agente para la potenciacion de la liberacion cerebral de acetilcolina.

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19
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
k
2 176 078
kNúmero de solicitud: 200001063
kInt. Cl. : A61K 31/197
11 Número de publicación:
21
7
51
ESPAÑA
A61K 31/192
A61P 25/00
k
12
SOLICITUD DE PATENTE
k
22 Fecha de presentación: 26.04.2000
k
71 Solicitante/s: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG
Grenzacherstrasse, 124
4070 Basle, CH
k
30 Prioridad: 27.04.1999 EP 99108223
k
72 Inventor/es: Nakamura, Kazuo;
k
74 Agente: Isern Jara, Jorge
43 Fecha de publicación de la solicitud: 16.11.2002
43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud:
16.11.2002
k
Shirane, Masatoshi y
Tanaka, Yushiro
k
k
kResumen:
54 Tı́tulo: Agente para la potenciación de la liberación cerebral de acetilcolina.
57
ES 2 176 078 A1
A1
Agente para la potenciación de la liberación cerebral
de acetilcolina.
El agente potenciador de la invención puede ser al
ácido N-anisoil-γ-aminobutı́rico (N-anisol-GABA) o
el ácido p-anı́sico. La invención reivindica el uso de
estos productos para la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen a dichos productos
junto con soportes terapéuticamente inertes.
Estas composiciones farmaceúticas se usan para el
tratamiento de desórdenes del ritmo circadiano, trastornos del sueño, trastornos de déficit de atención y
comportamientos problemáticos.
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
1
ES 2 176 078 A1
DESCRIPCION
Agente para la potenciación de la liberación
cerebral de acetilcolina.
La presente invención se refiere a la utilización del ácido N-anisoil-γ-aminobutı́rico (Nanisoil-GABA) o del ácido p-anı́sico, en forma
de una composición farmacéutica que potencia
la liberación de acetilcolina (ACh) en el cerebro. En particular, la invención se refiere a una
composición farmacéutica para los trastornos del
ritmo circadiano, trastornos del sueño, trastornos de déficit de atención y comportamientos problemáticos.
Se ha demostrado a fondo que la ACh es un
importante neurotransmisor clásico. La ruta colinérgica principal existe en el nucleus-thalamus
reticular mesopontino, septum hippocampus y
nucleus-neocortex basal del prosencéfalo en los
cerebros de mamı́feros [Neuroscience, 10, 11851201 (1983)]. Estas rutas colinérgicas se ha pensado que juegan un papel funcionalmente pivotante en la inducción y mantenimiento del sueño
con movimiento rápido del ojo (REMS), y en la
regulación de la vigilancia y atención, aprendizaje y memoria, y motivación [Journal of Neuroscience, 10, 2541 -2559 (1990); Brain Research
Review, 19, 298-318 (1994)]. Por otro lado, la actividad neuronal colinérgica central disminuyó en
pacientes con una degeneración neuronal (p. ej.,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y parálisis supranuclear progresiva) [Lancet,
2, n◦ 8000, 1403 (1976); Journal of Neurological
Neorosurgical Psychiatry, 51, 540-543 (1988)] y
con enfermedades cerebrovasculares [Dementia, 5,
163-167 (1994); Journal of Neural Transmission,
103, 1211-1220 (1996)]. Se ha sugerido que el
déficit colinérgico y/o la disfunción están asociados con varios sı́ntomas neuropsiquiátricos, tales
como la demencia, trastorno del sueño, baja vigilancia, déficit de atención y los comportamientos problemáticos incluyendo el delirio y fantası́as
nocturnas.
La 1 - p - anisoil - 2 - pirrolidinona (aniracetam,
patentes europeas nos 5143 y 44088), un mejorador de la función cerebral, se ha empleado para
el tratamiento de trastornos emocionales (ansiedad/irritación y estados de ánimo depresivos) que
aparecen como secuelas después de un infarto
cerebral [Igaku No Ayumi, 156, n◦ 2, 143-187
(1991); Geriatric Medicine, 36, 1513-1520 (1998)].
Aunque se ha informado que el fármaco activa los
sistemas colinérgicos centrales, queda por aclarar
cuales son las substancias, incluyendo sus metabolitos, que son responsables Para la activación
colinérgica cuando se administra por vı́a oral la 1p-anisoil-2 -pirrolidinona [Drug Investigation, 5,
1-108 (1993)]. Además, no están bien aclaradas
las actividades biológicas del N-anisoil-GABA y el
ácido p-anı́sico, ni cuales son los principales metabolitos in vivo de la 1-p-anisoil-2 -pirrolidinona.
Mientras tanto, el tratamiento para las enfermedades descritas más arriba ha empezado mediante la elevación de los niveles de ACh central
con inhibidores de la ACh esterasa. Debido a que
la ACh esterasa está ampliamente distribuida no
solamente en el cerebro sino también en los tejidos periféricos, los efectos secundarios periféricos
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causados por la pobre penetración de los inhibidores de la ACh esterasa a través de la barrera
sangre-cerebro, puede producir serios problemas
para estos inhibidores de enzimas como medicinas. Por todo ello, el problema a solucionar por
la presente invención ha sido el proporcionar compuestos prometedores, que son capaces de aumentar con seguridad los niveles de ACh central.
Se ha descubierto ahora que sorprendentemente el N-anisoil-GABA y el ácido p-anı́sico, potencian cada uno de ellos, la liberación de ACh
cerebral en el cerebro.
Ası́ pues, la presente invención se refiere al
empleo del N-anisoil-GABA o del ácido p-anı́sico,
de preferencia en forma de una composición farmacéutica, para la potenciación de la liberación
de la ACh en el cerebro de mamı́feros, preferiblemente humanos. Estos compuestos y las
composiciones farmacéuticas que contienen el Nanisoil-GABA ó el ácido p-anı́sico son de particular utilidad para el tratamiento de trastornos
del ritmo circadiano, trastornos del sueño, trastornos de déficit de atención y comportamientos
problemáticos.
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la potenciación de la liberación
de la acetilcolina cerebral, que contienen el Nanisoil-GABA ó el ácido p -anı́sico como ingrediente efectivo para el tratamiento de los trastornos citados.
La invención se refiere también a los métodos
de empleo del N-anisoil-GABA o el ácido panı́sico para la potenciación de la liberación de
ACh en el cerebro, en particular para el tratamiento de trastornos del ritmo circadiano, trastornos del sueño, trastornos de déficit de atención
y comportamientos problemáticos.
La presente invención se aclara a continuación
con detalle. La descripción y los ejemplos presentados a continuación ayudarán a comprender la
invención, pero no pueden tomarse como limitadores de la invención en ningún sentido, Los resultados obtenidos en los ejemplos están documentados por las figuras que los acompañan. Una breve
descripción de las mismas sigue a continuación:
Figura 1: Efectos del aniracetam (A), 2-pirrolidinona, ácido p-anı́sico y N-anisol-GABA (B)
sobre la liberación de ACh en el nucleus reticular
del tálamo de ratas espontánea mente hipertensas propensas a la apoplejı́a (SHRSP) moviéndose
libremente. Los compuestos fueron perfundidos
durante 20 minutos (trazo fuerte). Los datos representan medias de ± S.E.M. La liberación de
ACh basal fue de 0,35 ± 0,03 pmoles/20 minutos
(n = 24).
∗
P < 0,05 comparado con el control del vehı́culo.
Figura 2: Efectos del aniracetam (A), 2-pirrolidinona, ácido p-anı́sico y N-anisoil-GABA (B)
sobre la liberación de ACh en el hipocampo dorsal de ratas SHRSP con libertad de movimientos. Los compuestos fueron perfundidos durante
20 minutos (trazo grueso). Los datos representan
medias de ± S.E.M. La liberación de ACh basal
fue de 0,63 ± 0,04 pmoles/20 minutos (n = 15).
∗
P < 0,05, ∗∗ P < 0,01 comparado con el aniracetam.
Figura 3: Efectos del aniracetam (A), 2-pirro-
3
ES 2 176 078 A1
lidinona, ácido p-anı́sico (B) y N-anisoil-GABA
(C) sobre la libe ración de ACh en el cortex prefrontal de ratas SHRSP con libertad de movimientos. Los compuestos fueron perfundidos durante 20 minutos (trazo grueso). Los datos representan medias de ± S.E.M. La liberación de ACh
basal fue de 0,58 ± 0,03 pmoles/20 minutos (n =
24).
∗
P < 0,05, ∗∗ P < 0,01 comparado con el aniracetam.
Figura 4: El ritmo de actividad del motor circadiano y la actividad anticipatoria asociada con
la hora de la comida en ratas jóvenes y de edad.
Después de un ayuno de 24 horas (dı́a 0), se restringió la comida a solamente 1 hora desde las
13.30 durante 6 dı́as consecutivos (dı́as 1 a 6). La
comida fue retenida de nuevo el dı́a 7. Los datos
muestran medias de S.E.M. de la actividad motriz
medida cada hora, obtenida de 7 ratas por cada
grupo. La columna punteada indica el perı́odo de
la comida.
∆:= dı́a -1; O: = dı́a 6; •: =: dı́a 7
Figura 5: Efectos del aniracetam sobre el motor circadiano y los ritmos de actividad anticipatoria asociados la hora de la comida en ratas de
edad. El aniracetam se administró por vı́a oral a
las:ratas inmediatamente después de terminar la
alimentación una vez al dı́a durante 7 dı́as consecutivos (dı́as 1 a 7). Los datos muestran medias ±
S.E.M. obtenidas a partir de 5-6 ratas por grupo.
La columna de puntos señaliza el perı́odo de alimentación. O: dı́a 6; •: = dı́a 7.
Figura 6: Cambios diurnos y nocturnos del
REMS, no REMS (NREMS) y la temperatura del
cerebro en las SHRSP y ratas Wistar Kyoto de
edad similar (WKY). Los datos muestran medias
± S.E.M. de cada variable medida cada hora.
Figura 7: Efectos de la administración repetida de aniracetam sobre el REMS, NREMS y
temperatura del cerebro en las SHRSP. El aniracetam se administró por vı́a oral a los animales
dos veces por dı́a (9:00 y 20:00) durante 5 dı́as
consecutivos y se muestran. los datos después de
a
las dosificaciones 9a
¯ y 10¯.
Tanto el N-anisoil-GABA como el ácido panı́sico son compuestos quı́micamente conocidos.
El N-anisoil-GABA puede sintetizarse mediante
métodos descritos en la publicación de la patente española n◦ 84-538772. El. ácido p-anı́sico
puede obtenerse mediante métodos descritos en
el Journal of American Chemical Society (“Revista de la Sociedad Quı́mica Americana”) 78,
907-909 (1956) y también adquirirse en Sigma
Chem. Co. (St. Louis, USA), Lancaster Synthesis Ltd. (Lancashire, UK), Wako Pure Chem.
Ind. Ltd. (Osaka, Japan), etc.
El N-anisoil-GABA y el ácido p-anı́sico pueden emplearse cada uno en forma de una preparación farmacéuticamente aceptable. Esta preparación puede obtenerse en comprimidos, comprimidos lacados, bombones, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, ası́ como
también en solución, emulsión o suspensión. La
formulación resultante puede ser administrada
oralmente. Además, esta preparación puede obtenerse en supositorios para administración intrarectal, o en forma de inyectable para ser administrada parenteralmente.
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Cuando se elaboran preparaciones sólidas perorales, tales como comprimidos, comprimidos lacados, bombones o cápsulas de gelatina dura, el
N-anisoil-GABA o el ácido p -anı́sico pueden formularse cada uno de ellos juntamente con cargas
inorgánicas u orgánicas quı́micamente inertes, tales como la lactosa, maı́z o almidón de maı́z y sus
derivados, talco, ácido esteárico y sus bases o sales, etc.
Cuando se preparan productos de cápsulas de
gelatina blanda o dura, pueden utilizarse apropiadamente como cargas, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, aceites, geles, polioles semisólidos o lı́quidos, etc.
Cuando se preparan productos lı́quidos y jarabes, pueden usarse apropiadamente cargas como
por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etcétera.
Cuando se preparan productos inyectables,
pueden usarse apropiadamente como cargas, agua,
alcoholes, polioles, gliceroles, aceites vegetales,
etc.
Cuando se preparan supositorios, pueden usarse apropiadamente como cargas, por ejemplo,
aceites vegetales, ceras, aceites, geles o polioles lı́quidos, etc. Además, estas preparaciones pueden
emplearse en combinación con antisépticos, solventes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, bases para modificar la presión
osmótica, tampones, epibolia y antioxidantes, y
además, un compuesto terapéuticamente valioso.
La ruta de administración de la preparación
anterior no se pretende que esté limitada a la
misma, pero puede variarse adecuadamente en
función de las formas de preparación o edad, sexo,
sı́ntomas de los pacientes, etc.
La ruta de administración, dosificación y número de administraciones, puede variarse adecuadamente dependiendo de la edad, peso y sı́ntomas
de los pacientes. En el caso de la administración
oral, la dosificación es habitualmente de 1 a 300
mg/kg (de preferencia 3 a 30 mg/kg) por adulto
y por dı́a, y esta dosificación puede administrarse
en una o varias porciones.
Cuando se administró N-anisoil-GABA ó ácido p-anı́sico oralmente a ratas, la toxicidad aguda
(valores de LD50 ) del N-anisoil-GABA fue mayor
de 5.000 mg/kg en ambos sexos, y la del ácido
p-anı́sico fue de 1,813 y 2,124 mg/kg en animales
mACho y hembra respectivamente. Cuando ambas drogas se administraron repetidamente por
vı́a oral a ratas durante un perı́odo de 4 semanas,
no se observó toxicidad subaguda, tal como la letalidad y anormalidad en los análisis hematológicos, hematobioquı́micos y toxipatológicos, hasta
los 600 mg/kg.
Los efectos potenciadores de la liberación de
ACh, por el N-anisoil-GABA y ácido p-anı́sico, y
los efectos mejoradores del trastorno del ritmo circadiano y trastorno del sueño por la 1-p-anisoil-2pirrolidinona, se describen concretamente a continuación.
Ejemplo 1
Ensayo del efecto potenciador de la liberación de
ACh
Animales de ensayo: ratas mAChos espontáneamente hipertensa, propensas a la apoplegı́a
(SHRSP) de 13 semanas de edad, las cuales re3
5
ES 2 176 078 A1
cibieron solución al 1 % de NaCl en lugar de agua
5 dı́as antes del experimento.
Método del ensayo: Las SHRSP fueron anestesiadas y se les implantó una cánula de guı́a en
el tálamo, hipocampo dorsal y cortex prefrontal.
Después de la recuperación se insertó una sonda
concéntrica de microdiálisis dentro de la cánula de
guı́a y se perfundió con solución normal de Ringer que contenı́a 10−5 M de eserina (SIGMA, St
Louis, USA) con una velocidad de flujo constante
de 2 µl/min en condiciones de libertad de movimientos. Se disolvieron N-anisoil-GABA o ácido
p-anı́sico, en solución de Ringer a concentraciones
finales de 10−7 , 10−6 , y 10−5 M, y cada fármaco
se perfundió durante 20 minutos a través de la
misma sonda. Se recogieron los dializados cada
20 minutos, y se inyectaron en el sistema de cromatografı́a lı́quida de alta presión para cuantificar
los niveles extracelulares de ACh. La liberación
de ACh se expresó como el cambio en tanto por
ciento sobre la media de tres muestras estables
consecutivas recogidas antes de la perfusión del
fármaco.
Resultados del ensayo: El N-anisoil-GABA
potenció la liberación de la ACh en un 32 %, 48 %
y 70 %, y el ácido p-anı́sico la aumentó en un
22 %, 51 % y 61 % en el tálamo (figura 1), hipocampo dorsal (figura 2) y cortex prefrontal (figura
3), respectivamente. Por el contrario, el efecto
de la 1-p-anisoil-2-pirrolididona no se observó en
ninguna de las regiones cerebrales. Por lo tanto
se asumió que el N-anisoil-GABA y el ácido panı́sico eran substancias activas que contribuı́an
a la activación de las neuronas colinérgicas centrales (potenciación de la liberación de ACh),
como principales metabolitos de la 1-p-anisoil-2pirrolidona.
Ejemplo 2
Ensayo del efecto mejorador del ritmo circadiano
dañino
Animales del ensayo: Ratas Wistar macho de
9 semanas de edad (grupo joven) y alrededor de
30 meses de edad (grupo viejo).
Método del ensayo: Los animales fueron estabulizados individualmente y tuvieron libre acceso
a la comida y al agua. Después de un ayuno de 24
horas (dı́a 0), se restringió la comida a solamente
L hora/dı́a a partir de las 13.30 durante 6 dı́as
consecutivos. La comida fue de nuevo negada el
dı́a 7, y se investigó la actividad anticipada circadiana motivada por la comida. La 1-p-anisoil2-pirrolidinona a 30 y 100 mg/kg ó vehı́culo, se
administró inmediatamente después de la hora de
la comida, una vez al dı́a durante 7 dı́as consecutivos. Se midió la actividad motora espontánea
en cada jaula.
Resultados del ensayo: En las ratas de edad,
la actividad anticipada motivada por La comida
en el dı́a 7 fue marcadamente atenuada en comparación con la de las ratas jóvenes (figura 4), sugiriendo una anormalidad en la regulación del ritmo
circadiano y una deficiencia de la capacidad de
acompasarse a la hora debido al, envejecimiento.
La administración oral repetida de la 1-p-anisoil-2
-pirrolidinona, pero no el vehı́culo, mejoró significativamente la molesta actividad anticipada en
las ratas de más edad (figura 5).
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Ejemplo 3
Ensayo del efecto mejorado del modelo de sueño
estorbado
Animales de ensayo: SHRSP mAChos de 13
semanas de edad, las cuales recibieron una solución al 1 % de NaCl en lugar de agua durante semanas, y ratas Wistar Kyoto (WKY) de la misma
edad.
Método de ensayo: Los animales fueron anestesiados, y se implantaron unos electrodos para el
electroencefalograma (EEG) y un sensor para la
temperatura cerebral, en el interior del cortex cerebral, y se implantaron uno electrodos para elelectromiograma (EMG) en el interior del músculo
cervical trasero. Todas las variables fueron registradas continuamente durante 7 dı́as, y los estados de comportamiento de las ratas se clasificaron en insomnio, REMS, NREMS analizando la
amplitud y frecuencia de las ondas del EEG y
EMG. La 1-p-anisoil-2-pirrolidinona a 15 mg/kg
o vehı́culo, se administró oralmente dos veces al
dı́a (por la mañana y por la tarde) durante 5 dı́as
consecutivos.
Resultados del ensayo: En comparación con
el control WKY, las SHRSP mostraron una reducción del REMS durante el perı́odo de luz
(perı́odo de sueño), y un aumento en el NREMS y
disminución de la temperatura cerebral durante el
perı́odo de oscuridad (perı́odo activo), indicando
un trastorno del ritmo sueño-despierto (figura 6).
La administración oral repetida de 1-p-anisoil2-pirrolidinona, pero no del vehı́culo, mejoró la
diurnidad reducida REMS en las SHRSP (figura
7).
Tomando como base lo expuesto anteriormente, se concluye que el N-anisoil-GABA 5 el
ácido p-anı́sico son de utilidad como remedio para
varios sı́ntomas neuropsiquiátricos, tales como
el trastorno del ritmo circadiano, trastorno del
sueño, trastorno de déficit de atención y comportamientos problemáticos (delirio y paseos nocturnos), que se observan no solamente en enfermedades cerebrovasculares (a saber, infarto cerebral hemorragia), sino también en la degeneración neuronal. (a saber, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson parálisis supranuclear progresiva) y sı́ndrome hipercinético
(enfermedad de la hiperactividad y déficit de
atención). Además, puede esperarse suficientemente, un efecto combinado del N-anisoil-GABA
y el ácido p-anı́sico, ası́ como cada efecto individual.
Ejemplo 4
Preparación de composiciones farmacéuticas
Las preparaciones farmacéuticamente aceptables que se describen a continuación son solamente ejemplos adecuados, pero no deben considerarse de ninguna manera como limitativos de
las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
4.1 Preparación de un comprimido conteniendo N-anisoil-GABA
Se preparó un comprimido conteniendo 100
mg de N -anisoil-GABA mediante el método siguiente, empleando las siguientes composiciones
(por comprimido).
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ES 2 176 078 A1
Composición A:
N-anisoil-GABA
100 mg
Lactosa
20 mg
Kollidon CL (BASF)
15 mg
Almidón de maı́z
30 mg
Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co,
50 mg
Ltd)
Composición B:
Polivinilpirrolidinona K-90
5 mg
Acido silı́cico anhidro claro
18 mg
Estearato de magnesio
2 mg
Total
240 mg
Una mezcla de la composición A descrita más
arriba se amasa en una solución acuosa al 8 % de
polivinilpirrolidinona K -90. Después de secar a
60◦C, se mezcla la composición B con la anterior.
La mezcla se prensa en comprimidos para dar un
comprimido circular con un peso de 240 mg y con
un diámetro de 8 mm.
4.2 Preparación de un comprimido conteniendo ácido p-anı́sico
Se prepara un comprimido conteniendo 100
mg de ácido p-anı́sico, mediante el siguiente método, empleando las siguientes composiciones (por
comprimido).
Composición A:
Acido p-anı́sico
100 mg
Lactosa
20 mg
Kollidon CL (BASF)
15 mg
Almidón de maı́z
30 mg
Avicel PH 101 (Asahi Chemical Co.,
50 mg
Ltd.)
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Composición B:
Polivinilpirrolidinona K-90
5 mg
Acido silı́cico anhidro claro
18 mg
Estearato de magnesio
2 mg
Total
240 mg
Una mezcla de la composición A descrita más
arriba se amasó en una solución acuosa al 8 % de
polivinilpirrolidinona K-90. Después de secar a
60◦C, se mezcló con ella, la composición B. La
mezcla se prensó en comprimidos circulares con
un peso de 240 mg y un diámetro de 8 mm.
4.3 Preparación de una cápsula conteniendo
N-anisoil-GABA
Se preparó una cápsula conteniendo 100 mg
de N-anisoil-GABA mediante el siguiente método empleando las siguientes composiciones (por
cápsula).
Composición A:
N-anisoil-GABA
100 mg
Lactosa
20 mg
Kollidon CL (BASF)
2 mg
Almidón de maı́z
53 mg
Composición B:
Polivinilpirrolidinona K-90
5 mg
Avicel PH 101 (Asahi Chemicals Co,
18 mg
Ltd.)
Estearato de magnesio
2 mg
Total
200 mg
Una mezcla de composición A descrita más
arriba se amasó en una solución acuosa al 8 % de
polivinilpirrolidinona K-90. Después de secar a
60◦C, la composición B se mezcló con la misma.
La mezcla se vertió sobre una cápsula de gelatina
del n◦ 3 para obtener una cápsula que contenı́a
200 mg.
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ES 2 176 078 A1
REIVINDICACIONES
1. Empleo del N-anisoil-GABA ó del ácido
p-anı́sico para la preparación de una composición farmacéutica que contiene N-anisoil-GABA
ó ácido p-anı́sico para la potenciación de la liberación de la acetilcolina cerebral.
2. Empleo de la reivindicación 1, en donde la
composición farmacéutica es para el tratamiento
de trastornos del ritmo circadiano, trastornos del
sueño, trastornos de déficit de atención y comportamientos problemáticos.
3. Empleo de la reivindicación 1 ó reivindicación 2, en donde el N-anisoil-GABA o el ácido panı́sico está presente como ingrediente activo, en
una dosificación unitaria de 1 a 300 mg/kg por
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adulto y por dı́a.
4. Una composición farmacéutica para la potenciación de la liberación de la acetilcolina cerebral, que contiene el N-anisoil-GABA ó el, ácido
p-anı́sico como un ingrediente activo, y una carga
terapéuticamente inerte.
5. La composición. farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 4, para el tratamiento de trastornos del ritmo circadiano, trastornos del sueño, trastornos de déficit de atención
y comportamientos problemáticos.
6. La composición farmacéutica de acuerdo
con la reivindicación 4 ó reivindicación 5, en
donde el ingrediente activo N-anisoil-GABA ó
ácido p-anı́sico se administran en una dosificación
de 1 a 300 mg/kg por adulto y por dı́a.
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kN. solicitud: 200001063
kFecha de presentación de la solicitud: 26.04.2000
kFecha de prioridad: 27.04.1999
OFICINA ESPAÑOLA
DE PATENTES Y MARCAS
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INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
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51 Int. Cl.7 :
A61K 31/197, 31/192, A61P 25/00
DOCUMENTOS RELEVANTES
Categorı́a
Documentos citados
Reivindicaciones
afectadas
P,X
SHIRANE, M. y NAKAMURA, K.: ”Group II metabotropic glutamate
receptors are a common target of N-anisoyl-GABA and
1S,3R-ACPD in enhancing ACh release in the prefrontal cortex of
freely moving SHRSP”. Neuropharmacology, 3 marzo 2000, Vol. 39,
N◦ 5, páginas 866-872. Todo el documento.
1-6
P,X
NAKAMURA, K. y SHIRANE, M.: ”Activation of the reticulothalamic
cholinergic pathway by the major metabolites of aniracetam”.
European J. of Pharmacol., 10 sept. 1999, Vol. 380, N◦ 2/3,
páginas 81-89. Todo el documento.
1-6
P,X
KIMURA, M. et al.: ”An acetylcholine releaser, aniracetam,
restore REM sleep impairment in stroke-prone spontaneous
hypertensive rats”. Society for Neuroscience Abstracts, 1999,
Vol. 25, N◦ 1-2, página 2144. 29th annual meeting of the
Society for Neuroscience, Miami Beach, Florida, U.S.A.
23-28 octubre 1999.
1-6
X
NAKAMURA, K. et al.: ”Apomorphine-induced hypoattention in
rats and reversal of the choice performance impairment by
aniracetam”. European J. of Pharmacol., 1998, Vol. 342, N◦ 2-3,
páginas 127-138. Todo el documento.
1-6
X
NAKAMURA, K. et al.: ”Scopolamine model of delirium in rats and
reversal of the performance impairment by aniracetam”. Drug
Development Research, 1998, Vol. 43, n◦ 2, páginas 85-97.
Todo el documento.
1-6
Categorı́a de los documentos citados
X: de particular relevancia
O: referido a divulgación no escrita
Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la
P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación
misma categorı́a
A: refleja el estado de la técnica
de la solicitud
E: documento anterior, pero publicado después de la fecha
de presentación de la solicitud
El presente informe ha sido realizado
× para todas las reivindicaciones
Fecha de realización del informe
18.10.2002
para las reivindicaciones n◦ :
Examinador
H. Aylagas Cancio
Página
1/2
kES 2 176 078
kN. solicitud: 200001063
kFecha de presentación de la solicitud: 26.04.2000
kFecha de prioridad: 27.04.1999
OFICINA ESPAÑOLA
DE PATENTES Y MARCAS
11
ESPAÑA
22
21
◦
32
INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
k
51 Int. Cl.7 :
A61K 31/197, 31/192, A61P 25/00
DOCUMENTOS RELEVANTES
Categorı́a
Documentos citados
Reivindicaciones
afectadas
Y
GRAZIA GIOVANNINI, M. et al.: ”Oxiracetam and aniracetam increase
acetylcholine release from the rat hippocampus in vivo”. Drug
Development Research, 1993, Vol. 28, N◦ 4, páginas 503-509.
Todo el documento.
1-6
Y
OGISO, T. et al.: ”Pharmacokinetics of aniracetam and its
metabolites in rats”. J. Pharm. Sci., 1998, Vol. 87, N◦ 5,
páginas 594-598. Todo el documento.
1-6
X
JP 10-081626 A (KAMIYAMA, KK) (resumen) 31.03.1998.
En: Patent Abstracts of Japan [CD ROM]
4-6
X
JP 10-081607 A (KAMIYAMA, KK) (resumen) 31.03.1998.
En: Patent Abstracts of Japan [CD ROM]
4-6
Categorı́a de los documentos citados
X: de particular relevancia
O: referido a divulgación no escrita
Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la
P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación
misma categorı́a
A: refleja el estado de la técnica
de la solicitud
E: documento anterior, pero publicado después de la fecha
de presentación de la solicitud
El presente informe ha sido realizado
× para todas las reivindicaciones
Fecha de realización del informe
18.10.2002
para las reivindicaciones n◦ :
Examinador
H. Aylagas Cancio
Página
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