Sierotipi e resistenze agli antibiotici in Streptococcus pneumoniae Annalisa Pantosti Istituto Superiore di Sanità Roma, 4 Luglio 2005 Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Origine dei ceppi invasivi di S.pneumoniae • Sorveglianza nazionale delle meningiti batteriche (dal 1997) • Sorveglianza dell’antibiotico-resistenza AR-ISS/EARSS: sangue e liquor (dal 1999) Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Streptococcus pneumoniae Resistenza alla penicillina 2002 11% 2003 12% Resistenza alla eritromicina 2002 32% 2003 38% EARSS Annual Report 2002-2003 Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Streptococcus pneumoniae: definizione di resistenza alla penicillina (non sensibilità) MIC Categoria < 0.1 (µg/mL) Sensibile 0.1–1 (µg/mL) ≥ 2 (µg/mL) Intermedio Resistente NCCLS, 2000 Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Streptococcus pneumoniae definizione di resistenza alle cefalosporine di terza generazione (cefotaxime, ceftriaxone) meningite MIC Categoria < 1 µg/mL Sensibile 1 µg/mL Intermedio ≥ 2 µg/mL Resistente non-meningite MIC Categoria < 2 µg/mL Sensibile 2 µg/mL ≥ 4 µg/mL Intermedio Resistente NCCLS, 2002 Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Mosaicismo della PBP 2B nei pneumococchi resistenti alla penicillina 1 500 1000 1500 2000 2300 Transpeptidase domain Cecoslovacchia (1987) Sudafrica (1978) Stati Uniti (1983) Papua Nuova Guinea (1972) Spagna (1984) Kenya (1992) Papua Nuova Guinea (1970) = Streptoccoccus pneumoniae = Streptococcus ? =Streptococcus ? = Streptococcus mitis da B.G.Spratt B.G.Spratt Science, Science, 1994 Istituto Superiore di Sanità Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate FD 2000 Resistenza alla penicillina in isolati invasivi di S. pneumoniae (Italia, 1997-2005) 18 16 14 12 % 10 8 6 4 2 0 11,7 10,4 9,4 7,7 6,8 3,6 TUTTI=1007 5,9 4 LIQUOR=416 Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate 3,5 SANGUE=574 TUTTI NON-SENS INTERMEDI VERI RESISTENTI Resistenza alla penicillina in S. pneumoniae da liquor (Italia, 1997-2005) % 14 12 10 12,5 10,8 10 8 6 4 2 6,3 4,5 4 2,5 0,8 0 1997-2000 TUTTI NON-SENS INTERMEDI Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate 2001-2005 VERI RESISTENTI CTX I+R Resistenza alla penicillina in pneumococco Significato clinico ? • Insuccessi terapeutici nelle meningiti (Sloans et al, PIDJ 1992; Catalan et al, CID 1994) • Insuccessi terapeutici nelle otiti (Dowell et al, PIDJ 1999) • Scarsa rilevanza nelle polmoniti, a meno che la MIC => 4 mg/mL (Pallares et al, NEJM 1995; Moroney et al, CID 2001; Feiki et al, AJPH 2000) • La resistenza alla penicillina non è correlata con un aumento di mortalità o di sequele nelle meningiti (Kellner et al, 2002) Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate DISTRIBUZIONE DELLE MIC PER L’ERITROMICINA IN 310 CEPPI DI S.pneumoniae 50 45 n° di ceppi 40 GENE MECCANISMO FENOTIPO RESISTENZA ANTIBIOTICI erm(B) metilazione del 23S rRNA alta eritromicina, altri macrolidi, lincosamine, streptogramina B mef(A) pompa di efflusso bassa eritromicina, macrolidi a 14-15C 35 30 25 S R 20 15 10 5 12 8 64 32 16 8 4 2 1 0. 5 0. 25 0. 12 0. 06 0 MIC (µg/ml) Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate FD2001 Evoluzione della resistenza all’eritromicina in S. pneumoniae 7% 0% 21% 1997-2000 (n= 503) 72% Sensibili 13% erm(B) mef(A) altri * 1% 2001-2004 (n= 444) 21% 65% *erm(B)+mef(A) erm(A) 23S rRNA Monaco et al. JAC 2005 Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Sensibilita’ di 134 ceppi di S.pneumoniae ad altri antibiotici (AR-ISS 2001-2002) ANTIBIOTICO ERITROMICINA CLINDAMICINA TETRACICLINA CLORAMFENICOLO CO-TRIMOXAZOLO SYNERCID RIFAMPICINA IMIPENEM LEVOFLOXACINA VANCOMICINA LINEZOLID R 31.4 % 16.5 % 18.0 % 3.6 % 6.6 % 0 0.7 % 0.7 % 0 0 0 Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate I 0.7 % 0 2.9 % 0 5.1 % 2.9 % 0.7 % 0 0 0 0 S 67.9 % 83.5 % 79.1 % 96.4 % 87.8 % 97.1 % 98.6 % 99.3 % 100% 100% 100% A Strains: PN34, PN150, AP104 int xis mef(E) msr(D) chr B tet(M) mega Tn916 Tn916 Strain: PGX1416 int xis chr C Tn2009 Tn2010 mef(E) msr(D) tet(M) erm(B) mega Strains: PT009, PT092, PT124 int xis chr erm(B) mega + Tn3872 tet(M) Tn917 Tn917 Tn916 Tn916 mef(E) msr(D) mega Streptococcus pneumoniae Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Sierogruppi/sierotipi di S.pneumoniae • • • • • • • • • • • • • 1 • • 2 • 3 • 4 • 5 • 6A, 6B 7A,7B,7C,7F • • 8 • 9A,9L,9N, 9V 10A, 10B, 10C, 10F • • 11A,11B,11C,11D 11A 12A,12B,12F • 13 • 14 15A,15B,15C,15F 15B 16A,16F 17A,17F 18A,18B,18C,18F 18C 19A,19B,19C, 19F 19A 20 21 22A,22F 23A,23B,23F 24A,24B,24F 25A,25F 27 Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate • • • • • • • • • • • • 28A,28F 29 31 32A,32F 33A,33B,33C, 33D,33F 34 35A,35B,35C,35F 36 37 38 39 40 • • • • • • • 41A,41F 42 43 44 45 46 47A,47F 48 Vaccini anti-pneumococcici • VACCINO POLISACCARIDICO 23-VALENTE –(adulti): risposta T-indipendente • VACCINO GLICOCONIUGATO 7-VALENTE –(bambini): risposta T-dipendente, memoria immunologica Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Distribuzione dei sierotipi/sierogruppi in ceppi invasivi di S.pneumoniae 452 ceppi (2001-2004) sierotipi vaccinali sierotipi non-vaccinali* 20 15 10 5 0 14 19 3 23 6 9 4 7 18 1 15 12 22 10 11 8 AL NT *in relazione al vaccino 23-valente Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Distribuzione dei sierotipi/sierogruppi in ceppi di pneumococco isolati da liquor e da sangue liquor % sangue 20 15 10 5 0 14 19 3 23 6 9 Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate 4 18 7 12 15 1 Sierotipi in 130 ceppi di S.pneumoniae isolati da malattie invasive in bambini <5 anni in Italia (1997-2004) 40 35 n° ceppi 30 25 20 15 10 5 0 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 6A 7F 19A 15B 22F altri = sierotipi inclusi nel vaccino 7-valente (64 %) = sierotipi non inclusi nel vaccino 7-valente Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Sierotipi in 81 ceppi di S.pneumoniae isolati da meningite in bambini <5 anni (1997-2005) 30 25 n° ceppi 20 15 10 5 0 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 6A 7F 19A 15B 22F altri = sierotipi inclusi nel vaccino 7-valente (68 %) = sierotipi non inclusi nel vaccino 7-valente Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Sierogruppi e resistenza RESISTENZA ALLA PENICILLINA 70 60 RESISTENTI N. CEPPI 50 SENSIBILI 40 30 20 10 0 14 19 3 23 6 9 4 SIEROGRUPPI Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate 18 7 12 15 Sierogruppi e resistenza RESISTENZA ALL'ERITROMICINA 70 60 N° CEPPI 50 40 30 20 10 0 14 19 3 23 6 9 4 SIEROGRUPPI Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate 18 7 12 UN CLONE MULTIRESISTENTE APPARTENENTE AL SIEROTIPO NON-VACCINALE 24F 1 2 3 • Ceppi isolati in 3 pazienti con meningite a Napoli (1997-2000) • Tutti i pazienti erano adulti, con fattori di rischio • I ceppi erano multiresistenti (penicillina, eritromicina, clindamicina e tetracicline) Pantosti et al, CID 2002 Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate PFGE M Resistenza agli antibiotici e sierotipi • La resistenza alla penicillina è più frequentemente associata con alcuni sierotipi (9V, 19A/F, 14, 6B, e 23F) • L’aumento dei ceppi veri resistenti in Italia è dovuta all’espansione di alcuni “cloni internazionali” • La resistenza alla penicillina può essere presente anche in sierogruppi non compresi nei vaccini • La resistenza all’eritromicina è diffusa nella maggior parte dei sierogruppi, ma è particolarmente evidente nel sierotipo 14, il più frequente in Italia • La vaccinazione anti-pneumococcica protegge dai sierotipi attualmente più resistenti, ma sierotipi non vaccinali possono divenire resistenti e rimpiazzare quelli vaccinali ! Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate Collaboratori • MIPI Fabio D’Ambrosio Monica Monaco Maria Del Grosso Romina Camilli Paola Mastrantonio Tonino Sofia • CNESPS • Campus Biomedico (RM) Giordano Dicuonzo Giovanni Gherardi • Univ. Di Padova Riccardo Manganelli • Univ. Siena Gianni Pozzi Franco Iannelli Marco Oggioni Stefania Salmaso Paolo Fortunato D’Ancona Dip. Dip. Malattie infettive, parassitarie ed immunomediate