sin embargo, las opciones actuales de tratamiento para la NMO aún distan de ser las ideales.
Palabras clave. Anticuerpos antiacuaporina-4. Desmielinización. Enfermedad de Devic. Mielitis. Neuritis óptica. Neuromielitis óptica. NMO-IgG.
Introducción
Definición
En 1894, Eugéne Devic caracterizó clínicamente a la
enfermedad ahora conocida como neuromielitis óptica (NMO) en una descripción de 17 casos, aunque
ya existían comunicaciones de padecimientos similares desde 1870, realizados por otros autores [1].
Por su naturaleza desmielinizante y su comportamiento clínico recurrente, se consideró durante muchos años como una variante de esclerosis múltiple
(EM). Actualmente, se concibe como una entidad
diferente a la EM, por sus características inmunopatológicas, comportamiento clínico, pronóstico y respuesta al tratamiento distintos [1-4]. Esta revisión
narrativa tiene como objetivo presentar los avances
recientes más notables que han ayudado a conocer
mejor este padecimiento. Es precisamente en este
nuevo siglo cuando se ha caracterizado la inmunopatogénesis de la NMO y nuevos criterios de diagnóstico clínico han derivado de este conocimiento,
que ha modificado sustancialmente la manera en
que entendemos y diagnosticamos esta enfermedad,
aun con respecto al pasado muy reciente [5-7].
La enfermedad de Devic constituye un trastorno
desmielinizante, inflamatorio e idiopático del sistema nervioso central (SNC), caracterizado por ataques de neuritis óptica y mielitis aguda [1-3]. La
evidencia clínica y serológica de autoinmunidad
mediada por células B se ha observado en una elevada proporción de pacientes con NMO [2]. Así,
los autoanticuerpos séricos antiacuaporina-4 (antiAQP4, también llamados NMO-IgG) son un marcador muy sensible y específico [3]. El canal de
agua AQP4 predomina en el SNC, particularmente
en las zonas en íntimo contacto con el líquido cefalorraquídeo (LCR), como es el propio tejido ependimario [1,2].
Anticuerpos anti-AQP4 se pueden detectar en
pacientes con neuritis óptica recurrente sin mielitis, así como también en casos con un solo ataque
de mielitis aguda sin neuritis óptica [3,4]. Así, su presencia es altamente predictiva de NMO en los siguientes años, después de un evento aislado de mielitis o neuritis óptica [3].
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Servicio de Medicina Interna (E.
Chiquete, N. Gutiérrez-Gutiérrez,
A. Solórzano-Meléndez); Servicio
de Neurología y Neurocirugía (J.
Navarro-Bonnet, J.L. Ruiz-Sandoval);
Hospital Civil de Guadalajara Fray
Antonio Alcalde. Departamento
de Clínicas Médicas, División de
Disciplinas Clínicas (E. Chiquete);
Departamento de Neurociencias
(J.L. Ruiz-Sandoval); Centro
Universitario de Ciencias de la Salud;
Universidad de Guadalajara;
Guadalajara, Jalisco. Servicio de
Medicina Interna; Hospital General
de Occidente (R. Ayala-Armas);
Zapopan, Jalisco. Escuela de
Medicina; Instituto Tecnológico
de Estudios Superiores de
Monterrey (D. Rodríguez-Tapia,
M. Gómez-Rincón); Monterrey,
Nuevo León, México.
Correspondencia:
Dr. José Luis Ruiz Sandoval.
Servicio de Neurología. Hospital
Civil de Guadalajara Fray Antonio
Alcalde. Hospital, 278. CP 44280.
Guadalajara, Jalisco, México.
E-mail:
jorulej-1nj@prodigy.net.mx
Aceptado tras revisión externa:
27.04.10.
Cómo citar este artículo:
Chiquete E, Navarro-Bonnet J,
Ayala-Armas R, Gutiérrez-Gutiérrez
N, Solórzano-Meléndez A, RodríguezTapia D, et al. Neuromielitis
óptica: actualización clínica.
Rev Neurol 2010; 51: 289-94.
© 2010 Revista de Neurología
289
E. Chiquete, et al
Figura 1. Modelo fisiopatológico actual en la neuromielitis óptica de Devic. Con la interacción de factores ambientales aún no identificados, en un
individuo genéticamente susceptible al desarrollo de autoinmunidad, el sistema inmune pasa de la producción benigna de autoanticuerpos a la
desregulación con activación humoral y celular que conduce al daño de los tejidos ricos en canales acuaporina 4 (AQP4).
Autoanticuerpos
Recientemente, en el 2004, Lennon et al [4] notificaron la presencia de un autoanticuerpo dirigido
contra AQP4, presente en el 73% de los pacientes
con NMO. El canal AQP4 es de naturaleza proteica
y está principalmente localizado en la propia barrera hematoencefálica, pía, subpía, espacios de VirchowRobin y microvasculatura de la sustancia blanca y
gris del cerebelo, mesencéfalo y médula espinal, coincidiendo sorprendentemente con los principales
puntos de lesión observados en la NMO [8]. A partir de aquella descripción original del 2004, nuevos
estudios han notificado cifras distintas sobre la frecuencia de anti-AQP4 en casos de NMO. No obstante, de manera consistente se notifica que la enorme mayoría de los casos de NMO clínicamente definida presentan anti-AQP4 en algún punto de su
evolución clínica. Publicaciones recientes de miembros del grupo de estudio hispano-italiano detectaron anti-AQP4 en el 62,5% de los pacientes con
NMO, el 50% de los pacientes con mielitis transversa extendida longitudinalmente, el 14,3% con neuritis óptica recurrente y en ningún paciente con EM
‘clásica’ [9]. Actualmente se sabe que anti-AQP4 se
pueden observar en el 60-90% de casos de NMO, el
50% en mielitis longitudinal, el 14% en neuritis óptica aislada, el 54-60% en EM opticoespinal y el 0%
en EM [2,3,8,9]. Además, anti-AQP4 se pueden observar en otros padecimientos autoinmunes, como
tiroiditis, lupus o síndrome de Sjögren en el 10-40%
aun sin afección neurológica [10]. Por ello, la NMO
se ha abordado recientemente con el modelo etiopatogénico clásico de autoinmunidad, en el que un
trastorno inicialmente leve y policlonal de células B
290
lleva, en un individuo genéticamente susceptible, a
la formación de autoanticuerpos que, al no ser suprimidos naturalmente, conduce de forma progresiva a lesión autoinmune e inflamatoria de tejidos a
los que se dirigen tales autoanticuerpos, causando
así disfunción y enfermedad definida clínicamente.
En las etapas iniciales, factores ambientales aún no
descritos desempeñarían un papel en la perpetuación y potenciación de la autoinmunidad (Fig. 1).
Presentación clínica
Los ataques de neuritis óptica son más comúnmente unilaterales y usualmente preceden a la mielitis.
Lo más común es que la presentación de ambos
episodios sea secuencial y no simultánea, siendo
monofásica en menos del 30% de los casos [11]. El
intervalo entre la presentación de la mielitis y la
neuritis óptica puede ser de años a décadas [1,11].
El dolor ocular con pérdida de la visión y mielitis
con paraplejía o paraparesia, pérdida de la sensibilidad por debajo de la lesión y disfunción vesical son
las típicas manifestaciones de la NMO [5-7,12,13].
Cuando la mielitis cervical se extiende hacia el encéfalo, puede originar fallo respiratorio agudo neurogénico, lo cual se presenta rara vez en la EM
[12,13]. Otras manifestaciones comunes de desmielinización de la médula espinal que se han visto
tanto en NMO como en EM incluyen los espasmos
tónicos paroxísticos de las extremidades y tronco,
que suelen ser recurrentes, dolorosos y con duración de entre 20 y 45 s [12]. También es inespecífico
el signo de L’Hermitte, pues éste sólo apunta a una
lesión medular cervical [12,13].
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Patogénesis
La pronunciada reactividad de inmunoglobulinas
acompañada de activación del complemento sugiere que el espacio perivascular es el sitio primario de
daño en la NMO, debido a un anticuerpo contra antígenos vasculares [14]. Se cree que un conjunto de
antígenos liberados en el SNC durante el curso del
proceso destructivo puede alcanzar el espacio perivascular y ser reconocido por anticuerpos derivados
de la circulación. Finalmente, ocurre una reacción
inflamatoria inespecífica iniciada por el depósito de
complejos inmunes circulantes [1,14]. De esta forma, se activa la vía clásica del complemento y dirige
a macrófagos a los sitios perivasculares donde se
unen, ya sea por vía del receptor de complemento o
inmunoglobulina/receptor de Fc. Macrófagos activados junto con eosinófilos y neutrófilos generan
citocinas, proteasas y radicales libres que contribuyen al daño vascular y del parénquima, dando como
resultado un daño no selectivo de la sustancia gris o
blanca, incluyendo tanto axones como oligodendrocitos [14]. El aumento de la permeabilidad vascular
y edema consecuente pueden contribuir al daño del
parénquima por isquemia, y pueden ser la causa de
la típica lesión central en placas de la NMO dentro
de la médula [1,3,14]. Antígenos liberados durante
el proceso destructivo pueden amplificar la respuesta inmune. La vía del complemento se activa inespecíficamente por la necrosis.
Diferencias inmunopatogénicas entre EM y NMO
En la EM, linfocitos T activados en sangre periférica
actúan recíprocamente con células endoteliales,
como un acontecimiento temprano que conduce a
inflamación del SNC y a exacerbaciones clínicas
[15]. Los linfocitos T presentan diapédesis a lo largo
del endotelio y migran posteriormente a través de la
barrera hematoencefálica mediante la liberación de
proteinasas, como la MMP-9 [15,16]. Linfocitos T
CD4+ se reactivan después de la interacción de su
receptor con un autoantígeno desconocido, expuesto en el mismo SNC por células presentadoras de
antígenos a través del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II [15]. La secreción intraparenquimatosa de citocinas y quimocinas conduce a la
quimioatracción de leucocitos circulantes, incluyendo linfocitos B, monocitos y linfocitos T CD8+.
Esto conduce a desmielinizacion y daño axonal por
diversos mecanismos. El análisis de LCR de pacientes con EM típicamente revela pequeñas concentraciones de linfocitos y productos oligoclonales (sobre
todo IgG) [15,16]. En la NMO se desconoce el fenó-
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meno de inmunización; sin embargo, el fondo autoinmune implica a anticuerpos anti-AQP4 [1,2]. Esta
inmuno­globulina no puede tener acceso a cualquier
parte del parénquima cerebral, pero sí lo tiene fácilmente en las regiones ricas en moléculas de AQP4,
donde el parénquima del SNC tiene íntimo contacto con el LCR. La permeabilidad aumentada de la
barrera hematoencefalica causada por la activación
del complemento explicaría la infiltración masiva
de leucocitos, incluyendo polimorfonucleares, encontrándose en cantidades elevadas en el LCR en
fases agudas [1]. El daño ocasionado por el complemento y el flujo celular causan desmielinización,
daño neuronal y necrosis. La expansión clonal de
células B en el SNC es rara, como lo indica la frecuencia baja de bandas oligoclonales en el LCR que
se observa en los pacientes con NMO [1,2].
Neuroimagen
La tomografía axial computarizada no es útil en el
diagnóstico de esta enfermedad, aunque ante un
primer evento clínico podría ayudar a descartar
otras entidades. Los hallazgos en la resonancia magnética (RM) son otra de las características que ayudan a diferenciar la NMO de la EM [1,2,17,18]. Las
imágenes del encéfalo tomadas al inicio de la enfermedad suelen ser normales. Una excepción a esto es
durante los ataques de neuritis óptica, en donde se
observa un aumento en la captación y realce del
nervio óptico cuando se administra gadolinio. Sin
embargo, a largo plazo, el 60% de los pacientes con
NMO muestra lesiones en la sustancia blanca que
no son específicas ni satisfacen los criterios para la
EM, siendo usualmente asintomáticas y en la mayoría de los casos imaginológicamente reversibles [1,
17]. En niños, las lesiones cerebrales son más frecuentemente sintomáticas que en adultos; además,
el hallazgo de una mielitis aguda es menos predictivo de NMO que en los últimos [2,19].
Las lesiones encefálicas en RM suelen localizarse en áreas enriquecidas con AQP4, especialmente
el tercer y cuarto ventrículos, a diferencia de la EM,
en la que las lesiones suelen agruparse preferentemente en torno a los ventrículos laterales [1,2]. Estas lesiones suelen ser más grandes, en menor número y de límites menos definidos, en comparación
con la EM [17]. Otras localizaciones comunes son
regiones periventriculares, hipotálamo, tálamo, tallo y cerebelo, adyacentes al acueducto de Silvio. A
pesar de estas diferencias, en ocasiones las lesiones
semejan aquéllas presentes en la EM, haciendo su
diagnóstico diferencial más difícil. En la mielitis
291
E. Chiquete, et al
Figura 2. Neuroimagen realizada en un caso ilustrativo de NMO de los autores, positivo a anti-AQP4. a) Resonancia magnética (RM) de cráneo en corte axial, secuencia FLAIR, que muestra una lesión hiperintensa
en el bulbo raquídeo; b) RM de cráneo en corte coronal, secuencia FLAIR, que muestra una lesión hiperintensa en el bulbo raquídeo; c) RM de región craneocervical en corte sagital, secuencia T2, que muestra
una lesión hiperintensa en el bulbo raquídeo y muy escasas en la médula espinal cervical; d) RM de región craneocervical en corte sagital, secuencia T2, realizada nueve meses después de las imágenes anteriores, que muestra una lesión hiperintensa casi resuelta en el bulbo raquídeo, con mayor carga de señales de intensidad aumentada en la médula espinal cervical y torácica alta.
a
b
c
d
rencia entre NMO y las otras causas de mielitis transversa extendida longitudinalmente.
Laboratorio
En el LCR se ha encontrado elevación de las proteínas en el 49% de los pacientes, pleocitosis en ~55%
con predominio de neutrófilos (hallazgo que es inusual en la EM) y bandas oligoclonales IgG supernumerarias en sólo el 15-30% de los pacientes con
NMO, a diferencia de la EM, en la que se presentan
en el 85% de los casos [1,2]. Por supuesto, la detección de anti-AQP4 en suero se considera en tiempos modernos la prueba de laboratorio más importante en el diagnóstico de NMO [3].
Nuevos criterios de diagnóstico
aguda del espectro NMO, las lesiones de RM en secuencias T2 y FLAIR involucran tres o más segmentos medulares contiguos, son centrales y en ocasiones se extienden hasta el tallo (Fig. 2) [2]. En secuencias T1, estas lesiones pueden ser hipointensas,
indicando necrosis y cavitación, mientras que, si
muestran realce con la administración de gadolinio,
indican inflamación activa [1].
Diagnóstico diferencial de la mielitis transversa
extendida longitudinalmente, típica de la NMO
La mielitis transversa extendida longitudinalmente
se define como la presencia de una lesión en la médula espinal que se extiende a lo largo de tres o más
segmentos medulares en una imagen de RM en T2
o FLAIR de médula durante un episodio agudo de
mielitis [18-20]. Este hallazgo típico de la NMO
también se ha encontrado en el contexto de la EM
en su variante opticoespinal descrita en poblaciones asiáticas [1], en la encefalomielitis aguda diseminada, miastenia grave, lupus y como efecto adverso a largo plazo de la radioterapia medular [1,2124]. Sin embargo, en la EM típica pueden presentarse lesiones medulares coalescentes que, al estudio de imagen, se observan como una sola lesión
que se extiende longitudinalmente [17], y se han
notificado casos de EM con mielitis transversa extendida en pacientes pediátricos [25]. En los casos
en los que exista duda en el diagnóstico, la seropositividad a anticuerpos anti-AQP4 establece la dife-
292
En 1999, la Clínica Mayo propuso los primeros criterios más o menos consensuados para el diagnóstico de NMO, basados en hallazgos clínicos e imagenológicos [11]. Con el descubrimiento en el 2004
de los anticuerpos anti-AQP4, se visualizó la necesidad de actualizar dichos criterios, para mejorar su
certeza diagnóstica y distinguirla mejor de la EM y
otros procesos parecidos. Así, en el 2006, miembros
del grupo original de autores que descubrieron los
anti-AQP4 publicaron una derivación y validación
interna de los nuevos criterios (Tabla) [26]. En la
notificación original, el cumplimiento con estos criterios establecía una sensibilidad del 99% y una especificidad del 90% [26]. Un año más tarde [9], un
grupo de autores independientes realizó una validación externa de los criterios de Wingerchuk et al,
resultando con una sensibilidad del 87,5%, especificidad del 83,3%, valor predictivo positivo del 87,5%
y negativo del 83,3%; mejores que los criterios de
1999, pero con un desempeño un tanto peor que en
la propuesta original del 2006 [9].
Tratamiento
Por su relativa rareza, existe escasa información sobre un tratamiento de elección para esta entidad
que derive de ensayos clínicos aleatorizados y controlados. En general, el tratamiento de una exacerbación aguda de NMO puede iniciarse con esteroides intravenosos (típicamente 1.000 mg/día de metilprednisolona durante 3-5 días consecutivos) [27].
La plasmaféresis debe considerarse en pacientes que
presentan un síndrome clínico grave o si son refrac-
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tarios al tratamiento con corticoesteroides [1,28].
Sin embargo, los efectos de la plasmaféresis no son
consistentes y los anticuerpos anti-AQP4 se elevan
rápidamente después de ella. Para tratar de prevenir este rebote de la producción de anticuerpos,
una combinación de inmunosupresores puede ser
necesaria para algunos casos [27,28]. Los resultados
insatisfactorios al tratamiento con plasmaféresis o
inmunoabsorción indican que el objetivo primario
se debe enfocar hacia las células plasmáticas que
producen los autoanticuerpos patógenos. El inicio
temprano de la plasmaféresis se recomienda especialmente en los pacientes con NMO y mielitis cervical grave que tienen alto riesgo de depresión respiratoria de origen neurogénico (se recomienda un
recambio de 1 a 1,5 el volumen del plasma, por sesión, durante dos semanas) [27-29]. De igual forma,
la plasmaféresis ha mostrado beneficio en pacientes
con pérdida visual aguda grave por neuritis óptica
que no responde a corticoesteroides [27-29]. En el
control de la producción de anticuerpos, la azatioprina (2-3 mg/kg/día o 100 mg/día) puede utilizarse
durante la fase de remisión, a menudo en combinación con prednisona vía oral (1 mg/kg/día) [27,28].
Recientemente, una investigación retrospectiva reveló que los esteroides en dosis bajas reducen la tasa
de recaídas [30]. La infusión intravenosa de mito­
xantrona parece reducir las recaídas (12 mg/m2 mensualmente durante seis meses, luego tres tratamientos adicionales cada tres meses) [31]. El rituximab
representa una opción atractiva de tratamiento por
su selectiva acción contra las células B (dosis de
375 mg/m2) [29]. Las pautas actuales tienden a recomendar el uso de inmunosupresores antes del
diagnóstico definitivo de NMO y después del primer ataque de neuritis óptica o mielitis aisladas en
pacientes que sean seropositivos para anti-AQP4
[27,28]. Aunque se ha usado el interferón-β en el
tratamiento a largo plazo de la NMO, varias comunicaciones de casos en Japón documentan un empeoramiento de la enfermedad [32], con desarrollo
de lesiones intracraneales importantes, por lo que
actualmente no se recomienda su uso. Esto, de hecho, representa una diferencia fundamental más
entre la NMO y la EM.
Pronóstico
En muchos casos, el pronóstico es malo, comparado con pacientes que padecen EM [1,11,13,27]. Los
pacientes con NMO tienen un inicio en edades más
avanzadas, las mujeres son las más frecuentemente
afectadas y su curso es más grave [11]. En un 60%,
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Tabla. Criterios actuales para NMO a (revisados en el 2006) [27].
Criterios absolutos
Neuritis óptica
Mielitis aguda
Criterios de apoyo o suplementarios
RM cerebral que no cumple criterios para esclerosis múltiple
RM medular con una lesión que se extiende
tres o más segmentos medulares
Seropositividad para anti-AQP4 (NMO-IgG)
a Para
el diagnóstico de NMO definitiva se requieren dos criterios absolutos y, al
menos, dos de apoyo o suplementarios. NMO: neuromielitis óptica; RM: resonancia magnética.
las recaídas ocurren dentro del primer año y en el
90% dentro de los primeros tres años después del
diagnóstico [11,13]. El máximo déficit clínico se
podría esperar después de semanas o meses de un
ataque agudo [1]. Dentro de los cinco años del inicio de la enfermedad, más del 50% de los pacientes
queda ciego de uno o ambos ojos a causa de la neuritis óptica [11]. Dentro de los factores de mal pronóstico contamos a la asociación con lupus u otras
enfermedades autoinmunes. Las muertes, por lo general, se asocian a fallo respiratorio neurogénico y a
eventos que siguen a éste [13].
Conclusión
La NMO de Devic es un trastorno autoinmune y
desmielinizante que semeja a la EM, pero que presenta importantes diferencias inmunopatológicas,
clínicas, de pronóstico y respuesta al tratamiento,
en comparación con ésta. Aunque el diagnóstico
diferencial pudiera ser en ocasiones difícil, sobre
todo en estadios iniciales, su correcta caracterización clínica mediante la medición de anti-AQP4 es
crucial para el manejo eficaz. Información muy reciente ha cambiado radicalmente la manera en que
se concibe a la NMO en la práctica clínica.
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Neuromyelitis optica: a clinical update
Introduction. Neuromyelitis optica (NMO) or Devic’s disease is an autoimmune, inflammatory and demyelinating central
nervous system disorder that affects mainly to optic nerve and spinal cord. Recent advances have substantially permitted
to expand the knowledge about this entity.
Aim. To present a clinical update on the current understanding of the nature, progression, diagnosis and treatment of NMO.
Development. Due to its demyelinating nature and its recurrent behavior in most cases, NMO was first considered a form
of multiple sclerosis (MS). However, recent findings have led to the conclusion that NMO is a distinct disorder, presenting
important immunopathological, clinical, prognostic and therapeutic differences from MS. Fundamental in the under­
standing of the disease was the recent discovery of antibodies directed against aquaporin-4 (anti-AQP4, also known as
NMO-IgG), which are present in the majority of NMO cases clinically defined, and in a minority of patients with MS. Despite
the knowledge on its immunopathogenesis and advances in diagnosis, the treatment of NMO is still challenging.
Conclusion. NMO is a demyelinating disease different from MS. Current diagnostic criteria have been enriched with the recent
description of the humoral disorder underlying NMO. However, current treatment options for NMO are far from being ideal.
Key words. Anti-aquaporin-4 antibodies. Demyelination. Devic’s disease. NMO-IgG. Myelitis. Neuromyelitis optica. Optic neuritis.
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www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (5): 289-294