tipos de defectos en las tabletas

2.3 Tabletas. Definición, clasificación, ventajas y
desventajas. Manufactura: controles de proceso,
equipos e instalaciones. Operaciones
unitarias
involucradas en la manufactura. Proceso de
acondicionamiento. Validación del proceso de
manufactura.
Forma sólida que contiene el o los
fármacos y aditivos, obtenida por
compresión.
(oral, bucal, sublingual, vaginal,
parenteral)
.- Exactitud de dosis
.- Fácil administración
.- Fácil manejo y transporte
.- Fácil identificación (monogramas)
.- Procesos de fabricación conocidos
.- Estabilidad química y microbiológica
.- Fabricación en gran escala
.- Costos de fabricación relativamente bajos
.- Diversidad de formas
.-
No pueden administrarse a
inconscientes, pediátricos o geriátricos
pacientes
.- No pueden administrarse a pacientes con
problemas en TGI
.- Algunos principios activos pueden presentar
problemas de compresión y/o biodisponibilidad.
.- Si el p.a. tiene mal sabor, olor o es sensible al
oxígeno necesita recubrimiento
.- Fármacos líquidos presentan problemas para
su administración en esta forma farmacéutica
.- Problemas de uniformidad de dosis en
fármacos de dosis baja o alta.
.- Fármacos higroscópicos presentan dificultad
en la preparación como tabletas
Según el método de fabricación:
.- COMPRIMIDAS: Fabricadas por compresión,
contienen una serie de excipientes:
diluyentes, aglutinantes, desintegrantes,
lubricantes, deslizantes, saborizantes,
colorantes y edulcorantes.
.- MOLDEADAS (pastillas)
• Recubiertas.
– Enmascaran el sabor del fármaco
– Protegen al fármaco
– Regulan la liberación del mismo
• Efervescentes
- Contienen moléculas que reaccionan y al liberar
CO2 actúan como desintegradores.
• Para disolverse: Preparación de soluciones
• Multicapa
• Administración oral
– Se depositan en la boca para deglutir
integra o trituradas (masticables).
• Vaginales
• Bucales y sublinguales
– Se disuelven con lentitud en cavidad
bucal, las sublinguales se disuelven
rápidamente.
Consideraciones
• Principio activo:
– Dosis
– Estabilidad
– Solubilidad
– Densidad y Compresibilidad (propiedades de flujo)
– Biodisponibilidad
• Excipientes
• Método de granulación
Consideraciones
• Reología del polvo o granulado
• Equipo
– Capacidad
– Dimensiones
– Tipo de tableteadora
• Condiciones ambientales
• Estabilidad final del producto
Características del polvo o granulado
– Fluidez y Lubricación
– Resistencia mecánica
– Desintegración de acuerdo a especificación
– Humedad residual 1 a 5%
– Uniformidad en el tamaño de partícula
Características
.- Deben ser fuertes.-dureza y friabilidad
.- Contenido de fármaco y peso uniforme
.- Variación de peso y uniformidad de peso
.- Biodisponibilidad del fármaco.-% Disolución y
Tiempo de desintegración
Características
• Elegantes
– Color, dimensiones, logos, formas
• Estables
– Pruebas de estabilidad
Excipientes
.- Son componentes de la forma farmacéutica, sin
actividad farmacológica, y cuya función es:
.- Promover la estabilidad física, química y
biológica al fármaco
.- Favorecen la dosificación (o cualquier paso del
proceso).
.- Determinan la biodisponibilidad del fármaco.
Características de los excipientes
.- Inertes (Compatibles
con otros excipientes y
p.a.)
.- Fáciles de adquirir
.- Sin sabor ni olor
.- Color compatible con
los componentes de la
formulación
.- Uniformidad lote a lote
.- Estables
.- No interferir con la
biodisponibilidad
(¿?)
.- No sensibilizantes
.- No tóxicos.
Excipientes
.- Diluyentes
.- Aglutinantes
.- Desintegrantes
.- Lubricantes: Deslizantes, lubricantes y antiadherentes
.- Adsorbentes
.- Humectantes
.- Colorantes
.- Saborizantes y edulcorantes
.- Excipientes coprocesados
Excipientes
Clasificación funcional
• Modifican las propiedades de compresión
de la tableta:
– Diluyente.
– Aglutinante
– Lubricante, antiadherentes y deslizantes.
Excipientes
Clasificación funcional
• Modifican
las
características
biofarmacéuticas y de estabilidad
química y física del producto
– Desintegrantes
– Misceláneos (buffers, adsorbentes)
Excipientes
Clasificación funcional
• Modifican las características estéticas
del producto
– Sabores y edulcorantes
– Colorantes
Excipientes
Diluyentes
Sirven para ajustar el peso de las tabletas, conseguir
una
masa
adecuada
para
comprimir,
preferentemente deben ser hidrófilos.
Ejemplo: almidón, lactosa, dextrosa, sacarosa,
manitol, sorbitol, glucosa, celulosa microcristalina
(AVICEL), fosfato dibásico y tribásico de calcio,
sulfato de calcio, caolín y cloruro de sodio
Excipientes
Aglutinantes
Son materiales cohesivos capaces de ligar partículas de
polvo y formar gránulos, con un contenido mínimo de
finos, logrando así producir tabletas con buena dureza y
baja friabilidad.
Uso del 1 al 5 % en polvo
Uso del 10 al 20% en solución.
Gelatina, goma acacia, goma tragacanto, pectina,
metilcelulosa, carboximeticelulosa, hidroxipropilcelulosa,
etilcelulosa, almidones de maíz, papa y arroz; PVP,
alginato de sodio y PEG 4000 o 6000.
Excipientes
Desintegrantes
Facilitan la desintegración o disgregación de la tableta en
agua o en jugo gástrico.
Liberan al fármaco de la tableta, aumentando la porosidad.
Incorporar en la fase externa o interna-externa.
Uso del 1 al 15%
Almidón (maíz / papa) celulosas microcristalina,
crospovidona,
croscaramelosa
sódica,
metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido
algínico, alginato de sodio.
Excipientes
Lubricantes
Reducen la fricción en la etapa de compresión
entre las partículas en la masa del polvo, polvo –
punzones, tableta-matriz ó punzones-matriz.
Deslizantes: Flujo gránulo-gránulo, flujo tolva-matriz.
Ej: Dióxido de silicio, almidón de maíz, celulosa
microcristalina, talco, estearatos de magnesio, calcio ó
zinc
Excipientes
Lubricantes
.- Lubricantes. Reducen fricción metal – metal entre
punzones – matriz, matriz – tableta.
Ej: Estearato de magnesio, ácido estéarico, talco,
polietilenglicoles, acetato y benzoato de sodio.
.- Antiadherentes. Disminuyen fricción metal – tableta
evitando que la tableta se adhiera a la matriz o a los
punzones.
Ej: talco, celulosa microcristalina, almidón de maíz y
estearato de magnesio.
Excipientes
Adsorbentes
Captan por adsorción componentes líquidos o
humedad.
.- Almidones, para captar aceites
.- Dióxido de silicio coloidal, para captar agua y aceites
.- Celulosa microcristalina, para captar aceites agua y
pasta
.- Fosfato de calcio tribásico para captar aceites y
pastas.
Excipientes
Humidificantes
• Evitan un secado excesivo del granulado
• Glicerina o almidón de 1 al 3% incorporada al
líquido de la granulación.
Excipientes
•
•
•
•
•
Colorantes
Eliminan colores desagradables.
Identifican productos
Mejoran la elegancia de los productos.
FD&C y D&C.
Se incorporan en el liquido granulante o en el
polvo premezclado (C.directa)
• Se usan al 0.5%
Excipientes
Saborizantes y
edulcorantes
• Uso casi limitado a tabletas masticables
• Líquidos aceitosos que se pueden incorporar
a la solución aglutinante, o en seco.
• Sacarina, aspartame y en algunos casos la
sacarosa
• Otros: azucar compresible, sucralosa,
acesulfame potásico, inulina, maltitol y
fructosa
Excipiente[i]
Función
Concentración
Incompatibilidad
Efecto terapéutico
Lactosa
monohidrato
Diluente,
aglutinante
Máx 65-85%
Reacción de
Maillard (aminas
primarias)
Laxante e
intolerancia
Celulosa
microcristalina
Diluente,
aglutinante,
desintegrante,
absorbente,
deslizante
20 - 90%
5 – 15%
20 – 90 %
5 – 20%
Agentes oxidantes
fuertes
Grandes cantidades
son laxantes.
Almidón
Diluente,
aglutinante,
desintegrante
2 – 25%
3 – 15%
Reacciones
alérgicas raras
Almidón
pregelatinizad
o
Diluente,
aglutinante
Igual que
almidón y mas
compresible
Altas dosis pueden
causa obstrucción.
Causa granulomas
Sacarosa
Diluente,
aglutinante,
recubrimiento
Poco
compresible
2-20% (seco)
50-67% (wet)
50-67% (jarabe)
Cariogénico,
diabetes,
intolerancia
Excipientes
Coprocesados
Excipientes
Coprocesados
Excipientes
Con efecto terapéutico
Excipientes
Con efecto terapéutico
Excipientes
Con efecto terapéutico
Métodos de manufactura
.- GRANULACIÓN VÍA HÚMEDA
.- GRANULACIÓN VÍA SECA
.- COMPRESIÓN DIRECTA
PROCESO DE GRANULACION
Es el proceso de incremento del tamaño de partícula. En este
proceso, Las partículas pequeñas se unen para formar una más
grande (con diámetros de 0,1 a cerca de 2 mm) en el que las
partículas originales pueden identificarse. La granulación es el
proceso más importante en la industria farmacéutica.
Objeto de la granulación
• Mejoramiento de las propiedades de flujo del granulado.
• Prevención de la segregación de los ingredientes mezclados.
• Mejoramiento de las características de los comprimidos
(dureza, friabilidad,
peso promedio.)
Métodos de manufactura
Granulación vía húmeda
.- Proceso más tradicional y más usado.
.- Involucra muchas etapas y materiales.
.- Permite el uso de materias primas que no se
pueden usar en compresión directa.
.- Permite la conversión de polvos a gránulos,
mejorando las propiedades reológicas.
Granulación Húmeda
Es el proceso de mezclado de un polvo en presencia de un líquido
(solución aglutinante) para formar el gránulo. Este proceso
disminuye el riesgo de segregación y producción de finos
relacionada con la compresión de tabletas. La granulación ocurre
por la formación de enlaces tipo puentes de hidrógeno entre las
partículas primarias.
El tiempo de mezclado depende del equipo y de las propiedades
del polvo, en general puede ir desde 15 minutos a una hora. En la
práctica, el punto final se logra cuando al tomar una porción de la
muestra con la mano y presionarla suavemente al abrir
nuevamente la mano esta se resquebraje. Si se agrega demasiada
solución aglutinante, se formará una masa que se apelmazará y
taponará los tamices y que durante el secado formará agregados
duros que habrá que moler.
Métodos de manufactura
Granulación V. H. (Etapas)
.- Pesado de fármacos y excipientes
.- Tamizado en seco (remoción materiales
extraños y uniformidad de partículas),
generalmente se usa malla 20
.- Mezclado p.a.+ diluyentes.
.- Preparación de la solución aglutinante.
(Alcohólica, Acuosa ó hidroalcohólica).
Métodos de manufactura
Granulación V. H. (Etapas)
• Adición de la solución aglutinante. (10 min)
• Tamizado masa húmeda (malla 6-12).
Proporcionar tamaño controlado (granulado)
– Uso de tamices o placas perforadas
• Secado del granulado 30° a 40°C. Humedad
residual 1 a 5%.
• Tamizado de gránulo seco (malla 20).
– Tamices en función de los punzones.
Métodos de manufactura
Granulación V. H. (Etapas)
• Lubricación (desintegrantes + lubricantes)
– Mezcladores de doble cono, rotacubos (no
agitador interno)
• Compresión. Punzones y Matrices
– Punzón inferior recorre el interior de la matriz
– Punzón superior efectúa la compresión
– Tableteadoras de impacto o excéntricas
– Tableteadoras rotativas
– Punzón en función del peso
Granulación húmeda
Métodos alternativos
Granulación por atomización
Armando Rivero
59
Granulación húmeda
Métodos alternativos
Granulación por atomización
Lecho Fluido
Armando Rivero
60
Granulación húmeda
Métodos alternativos
Granulación por atomización
Lecho Fluido
Granuladores progresivos
• Diosna, Fielder
Armando Rivero
61
Métodos de manufactura
Granulación v.h. (mecanismo)
La formación y crecimiento de los aglomerados
húmedos ocurre por la formación de puentes de
hidrógeno entre el polvo y el solvente que tiene
la solución aglutinante por medio de diferentes
mecanismos de aglutinación.
Métodos de manufactura
Granulación v.h. (mecanismo)
A medida que la saturación por el aglutinante se
incrementa, los efectos de interacción de partícula
disminuyen y la fuerza se controla por enlaces de
puentes de hidrógeno y los aglomerados pasan de
comportamiento frágil a plástico creciendo en forma
acelerada. Entre menor sea el ángulo de contacto del
aglutinante con el sólido mayor será la fuerza de los
enlaces.
Métodos de manufactura
Granulación v.h. (mecanismo)
Formación de enlaces de Hidrógeno
Primero se une el líquido con el sólido formando un ángulo de
contacto bajo; a medida que se agrega el líquido el sistema va
reduciendo su energía libre. Cuando hay poco líquido entre los
puntos de contacto de las partículas se forma un anillo anular
que posteriormente al agregar más líquido este anillo coalesce.
Las etapas o estados por los cuales se forman los enlaces de
hidrógeno dependiendo de la cantidad aglutinante agregado
son:
-Estado pendular: Con un 25% solvente agregado.
-Estado Funicular: del 25 a 80% solvente agregado.
-Estado Capilar: 80% solvente agregado.
-Estado de saturación: más del 80% del solvente.
Métodos de manufactura
Ventajas de la granulación v.h.
• Gran variedad de fármacos procesados por esta vía
• Mejora la manipulación de sólidos pulvurulentos
• Permite la adición de algunos componentes líquidos
• Uniformidad de contenido aceptable
• Aumento en la cohesividad y compactibilidad de las
partículas
Métodos de manufactura
Ventajas de la granulación v.h.
.- Obtención de gránulos de tamaño y forma
homogéneos. (Se previene la segregación
.- Favorece la disolución de fármacos hidrofóbicos
.- Permite liberación modificada
Métodos de manufactura
Desventajas de la granulación v.h.
•
•
•
•
•
•
Numerosas etapas en el proceso.
Muchos equipos involucrados
Alto consumo de tiempo y energía
Costo elevado por consiguiente.
No apto para fármacos sensibles al calor y humedad.
Pocos disolventes para la solución aglutinante.
Mecanismos de Aglutinación
Nucleación: Se forma un núcleo a partir de partículas
primarias por formación de enlaces de hidrógeno. Entre más
pequeñas sean las partículas, más fuerte es el enlace; por
esta razón los polvos finos se aglomeran más fácilmente que
los gruesos.
Coalescencia: La formación del gránulo ocurre por el
choque entre los núcleos y los aglomerados en formación,
este proceso ocurre en forma aleatoria. Estas colisiones
ocurren solo si los aglomerados tienen una superficie líquida
en exceso volviéndola plástica y moldeable.
Mecanismos de Aglutinación
Formación Capas: Ocurre por la formación
sucesiva de granulitos ya formados. Aquí las
partículas se derivan del rompimiento de
algunos núcleos. En general cuando la fuerza
del solvente es muy alta la aglomeración
ocurre principalmente por formación de
capas y coalescencia.
De hecho, en la industria farmacéutica se
trabaja mayormente con partículas finas con
una distribución de frecuencias amplia que
producen
gránulos
que
crecen
principalmente por Nucleación (menos del
12% de humedad) y coalescencia (más del
12% humedad).
Métodos de manufactura
Granulación V. seca (Etapas)
.- Empleada para fármacos con suficientes
características de compresibilidad.
.- Sensibles a la Temperatura y Humedad.
.- Los gránulos se obtienen por precompresión
de los polvos en la tableteadora con matrices
de gran tamaño (medallones) y con punzones
planos con presión mayor a la de compresión
de la tableta.
Métodos de manufactura
Granulación V. seca (Etapas)
.- Los medallones son molidos y granulados en
seco.
.- La reducción del tamaño de los gránulos es
por molienda gruesa, con molinos de martillo
con malla del tamaño que se requiera.
Métodos de manufactura
Granulación V. seca (Etapas)
• Otro método de obtener gránulos es por
compactación de polvos mediante el uso de
compactadores que prensan los polvos en
sentido contrario.
• El polvo se obtiene como una placa mas o
menos dura que es granulada en seco.
Granulación V. seca (mecanismo)
Se produce por formación de enlaces de Van der
Waals que son enlaces formados por la fusión de
planos creados recientemente entre las
partículas que se cruzan por acción mecánica.
Esto produce una solidificación parcial del
material durante la compresión.
2.- Por compactación de rodillos (Chilsonator): Consiste de
un equipo que posee dos rodillos juntos dentados que
rotan en direcciones opuestas. El material se agrega en la
tolva de la parte superior que posee un tornillo helicoidal
que regula la velocidad de entrada del material. Los
lingotes formados se expulsan en la parte inferior que por
posterior tamizaje se muelen para producir los gránulos.
Este principio se utiliza en equipos de la industria minera,
alimenticia, metalúrgica y farmacéutica. Este equipo es
recomendable para empresas que fabrican un
monoproducto debido a los problemas de limpieza que
tiene. Este método es mejor que el de compresión porque
tiene mayor capacidad de producción, se controla el
tiempo de residencia, facilita la automatización y requiere
menos lubricante.
Métodos de manufactura
Granulación V. S. (Ventajas)
.- Mejora flujo por aumento de tamaño
.- Mejora cohesión durante la compactación
.- No usan soluciones aglutinantes
.- Pocas etapas, personal, equipo y espacio
.- Fármacos no expuestos a humedad y secado.
.- Menores costos (menor empleo excipientes)
.- Mejora la desintegración
Métodos de manufactura
Granulación V. S. (Desventajas)
.- Las tabletas presentan alta friabilidad (contenido) y poca
dureza
.- Pocos fármacos poseen un buen perfil reológico
.- Emplear una fuerza de compresión alta (sobrecompactación)
puede prolongar el tiempo de desintegración de los gránulos
.- Se pueden formar escamas de gránulos en la superficie de la
tableta final, estas escamas son de lenta disolución
.- Posible sobrelubricación (uso de lubricantes pre y post
granulación)
Métodos de manufactura
Compresión directa
.- Se obtiene tabletas al comprimir directamente
sin tratamiento previo mezclas de fármaco y
excipientes (diluyentes, desintegrantes, etc.)
.- Materiales con: Fluidez elevada, compresibilidad
elevada, (deformación elevada), altamente
compactables, (capacidad para consolidarse) y
formar tabletas de adecuada dureza, gran
cohesividad.
Métodos de manufactura
Compresión directa
Métodos de manufactura
Compresión directa (Ventajas)
.- Elimina etapas de fabricación reduciendo costos, tiempo,
equipo y personal.
.- Se suprime el calor y humedad aumentando la
estabilidad física y química del fármaco. También se
elimina la presión (v. seca)
.- Tiempo de desintegración y % de disolución adecuadas.
.- Tamaño de partícula uniforme.
Métodos de manufactura
Compresión directa (Desventajas)
.- Materias primas costosas
.- Fármacos de dosis pequeñas problemas con la
uniformidad de contenido.
.- Las características reológicas de fármaco son críticas.
.- Por diferencia de densidad, puede ocurrir segregación.
Compresión Directa
Sustancia Activa
Reducción de
tamaño
Excipientes
Mezcla
Compresión
Limitaciones
La diferencia de densidades y tamaño de partículas entre la sustancia
activa y los excipientes puede producir estratificación de la mezcla y a
su vez producir problemas de uniformidad de contenido.
Las sustancias activas que se dosifican en grandes cantidades y que no
poseen capacidad de compresión son difíciles de manejar por éste
método.
Debido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de
polvo, pudiendo generar cargas electrostáticas y una distribución no
uniforme de la sustancia activa en la mezcla y en el comprimido final.
Fármaco + Excipientes
Props. Esenciales: Flujo, Compresibilidad
Compatibilidad, Estabilidad y Organolépticas
Compresión directa
Requisitos
Buena compresión
Problemas con dosis altas
Materias primas costosas
Restricciones
Pocos excipientes
Más finos
Granulación húmeda
Aumenta el flujo
Aumenta Compresión
Aumenta Tamaño
Reduce finos
Colores brillantes
Restricciones
Más equipo
Más tiempo
Más trabajo
Granulación seca
Requiere compactación
intermedia
Restricciones
Más equipo
Más tiempo
Más trabajo
Mezclado
Alto o bajo corte para gránulos
Bajo corte para compresión directa
Gránulos poco sensibles al lubricante, reblandecimiento
y recubrimiento
Polvos (CD) sensibles al lubricante
Compresión Gránulos
Alta velocidad de tableteado
Mejor flujo
Menos finos
Compresión Directa
Menor velocidad
Menor flujo
Más finos
Manufactura. Proceso de compresión
Polvo ó
Granulado
Punzón
Superior
Matriz
Punzón
Inferior
Manufactura. Proceso de compresión
Punzones
Manufactura. Proceso de compresión
Punzones
Manufactura. Proceso de compresión
Manufactura. Proceso de compresión
.- Fueron introducidas por Fuller en1878
.- Se preparan empleando ingredientes solubles
de forma que la tableta se desintegre
rápidamente.
.- Los excipientes empleados más comúnmente
sonla lactosa, dextrosa, manitol y mezclas de
ellos.
Proceso
1.- Mezclado de Materias Primas
2.- Humectación de los polvos (alcohol, agua)
3.- Moldeo y secado
4.- Desprendimiento de la tableta
Control de calidad. ¿Cuándo?
• Materias primas y excipientes
Se les hacen los controles respectivos que estipula la
farmacopea oficial que sigue el laboratorio fabricante.
• Etapa intermedia de producción
Se deben controlar los procesos de molienda, mezclado,
granulación, y secado, para verificar la buena marcha de
las operaciones, y si es preciso haciendo correcciones en
los procesos. Los factores claves en estas etapas son la
frecuencia granulométrica, cantidad de fármaco,
humedad, ángulo de reposo etc.
Control de calidad. ¿Cuándo?
• Fase final de producción
Durante la compresión de un lote, se debe verificar
permanentemente el peso, dureza y friabilidad de las
tabletas, los datos se deben pasar a gráficos de control
ad-hoc.
• Control producto terminado: Cuando termina la
producción, se hace un muestreo de este para hacer un
análisis detallado. Con base en estos resultados, se
decide si se aprueba, rechaza o se reprocesa el lote.
Control de calidad. ¿Cuál?
Propiedades físicas, químicas y biológicas (biodisponibilidad
y eficacia).
Estas propiedades en conjunto, describen la calidad total de
cualquier formulación dada según su método de
manufactura y condiciones de almacenamiento. Todas estas
tres propiedades pueden cambiar el perfil de estabilidad y
por tanto se beben realizar
Control de calidad. ¿Cuál?
Propiedades físicas (no oficiales)
1.- Tamaño (diámetro y altura)
2.- Forma
3.- Dureza (tensión estática)
4.- Apariencia
5.- Marcas de identificación
6.- Friabilidad (tensión dinámica)
Control de calidad. ¿Cuál?
Propiedades físicas (no oficiales)
1.- Tamaño (diámetro y altura)
Control de calidad. ¿Cuál?
Propiedades físicas (no oficiales)
2.- Forma
Control de calidad. ¿Cuál?
Propiedades físicas (no oficiales)
3.- Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato
especial denominado durómetro. Los márgenes de
aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación
estudiada
3.- Dureza:
3.- Dureza:
POR FLEXIÓN O TORSIÓN
Estos equipos se emplean muy poco, el comprimido
es soportado solo sobre sus bordes y se somete a
una fuerza axial aplicada en el centro.
Su limitante es que no funciona con los
comprimidos biconvexos ya que se parten siempre
en la periferia, además de que la presión siempre
debe hacerse en el mismo punto y los valores de
ruptura siempre dan bajos.
Control de calidad. ¿Cuál?
Propiedades físicas (no oficiales)
4.- Apariencia
4.1.- Color
Forma de identificación, facilita la aceptación por parte del
paciente.
Debe ser uniforme (no deben haber motas, grietas, micro
cráteres, partículas reflectoras y polvo suelto sobre la superficie
de la tableta) de lote a lote. (Se asocia el moteado como un
acabado no estético y como falta de uniformidad de contenido).
Ahora se utiliza el fotómetro de microreflectancia para medir la
uniformidad del color y el brillo en la superficie de las tabletas.
Control de calidad. ¿Cuál?
Propiedades físicas (no oficiales)
4.- Apariencia
4.2.- Olor
Puede indicar, si cambia, contaminación microbiana
(almidón, celulosa, lactosa gelatina etc.)
Para esta prueba se acostumbra destapar cada tambor y
percibir de inmediato el olor, o si se puede calentando
una muestra de comprimidos hasta que desprendan el
olor.
Control de calidad. ¿Cuál?
Propiedades físicas (no oficiales)
4.- Apariencia
4.3.- Sabor y textura
Se analizan especialmente en los estudios de
preformulación, donde se necesita brindar soluciones a
los fármacos con problemas de sabor.
Control de calidad. ¿Cuál?
Propiedades físicas (no oficiales)
5.- Marcas de identificación
Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el
logo o el símbolo del fabricante, el lote del producto
y hasta su cantidad. Entre más información vaya
impresa habrá más problemas por endurecimiento y
despicado
Control de calidad. ¿Cuál?
Propiedades físicas (no oficiales)
6.- Friabilidad (tensión dinámica)
Se relaciona con la capacidad de las tabletas para
resistir los golpes y abrasión sin que se desmorone
durante el proceso de manufactura, empaque,
transporte y uso por parte del paciente. Estos
defectos hacen perder elegancia, y aceptación por
parte del consumidor creando suciedad en las áreas
de recubrimiento y empaque además de problemas
de uniformidad de dosis.
Control de calidad. ¿Cuál?
Propiedades físicas (no oficiales)
6.- Friabilidad (tensión dinámica)
Se determina con la ayuda de un
instrumento
especial
denominado Friabilizador. Los
márgenes de aceptación fluctúan
hasta un 1%
6g o 10 tabletas, 100 caídas (25
rpm por 4 minutos)
Control de calidad. ¿Cuál?
Otras propiedades (oficiales)
7.- Variación de peso y uniformidad de contenido
8.- Desintegración
9.- Disolución
Control de calidad. ¿Cuál?
Otras propiedades (oficiales)
7.- Variación de peso y uniformidad de contenido
(Uniformidad de dosis)
El peso no puede utilizarse como indicador de potencia, a menos que la cantidad de
fármaco corresponda al 50-95% del peso total de las tabletas.
La variación de peso depende de la geometría de la matriz y los punzones, y la
capacidad de flujo del granulado.
Otras causas de la variación de peso son:
-Tamaño y forma irregular del granulado
-Exceso de finos
-Humedad excesiva
-Exceso de velocidad de compresión
-Punzón inferior flojo
No más de 2 tabletas deben quedar por fuera del límite de %, y ninguna tableta
debe diferir en más del doble del límite de porcentaje. La variación de peso puede
deberse a la falta de uniformidad de los gránulos ya que el llenado siempre es
volumétrico.
Control de calidad. ¿Cuál?
Otras propiedades (oficiales)
7.- Variación de peso y uniformidad de contenido
(Uniformidad de dosis)
Por tal razón, en las tabletas con pequeñas concentraciones del
fármaco una buena variación de peso no asegura una buena
uniformidad de contenido y viceversa. Para asegurar la potencia
de tabletas de bajas concentraciones del fármaco se lleva a cabo
la prueba de uniformidad de contenido. El muestreo se hace a
varios tiempos del proceso de tableteado.
La uniformidad de contenido depende de:
La uniformidad del fármaco en la mezcla del granulado,
segregación del polvo o granulado durante varios procesos de
manufactura y variación del peso de las tabletas.
Control de calidad. ¿Cuál?
Otras propiedades (oficiales)
8.- Desintegración
El control de desintegración se determina en agua a 37ºC. La prueba
se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los
márgenes de tolerancia aparecen en la monografía de cada
producto
Control de calidad. ¿Cuál?
Otras propiedades (oficiales)
8.- Desintegración
Control de calidad. ¿Cuál?
Otras propiedades (oficiales)
8.- Desintegración
Control de calidad. ¿Cuál?
Otras propiedades (oficiales)
8.- Disolución
Como la prueba de desintegración no garantiza que la formulación
libere el fármaco, se realiza la prueba de disolución ya que las
tabletas deben primero disolverse en el Tracto gastrointestinal para
absorberse. Frecuentemente la velocidad de absorción de un
fármaco es determinada por la velocidad de disolución de las
tabletas. Para los fármacos que tiene buena absorción en el tracto GI
(los ácidos) deben de disolverse rápidamente. Los objetivos de
disolución son que el fármaco se libere lo más cercano al 100% y que
la velocidad de liberación del lote sea uniforme para que éstos sean
clínicamente efectivos.
Control de calidad. ¿Cuál?
Otras propiedades (oficiales)
8.- Disolución
Se realiza según la metodología descrita por la USP para cada
producto y está destinado a evaluar las características de cesión
del p.a
Equipo 1: Canastillas
Equipo 2: Paletas
Equipo 3: Cilindro
Equipo 4: De flujo continuo
Control de calidad. ¿Cuál?
Otras propiedades (oficiales)
8.- Disolución
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con la formulación
(ingredientes, granulometría del producto, contenido
de agua, etc.)
.- Problemas relacionados con el proceso (equipo y
condiciones ambientales de producción)
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con el proceso (equipo y
condiciones ambientales de producción)
- Capeado (capping)
Se debe a que hay aire atrapado en el granulado.
Un segmento superior o inferior de la tableta se separa
horizontalmente parcial o totalmente del resto (como
un sombrero) durante la eyección o tiempo después.
Las causas son:
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
- Capeado (capping)
.- Gránulos frágiles y porosos, hacen que se entrape el aire
durante la compresión, y no hay una deformación plástica.
- El exceso de finos que se genera al aplicar la presión de
compresión.
- Gránulos excesivamente secos o excesivamente húmedos.
- Gránulos con fuerzas de adhesión muy fuertes y poca fuerza
de cohesión.
-Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de
compresión. Exceso de lubricantes
- Matrices mal pulidas
-Punzones cóncavos o borde biselado de los punzones
-El punzón inferior queda bajo la matriz en la eyección
-Ajuste incorrecto de la cuchilla de eyección
-Alta velocidad de la maquina
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con el proceso (equipo y
condiciones ambientales de producción)
- Laminación (lamination)
Se debe a que hay aire atrapado en el granulado.
Es la separación de la tableta en dos o mas capas
distinguibles
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con el proceso (equipo y
condiciones ambientales de producción)
- Laminación (lamination)
Se debe a :
.- Presencia de materiales oleosos o cerosos
.-Demasiado lubricante hidrofóbico
.- Rápida relajación de la región periférica de la tableta
al ser expulsada de la matriz
.- Descompresión rápida
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con el proceso (equipo y
condiciones ambientales de producción)
- Fractura (cracking)
Se debe a la rápida expansión de la tableta cuando se
usan punzones cóncavos profundos.
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con el proceso (equipo y
condiciones ambientales de producción)
.- Dureza superior a la especificada
.- Adición inadecuada de aglutinante
.- Método, Concentración, orden de adición
.- Adición inadecuada del desintegrante
.- Exceso de presión durante la compresión
(compresibilidad, compactabilidad y consolidación)
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con el proceso (equipo y
condiciones ambientales de producción)
.- % de Disolución inferior al especificado
.- Adición inadecuada de aglutinante y/o del desintegrante
.- Fármacos con baja solubilidad (no polares)
.- Exceso de lubricantes
.- Formación de polimorfos durante el proceso de
fabricación que son poco solubles
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con el proceso (equipo y
condiciones ambientales de producción)
.- Contenido de fármaco fuera de especificación
.- Mezclado deficiente
.- Variación en la distribución del tamaño de
partícula
.- Segregación de la mezcla de polvos /granulado en
la tolva.
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Variación de peso
–
–
–
–
–
Dosificación inadecuada de la matriz
Variación en la distribución del tamaño de partícula
Lubricación deficiente
Exceso de humedad en el polvo / granulado
Desajustes de la tableteadora
Fuerza excesiva
Fuerza ideal
Fuerza baja
Muy
profundo
Correcto
Muy
angosto
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con la formulación
(ingredientes, granulometría del producto, contenido
de agua, etc.)
-Astillado (chipping)
Se debe a que los gránulos están resecos o a un exceso
de aglutinante o defecto de lubricante
Ruptura de las aristas al salir de la máquina o en su
posterior manejo
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con la formulación
(ingredientes, granulometría del producto, contenido
de agua, etc.)
-Grietas (cracking)
Se debe a que los gránulos son muy grandes o están
muy secos, o hay expansión de la tableta
Formación de grietas
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con la formulación (ingredientes,
granulometría del producto, contenido de agua, etc.)
-Pegado (sticking)
De vez en cuando todo o parte del comprimido se
pega a los punzones o a la matriz. La causa es la
excesiva humedad del granulado o de los
punzones, también pude ocurrir por lubricantes
de bajo punto de fusión, punzones rayados y uso
de una muy baja presión de compactación
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con la formulación (ingredientes,
granulometría del producto, contenido de agua, etc.)
-Picado (picking)
Una pequeña cantidad de material de la tableta
se pega al punzón.
Se da generalmente en punzones con
monogramas, cuando el granulado está muy
húmedo, poco lubricante, material de bajo punto
de fusión o mucho aglutinante.
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con la formulación (ingredientes,
granulometría del producto, contenido de agua, etc.)
-Binding
Las tabletas se adhieren a la matriz, se fuerza la
eyección y la pared de la tableta se rompe.
Se debe a exceso de humedad, falta de
lubricación y empleo de matrices desgastadas
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con la formulación (ingredientes,
granulometría del producto, contenido de agua, etc.)
.- Tiempo de desintegración superior al especificado
.- Exceso de aglutinante
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS
.- Problemas relacionados con otros factores
.- Moteado
Presencia de fármaco o excipiente colorido,
mezclado inadecuado, contaminación de la formulación o
del punzón, manchas de aceite por lubricante oleoso.
Protocolo de validación
1.-Objetivo
2.-Alcance
3.-Responsabilidades
4.-Consideraciones preeliminares.-Indicar todos los factores
que puedan afectar la calidad del producto; definir las
características de los productos, traducir las características
del producto en especificaciones.
5.-Prerrequisitos
5.1.-Calificación de equipos, instalaciones, sistemas
automatizados, personal
5.2.-Validación de métodos analíticos y de muestreo
5.3.-Identificación de equipos críticos
5.4.-Definir el plan de muestreo (frecuencia de muestreo)
5.5.-Establecimiento de criterios de aceptación
5.6.-Análisis estadístico
6.-Desarrollo experimental. Para la validación
prospectiva se requiere un mínimo de tres corridas (3
lotes)
7.-Elaboración del reporte
8.-Resumen. De las condiciones de operación obtenidas
y como fueron controlados, análisis de resultados,
intervalo y grado en que se cumplen los criterios de
calidad establecidos.
9.-Conclusiones y recomendaciones
10.-Bibliografía
El protocolo debe especificar:
Personal, áreas, materias primas, equipo y sistemas
generales. El grado de alcance del trabajo de validación
dependerá de la naturaleza y complejidad del producto y
proceso involucrado.
Los métodos analíticos no farmacopeicos deben ser
validados de acuerdo a un protocolo previamente aprobado.
En el caso de métodos analíticos farmacopeicos deberán de
realizarse las pruebas que demuestren la aplicabilidad del
método al producto e instalaciones.
Los sistemas críticos y equipos de producción y
acondicionamiento deben ser calificados de acuerdo a
protocolos que tomen en cuenta su diseño, construcción,
instalación y operación.
La documentación relativa a los estudios de validación debe
estar completa, ordenada y disponible
Los procesos deben ser objeto de revalidación en base a
políticas que establezca la empresa, para garantizar que siguen
siendo capaces de proporcionar los resultados previstos
Debe existir un sistema de control de cambios que regule las
modificaciones que puedan afectar la calidad del producto y /
o la reproducibilidad del proceso, método o sistema. Todo
cambio debe ser justificado y aprobado por los responsables
del proceso y del área de calidad.