Tercera parte

Lejos de todos en Tristán da Cunha
escocesa), Swain (Thomas Swain, inglés asentado en la
isla en 1826), Green (Peter Green o Pieter Groen, alemán
naufragado en 1836), Rogers (Thomas Rogers, americano
llegado a la isla en 1836), Hagan (Andrew Hagan, americano llegado a la isla en 1849) y dos italianos, Gaetano
Lavarello y Andrea Repetto. Estas siete familias tuvieron
sus vidas alejadas de la influencia del resto del mundo,
aunque también existieron tensiones internas en Tristán da
Cunha a causa de diferencias raciales entre el clan Glass
(blancos) y familias de color como Cotton (descendientes
de Alexander Cotton, quien se retiró de la armada británica
en Tristán da Cunha en 1821 y murió en 1922), Swain y
Green, cuyos ancestros eran mujeres de color procedentes
de Santa Helena. El primer matrimonio Glass-Green se celebró en 1939.
Las islas constituyen un ejemplo muy interesante para el estudio de varios procesos importantes que influyen en el destino de los genes en las poblaciones. Entre estos caben destacar el efecto fundador, los cuellos de botella, la migración,
la endogamia y consanguinidad y el aislamiento poblacional.
El efecto fundador se refiere al origen de una población a
partir de unos pocos individuos. En el caso de Tristán lo fue
la llegada y establecimiento de la familia Glass.
Los cuellos de botella son disminuciones drásticas del tamaño de la población por diferentes causas. En este aspecto, Tristán da Cunha es un claro ejemplo ya que ha
— 161 —
David Seoane Miraz
sufrido gran cantidad de desastres naturales a lo largo de
su historia (por ejemplo, la catástrofe del barco de pesca
ocurrida en 1885, la erupción volcánica acaecida entre
1961 y 1962, y la epidemia causada por enfermedades
respiratorias entre 1964 y 1968, además de múltiples tormentas, terremotos o huracanes), que han llevado a la población isleña a experimentar sucesivos cuellos de botella, los cuales han repercutido en el acervo genético de la
población al provocar la pérdida o disminución (aleatoria)
de algunos alelos presentes en ella. Como consecuencia,
los alelos recesivos en la nueva población aumentaron su
frecuencia poblacional. Si alguno de estos alelos recesivos es responsable de una enfermedad, la incidencia de
ésta se vería aumentada en la siguiente generación.
Por otra parte, Tristán da Cunha se ha caracterizado a lo
largo de los años por presentar una alta frecuencia de migración. La migración permite la incorporación de nuevos
alelos (los inmigrantes) al acervo genético de la isla, pudiendo provocar incluso la aparición de nuevas enfermedades en una región geográfica determinada. En épocas desfavorables los isleños han emigrado a diferentes regiones,
principalmente al Cabo de Buena Esperanza, Nueva Zelanda y Reino Unido. Posteriormente, muchos de los emigrantes regresaron a la isla tras el paso de la época desfavorable. Igualmente, también son muchas las personas que
han pasado por Tristán da Cunha a causa de realizar alguna
escala hacia su destino final o por diferentes razones, ya
— 162 —
Lejos de todos en Tristán da Cunha
sean estas laborales (es el caso de los militares durante la
estancia de Napoleón en Santa Helena), personales (casos
de noviazgos donde el acompañante va a vivir a la isla) o
simplemente por el espíritu aventurero de ciertas personas.
Prácticamente ninguno de sus apellidos ha perdurado en
la isla.
Tristán da Cunha también se caracteriza por una alta frecuencia de emparejamientos endogámicos o consanguíneos, siendo muy frecuente que los miembros de las familias residentes en la isla se casen entre sí. Los emparejamientos endogámicos provocan que alelos recesivos, que
se encuentran en baja frecuencia en la población (pero que
están presentes en la genealogía de una familia), expresen
su fenotipo en los hijos de padres emparentados, pudiendo ser este fenotipo el correspondiente a una enfermedad.
Esta es la principal causa de que uno de cada tres isleños
de Tristán esté afectado por asma. En parte este hecho es
consecuencia del aislamiento que ha sufrido la isla, principalmente debido a tres importantes acontecimientos: la
guerra civil acaecida entre 1861 y 1865, la apertura del
canal de Suez en 1869 (Tristán da Cunha era una escala
en la ruta naval para llegar a la India, pero la apertura
del canal de Suez produjo un descenso de la afluencia de
personas a la isla, aumentando su aislamiento con el resto
del mundo) y, finalmente, el cambio de la vela por el vapor
como fuente de movimiento (lo que ha provocado que los
medios de transporte sean más rápidos, efectivos y menos
— 163 —
David Seoane Miraz
dependientes de realizar escalas en su viaje, por lo que
Tristán dejó de ser necesaria como escala en las rutas de
navegación). Todo esto, relacionado con la endogamia, ha
provocado en la isla un aumento de los alelos responsables
del asma.
El asma es una enfermedad crónica en la que ocasionalmente las vías del sistema respiratorio se contraen y se inflaman produciéndose cantidades excesivas de mucosidad,
a menudo en respuesta a uno o a varios factores. Estos
episodios pueden ser desencadenados por diferentes causas, como la exposición a un medio ambiente estimulante,
aire húmedo, ejercicio o esfuerzo, o el estrés emocional.
Los síntomas más característicos del asma bronquial son
la disnea o dificultad respiratoria (de intensidad y duración variable) con la presencia de espasmos bronquiales
habitualmente acompañados de tos, secreciones mucosas,
respiración sibilante, falta de aire y opresión en el pecho.
Normalmente pueden ser controlados con una combinación de fármacos y cambios ambientales.
Se trata de una enfermedad multigénica a la que se han
asociado más de 100 genes. De ellos, unos 25 están directamente relacionados con el asma en diversas poblaciones
humanas, mientras que otros muchos lo están con la inmunidad o con la regulación de los procesos inflamatorios.
Esta enfermedad es consecuencia de una interacción compleja de diversos factores genéticos y ambientales.
— 164 —
Lejos de todos en Tristán da Cunha
Tan sólo un pequeño cambio en el gen chi3l1 puede aumentar el riesgo de una persona para desarrollar asma.
La mutación en el chi3l1 provoca que se liberen altos niveles de una proteína conocida como YKL-40, lo cual se
ha asociado con un mayor riesgo de asma. Se cree que el
organismo produce la proteína YKL-40 como mecanismo
de defensa contra gusanos parásitos llamados helmintos,
los cuales contienen quitina (una sustancia de naturaleza polisacarídica que forma parte de las paredes celulares
de diversos organismos confiriéndoles una mayor dureza
y resistencia), que también se encuentra en los hongos,
crustáceos e insectos como los ácaros del polvo y las cucarachas. La YKL-40 es una proteína similar a la quitinasa
(enzima presente en diferentes organismos responsable de
la degradación de la quitina), porque se adhiere a la quitina, posiblemente para alertar al organismo de la presencia
de éstas. Sin embargo, el doctor Burton Dickey (jefe de
medicina pulmonar en el Centro Oncológico M.D. Anderson
de Houston) apuntó que, en el mundo desarrollado, las infecciones por quitina ya no son un problema, así que ahora
este mecanismo de defensa podría reaccionar a la quitina
en escenarios inocuos.
Otro gen implicado en el desarrollo del asma, además del
gen chi3l1, es adam33, localizado en el cromosoma 20
humano. adam33 produce una metaloproteasa (proteína
que requiere un ión metálico como Zn+2, Mg+2, etc para
su correcto funcionamiento), que desempeña diversas fun-
— 165 —
David Seoane Miraz
ciones, entre las que se incluye el reconocimiento de proteínas de la superficie celular del músculo bronquial para
la correcta realización de la función respiratoria. Estudios
realizados en 460 familias caucásicas de Estados Unidos y
Reino Unido indican que mutaciones producidas en el gen
adam33 pueden causar anormalidades de la función respiratoria al afectar al funcionamiento del músculo bronquial
de los pulmones.
El hecho de que en Tristán la frecuencia de asma sea diez
veces superior a la de cualquier comunidad del mundo ha
suscitado un gran interés para los científicos. En 1991
científicos de la universidad de Toronto convencieron a la
población de isleños para la toma de muestras de sangre,
a partir de las cuales pretendían aislar un gen responsable
de esta enfermedad. Los isleños se verían beneficiados con
la investigación ya que se les proporcionaría algún remedio contra la misma, en caso de que fuese descubierto, de
forma gratuita. Para ello, y una vez de vuelta en Canadá,
separaron las 272 muestras de sangre obtenidas en dos
grupos: individuos asmáticos y no asmáticos. Para costear
la investigación entregaron las muestras a una compañía
que consiguió aislar el gen del asma a partir de las muestras de los individuos asmáticos. Esta compañía patentó
el gen y vendió sus derechos a una conocida empresa farmacéutica, la cual posee los derechos para desarrollar y
comercializar fármacos contra el asma, mientras que la
compañía que aisló el gen conserva los derechos sobre pro-
— 166 —
Lejos de todos en Tristán da Cunha
cedimientos diagnósticos. De todos estos descubrimientos,
los habitantes de Tristán da Cunha solamente conservaron
el equipamiento para el análisis de la función pulmonar
dejado por los investigadores canadienses. El dilema que
se plantea acerca de todo esto podemos encontrarlo en una
de las cuestiones a las que nos invitan a reflexionar en el
documental Patentes Genéticas: “¿Acabarán las patentes
beneficiando al mundo o serán los pacientes rehenes de
las patentes?”
— 167 —
This page intentionally left blank
PINGELAP, LA VIDA EN BLANCO Y NEGRO
Joaquín Vierna Fernández
La acromatopsia es una enfermedad genética que se caracteriza por una agudeza visual muy reducida, fotofobia severa, nistagmo y también por la imposibilidad de diferenciar
los colores. Las personas con acromatopsia ven mal, les
molesta la luz y mueven involuntaria e incontrolablemente
los ojos. Su visión es muy reducida, debido a que los conos
(células que recogen la luz, mediante las cuales percibimos
los colores) no son capaces de enviar al cerebro la respuesta eléctrica cuando son excitados por la luz. Ninguno de
los tres tipos de conos (los que permiten que percibamos
el azul, el amarillo y el rojo) funcionan correctamente. Los
bastones (que son el otro tipo de células visuales) realizan
su función con normalidad.
No es necesario explicar lo importante que resulta la visión en color en las sociedades humanas actuales. Pero
probablemente interese saber que los humanos, como primates que somos, probablemente hemos desarrollado esta
capacidad para poder determinar visualmente el grado de
maduración de los frutos de los que nos alimentamos.
Con el avance de la genética molecular se comenzaron a
descubrir genes implicados en la acromatopsia. El diseño
experimental consiste en analizar el ADN de personas que
— 169 —
Joaquín Vierna Fernández
padecen esta enfermedad e intentar averiguar qué genes
están relacionados con la misma. Al buscar un gen asociado con una enfermedad genética, los investigadores se
centran generalmente en los llamados “genes candidatos”.
Se considera que un gen es candidato a ser el responsable
de una enfermedad si la proteína que se fabrica a partir de
él representa una posibilidad lógica de que esté involucrado en la misma. Un gen también es candidato si está localizado físicamente dentro de una región de un cromosoma
en la que se sabe que se encuentran otros genes implicados en la enfermedad.
Entre 1997 y 2000 se descubrieron dos genes situados en
los cromosomas 2 y 8, llamados cnga3 y cngb3, que contienen la información para sintetizar dos proteínas que forman
un “canal molecular” situado en el fotorreceptor de los conos (la parte de estas células que está encargada de captar
la luz). El canal es esencial para que la transmisión de la
señal visual al cerebro se realice correctamente. Si hay una
mutación en las dos copias de estos genes (denominadas
alelos), la proteína que se fabricará no funcionará bien y,
por ello, la transmisión de la señal al cerebro no se llevará a
cabo (por lo que la persona con acromatopsia no ve bien). La
acromatopsia es una enfermedad genética de tipo recesivo
porque es necesario que las dos copias del gen estén mutadas para que la enfermedad se produzca. En otros casos,
como las hemofilias A y B, es suficiente con que uno de los
dos alelos esté mutado para que tenga lugar la enfermedad.
— 170 —
Pingelap, la vida en blanco y negro
En el año 2002 se descubrió un tercer gen, el gnat2 (situado en el cromosoma 1) que también está asociado a
la acromatopsia. Este posee la información necesaria para
que en los conos se fabrique una parte de la proteína transducina, implicada en la transmisión de la señal visual desde la retina hasta el cerebro (los conos, como los bastones,
están localizados en la retina). Cuando la luz entra en el
fotorreceptor y excita los fotopigmentos que tiene en su
interior (es decir, pigmentos encargados de absorber la luz,
como las clorofilas de las plantas), se produce la activación
(hiperpolarización) de la membrana celular de los conos.
Los tres genes y las proteínas que se fabrican a partir de
ellos son esenciales para que se produzca dicha activación.
Cuando el cono se activa, se lleva a cabo una transmisión
eléctrica, a través del nervio óptico, desde la retina hasta
la corteza visual del cerebro.
En la acromatopsia, por tanto, entran en juego al menos
tres genes, y parece que basta con poseer mutaciones en
los alelos de uno de estos genes para que, aunque la luz
incida en los conos, no se produzca la transmisión de la
señal visual, y la enfermedad se manifieste.
Quizá os suenen nombres como Vanuatu, las islas Marquesas, Tonga o las Society Islands en los Mares del Sur. Allí
también se encuentra Pohnpei, en el archipiélago de las
Carolinas. Tiene unos 34.000 habitantes, y se trata de la
mayor y más poblada de las islas de los Estados Federados
— 171 —
Joaquín Vierna Fernández
de Micronesia. El estado de Pohnpei lo forman la isla que
le da nombre y otras once divisiones administrativas. Una
de ellas es Pingelap, un atolón formado por tres pequeñas
islas que rodean una laguna central. Sólo una de ellas está
poblada, con apenas 750 habitantes. Los moradores de
Pingelap poseen su propia lengua y se cree que han residido allí durante, al menos, los últimos 1000 años.
A pesar de su atractiva situación en el medio de los Mares
del Sur, su clima y sus arrecifes, este atolón no es famoso
por sus atractivos naturales, sino porque la ceguera a los colores (o maskun) aparece entre sus habitantes con una frecuencia muy superior a la estimada en otras poblaciones.
La historia reciente de los pingelapeses ha sido cuidadosamente investigada debido al interés que la acromatopsia ha
despertado en el mundo de la biomedicina. Durante cuatro
expediciones realizadas por investigadores hawaianos entre 1969 y 1970 se estudió la historia genética de estas
personas y la transmisión de su extraña enfermedad. Esto
ha sido posible gracias a la prodigiosa capacidad de los
isleños más ancianos de construir la genealogía de los pingelapeses, a partir de los supervivientes del tifón Lengkieki
que asoló la isla en 1775.
Probablemente, las mutaciones que causan la acromatopsia estaban presentes en la población de Pingelap, en muy
baja frecuencia, mucho antes de que el Lengkieki cam-
— 172 —
Pingelap, la vida en blanco y negro
biara su historia demográfica de manera repentina. Con
seguridad, ningún habitante de la isla era acromatópsico,
ya que la probabilidad de que un individuo poseyese las
mutaciones en ambos alelos era muy baja.
El devastador suceso de 1775 y la consiguiente hambruna
redujeron la población a tan sólo 20 personas. Esta reducción drástica del tamaño poblacional se conoce en genética
de poblaciones como “cuello de botella”, y puede hacer
que mutaciones raras que se encontraban en la población
a frecuencias bajas (por ejemplo, en un individuo de cada
1000) puedan elevar muchísimo su frecuencia (por ejemplo, hasta un individuo de cada 20) por puro azar. Si suponemos que la población de la isla era de 1000 personas
antes del tifón para pasar a ser de 20 después del mismo y,
además, tenemos en cuenta que la única persona que poseía alguna de las mutaciones que producen acromatopsia
sobrevivió al tifón y a la hambruna, entonces la frecuencia
de esta mutación habría pasado del 0,1% al 5%, o sea, 50
veces mayor tras el cuello de botella.
No sabemos cuántas personas habitaban la isla antes del
tifón, pero el trabajo de los investigadores hawaianos ha permitido trazar la historia de la enfermedad hasta sólo uno de
los veinte supervivientes del Lengkieki. El responsable es
el Nanmwarki (gran jefe) Mwahuele, que contaba con tres
esposas (con lo que tuvo una buena cantidad de descendientes...). Él es el antepasado común de todos los acroma-
— 173 —
Joaquín Vierna Fernández
tópsicos de Pingelap, es decir, todos han heredado de él las
mutaciones.
Es interesante observar cómo un fenómeno natural (el tifón)
y las características sociales (poligamia) de los pingelapeses han elevado la frecuencia de esta enfermedad hasta
3000 veces lo esperado en cualquier otro lugar del planeta.
En los años sucesivos al desastre, esos veinte supervivientes repoblaron Pingelap. Ellos se convirtieron en los refundadores de una sociedad que, a priori, se encontraba ya en
una importante situación de endogamia. Durante las tres
generaciones posteriores al cuello de botella, ningún isleño
manifestó síntomas de maskun. Sin embargo, debido a los
inevitables cruces consanguíneos, los matrimonios entre
personas portadoras (son portadores aquéllos que poseen
un alelo mutado y el otro normal y, por tanto, no desarrollan la enfermedad) se fueron haciendo comunes. En estos
casos, la probabilidad de que un hijo sea acromatópsico es
de uno entre cuatro. Así fueron apareciendo los primeros
acromatópsicos en el atolón. En la cuarta y en la quinta
generación se alcanzó ya una incidencia de casi el 3%, y
entre la sexta y la novena generación, un 5% de la población de Pingelap era acromatópsica.
Sin el conocimiento científico que hoy en día tenemos en
relación con la ceguera total a los colores, la mitología isleña explicaba a su manera la elevada incidencia de la enfermedad en el atolón: el dios Isoahpahu, enamorado de
— 174 —
Pingelap, la vida en blanco y negro
Dokas, le ordenó al Nanmwarki Okonomwaun -que gobernó
Pingelap tras el tifón, entre 1822 y 1870- que se apropiase de ella. Dokas era la mujer de un inmigrante de la isla
de Kosrae, con la que finalmente el Nanmwarki tuvo seis
hijos, dos de los cuales eran acromatópsicos. De vez en
cuando, Isoahpahu adquiría la apariencia de Okonomwaun
y yacía con Dokas. Los hijos acromatópsicos eran suyos,
mientras que los sanos eran realmente de Okonomwaun.
No contento con la mujer del gran jefe, el dios Isoahpahu
copulaba también con otras mujeres de Pingelap, cuyos
hijos nacían acromatópsicos. Por ello -explica el mito- las
personas acromatópsicas tienen fotofobia y una pésima visión diurna, aunque su visión nocturna es relativamente
buena, al igual que la de su antepasado divino. Son dos interesantes explicaciones -la científica y la mitológica- para
un mismo hecho histórico: la elevada incidencia de esta
enfermedad en el pequeño atolón de Pingelap.
El conocido neurólogo Oliver Sacks (Londres, 1933) ha trabajado en numerosas líneas de investigación, entre ellas,
la acromatopsia. Realizó una expedición a Pingelap en la
década de 1990 acompañado por un oftalmólogo y por un
científico noruego acromatópsico. Llevaron a cabo una serie de estudios de campo en el atolón, que fueron recogidos
en su libro The Island of the Colorblind (1997), de cuya
edición castellana he extraído este fragmento: “Después
del desayuno, fuimos a visitar a una familia nativa, los Edward. Entis Edward era acromatópsico, así como sus tres
— 175 —
Joaquín Vierna Fernández
hijos (...). Su esposa, Emma, tenía visión normal, aunque
evidentemente era portadora del gen. Entis es un hombre
instruido (...) pero su caso, nos explicaba su esposa, era
una rara excepción. La gran mayoría de los que nacían con
el maskun no aprendían a leer, pues no podían leer lo que el
profesor escribía en la pizarra; tenían menos oportunidades
de casarse, en parte porque se sabía que sus hijos tenían
más posibilidades de verse afectados, y en parte porque no
podían trabajar a la luz del sol (...) Entis era una excepción
en todos los aspectos y lo sabía muy bien: He sido afortunado, dijo. No ha resultado fácil para los demás.”
Más allá del interés que tienen estas enfermedades para
los investigadores, siempre hay un contexto social que no
debemos olvidar, y es algo que Oliver Sacks muestra en La
isla de los ciegos al color. Sin duda este contexto motiva a
muchas personas que dedican una buena parte de su vida
a la búsqueda de genes asociados a ciertas enfermedades raras, como la acromatopsia, con el fin de establecer
posibles tratamientos y advertir de los riesgos que existen
cuando se emparejan personas portadoras (el llamado consejo genético). Sin embargo, al igual que le ocurría a Entis
Edward, la acromatopsia parece ser una excepción, ya que
en los últimos años han aparecido varios trabajos en revistas científicas internacionales en los que se continúan
estudiando los mecanismos genéticos de esta enfermedad
en pacientes de lugares tan alejados de Pingelap como
Hungría, Emiratos Árabes Unidos y Chile.
— 176 —
LA HERENCIA GENÉTICA DE LOS AMISH
Verónica Rojo Oróns
En The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality, publicado en 1902, Sir Archibald Garrod describió un raro trastorno del metabolismo que provoca artritis y
la excreción de orina de color oscuro. Este y otros estudios
posteriores permitieron a Garrod observar que la alcaptonuria era un carácter hereditario, ya que solía detectarse con
mayor frecuencia en los hijos de individuos emparentados.
La causa de esta enfermedad debía ser una variación en
alguno de los entonces denominados “factores de herencia”, es decir, en un gen. Este es el primer caso conocido
de una alteración en un gen que produce una anomalía en
una ruta metabólica, y, en consecuencia, la acumulación
de una sustancia (ácido homogentísico) en la orina y las
articulaciones de los individuos afectados.
A medida que los investigadores van descifrando los secretos del genoma humano, se comprueba que la mayoría
de las enfermedades, si no todas, tiene un componente
genético. En algunos casos, la enfermedad es el resultado directo de mutaciones en un único gen (enfermedades
monogénicas), mientras que en otros trastornos intervienen tanto varios genes como diversos factores ambientales
(enfermedades multifactoriales). En cualquier caso, resulta
evidente lo importante que es para la medicina la identi-
— 177 —
Verónica Rojo Oróns
ficación de los genes implicados en las patologías. Esta
información permite, mediante el desarrollo de herramientas diagnósticas, reconocer a los individuos susceptibles
de padecer la enfermedad antes de que se manifiesten los
síntomas, facilitando la aplicación de terapias preventivas.
Por otra parte, una vez conocido el gen responsable de un
trastorno es posible caracterizar la función de la proteína
que codifica y determinar la causa concreta de la enfermedad, lo que permite la identificación de nuevas dianas para
posibles tratamientos y el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces.
Sin embargo, localizar un gen alterado entre los 20.00025.000 que, aproximadamente, componen el genoma humano no es una tarea sencilla. En ocasiones, los investigadores han podido simplificar esta labor al centrar su estudio
en determinadas poblaciones humanas, principalmente en
aquellas que (por motivos culturales, históricos o geográficos) se mantienen aisladas y presentan una frecuencia inusualmente elevada de ciertas enfermedades genéticas. Un
ejemplo lo tenemos en los estudios genéticos realizados en la
comunidad amish del Viejo Orden del condado de Lancaster,
en Pensilvania, Estados Unidos. Estos trabajos permitieron
identificar uno de los genes implicados en el síndrome de
Ellis-van Creveld, un raro trastorno hereditario que afecta al
crecimiento de los huesos. Las manifestaciones clínicas más
frecuentes de esta enfermedad incluyen: enanismo (estatura adulta media entre 109 y 155 centímetros), con espe-
— 178 —
La herencia genética de los Amish
cial acortamiento de los antebrazos y la parte inferior de las
piernas, tórax estrecho con costillas pequeñas y polidactilia
(presencia de más de cinco dedos) en las manos y, ocasionalmente, en los pies. La mayoría de los pacientes presentan también anomalías dentales (dientes con forma irregular
o muy espaciados, presencia de piezas dentales desde el nacimiento, ausencia o retraso en la formación de los dientes),
labio leporino (hendidura o separación en el labio superior),
ausencia o deformaciones en las uñas y cabello escaso o de
textura fina. Además, el 60% de los individuos afectados
nace con malformaciones cardíacas que, generalmente, provocan la muerte durante la infancia.
Entre los amish, el síndrome de Ellis-van Creveld afecta a
uno de cada 200 recién nacidos, mientras que en la población general lo padecen únicamente uno de cada 60.000
individuos. ¿A qué se debe la elevada incidencia de este
síndrome en la comunidad amish, y qué ventajas ofrece
este colectivo para la búsqueda de las alteraciones genéticas que lo ocasionan?
Antes de responder a estas dos cuestiones es necesario
conocer el origen y la historia particular de la población
amish, y para ello debemos viajar hasta la Europa del siglo
XVI, época en que Martín Lutero inició la Reforma protestante en Alemania, en un intento de provocar un cambio
profundo y generalizado en los usos y costumbres de la
Iglesia católica. El movimiento protestante fue el origen de
— 179 —
Verónica Rojo Oróns
nuevas tendencias religiosas, como la de los anabaptistas,
aquellos que creían que únicamente los adultos que han
confirmado su fe deberían ser bautizados. Dentro de los
anabaptistas nacieron diversos grupos religiosos, como la
Iglesia menonita o la Iglesia amish, esta última fundada
por el obispo Jakob Ammann en el año 1693. Aunque sus
raíces se encuentran en el Cantón de Berna (Suiza), los
amish fueron sometidos desde principios del siglo XVIII a
una intensa persecución religiosa, que obligó a muchos de
ellos a emigrar, primero al suroeste de Alemania y, posteriormente, a América. Los primeros inmigrantes, unos 50
individuos, se establecieron a finales de la década de 1720
en el condado de Lancaster, Pensilvania, donde construyeron una próspera comunidad agrícola en la que residen
actualmente cerca de 44.000 personas.
A diferencia de la mayoría de los grupos inmigrantes, los
amish del Viejo Orden han conservado su cultura, su lengua
(un dialecto arcaico del alemán, conocido como alemán
de Pensilvania) y sus tradiciones originales prácticamente
intactas. Y es que sus estrictas creencias religiosas han
mantenido a este colectivo aislado, en muchos aspectos,
del resto de la sociedad estadounidense. Su estilo de vida
se basa en una interpretación literal de la Biblia y una serie
de normas no escritas, el Ordnung, que dicta la mayoría de
las facetas de su vida cotidiana, desde su comportamiento
hasta su vestimenta y apariencia externa. Los pilares de
la comunidad son la familia y la iglesia, y sus valores bá-
— 180 —
La herencia genética de los Amish
sicos, el pacifismo y la humildad, por lo que muestran un
total rechazo a los que para ellos predominan en el “mundo
exterior”, como el individualismo y el orgullo. Los amish
consideran, además, que el esfuerzo y el trabajo son las
mejores formas de servir a Dios, de ahí su inclinación a
llevar una vida sencilla y su oposición al uso de la tecnología moderna, como la electricidad, el teléfono o los automóviles. Y para no alterar la armonía de la comunidad, los
amish se casan únicamente con otros miembros del mismo
grupo, de manera que, aunque un amish sí puede abandonar la sociedad, ninguna persona “externa” se ha unido a
ellos al menos durante los últimos 140 años. Por ello, la
endogamia (apareamiento de individuos emparentados) es
una práctica común dentro de esta población.
Si bien su tradicional modo de vida, reflejo del mundo
del siglo XVIII, ha aportado a la población amish un cierto
atractivo turístico, desde la década de 1960 esta comunidad ha despertado también el interés científico, al descubrirse en ella nuevas enfermedades no descritas hasta
hace poco tiempo y la elevada frecuencia con la que se
presentan ciertos trastornos genéticos poco comunes. El
estudio del síndrome de Ellis-van Creveld en los amish del
Viejo Orden fue iniciado en 1963 por uno de los pioneros en el campo de la genética médica, Victor McKusick.
Este autor identificó en los amish una generación de 52
individuos afectados procedentes de 30 familias, lo que le
permitió analizar el modo de transmisión de este trastorno
— 181 —
Verónica Rojo Oróns
entre parientes y establecer que su patrón de herencia es
de tipo recesivo, es decir, un individuo sólo padecerá la enfermedad si ha heredado dos copias alteradas del gen, una
procedente del padre y la otra de la madre. No fue hasta el
año 2000 cuando, tras un largo periodo de análisis genéticos, se logró identificar finalmente el gen alterado en todos
los individuos Amish afectados: el gen evc, localizado en
el cromosoma 4. Asimismo, fue posible descubrir que todos los pacientes de esta comunidad presentan el mismo
defecto en el gen evc, una mutación puntual que consiste
en la sustitución de un único nucleótido y da lugar a la producción de una proteína no funcional y de menor tamaño
que la proteína normal.
Dado que los amish conservan excelentes registros genealógicos, los investigadores pudieron trazar el linaje de todos los individuos afectados hasta un único matrimonio,
Samuel King y su mujer (cuyo nombre se desconoce), dos
de los primeros inmigrantes que llegaron al este de Pensilvania en 1744. Por tanto, uno de los miembros de este matrimonio introdujo la mutación en la población amish, que
fue transmitida a la descendencia en las sucesivas generaciones. Debido al escaso número de fundadores originales,
la frecuencia del alelo mutante del gen evc, que era muy
baja en la población europea, pasó a tener una frecuencia
muy superior en la población de Pensilvania. Y es simplemente este fenómeno, que en genética recibe el nombre
de “efecto fundador”, la causa de la elevada incidencia del
— 182 —
La herencia genética de los Amish
síndrome de Ellis-van Creveld en los amish de Lancaster.
Por otra parte, el hecho de que los amish se casen únicamente con otros miembros de la misma comunidad ha
impedido que los alelos mutantes del gen evc se “diluyan”
en la población general; al contrario, el elevado nivel de endogamia incrementa la probabilidad de que se produzcan
matrimonios entre dos personas portadoras (heterocigotas
para el alelo mutante, es decir, individuos no afectados
que poseen una copia mutada del gen y una copia normal),
cuya descendencia tendrá un 25% de posibilidades de heredar dos copias defectivas del gen y, por tanto, de padecer
la enfermedad (figura 1).
Figura 1. Árbol genealógico que muestra la transmisión de un trastorno con
herencia autosómica recesiva a lo largo de tres generaciones. La descendencia de dos individuos portadores tiene un 25% de posibilidades de padecer la
enfermedad.
En conjunto, todas las características de la sociedad amish
expuestas hasta el momento permiten explicar también por
qué esta comunidad representa una fuente de información
— 183 —
Verónica Rojo Oróns
genética tan valiosa. Y es que, por originarse a partir de un
número limitado de fundadores y por constituir una población aislada con un elevado nivel de endogamia, en la que
el flujo génico es exclusivamente centrífugo (es decir, los
alelos amish pueden abandonar la comunidad, pero a ella
no entran nuevos alelos desde el “mundo exterior”), los
amish del condado de Lancaster son genéticamente más
homogéneos que casi cualquier otra población mundial. La
comunidad amish se estableció en el siglo XVIII a partir de
unos 50 conjuntos cromosómicos, y esos mismos 50 conjuntos han sido transmitidos durante 14 generaciones hasta originar la constitución genética de la población actual.
Esto significa que las bases genéticas de las enfermedades
son mucho más uniformes en la población amish, de modo
que la localización inicial de los genes implicados puede
simplificarse enormemente al limitarse a la búsqueda de
alelos compartidos por los individuos afectados. Además,
los amish suelen tener familias grandes, con un gran número de hijos, lo que se traduce en la presencia de numerosos individuos afectados en una única familia. No es
de extrañar, por tanto, que los amish hayan sido definidos
como “el tipo ideal de laboratorio humano para los estudios
de genética médica”.
Hasta hace pocos años, los análisis genéticos en esta comunidad se limitaban al estudio de trastornos monogénicos poco comunes; sin embargo, actualmente se están
intentando descubrir también los factores genéticos res-
— 184 —
La herencia genética de los Amish
ponsables de la susceptibilidad a enfermedades complejas
más frecuentes en la población general, como la diabetes,
la obesidad o la maníaco-depresión, en las que no sólo es
necesario identificar los múltiples genes implicados, sino
también revelar los posibles efectos de distintos factores
ambientales. Además de su reducida variabilidad genética,
los amish ofrecen una nueva ventaja en este aspecto, y es
que todos sus miembros comparten la misma cultura y el
mismo ambiente. De este modo, las posibles diferencias
en la dieta, ejercicio, consumo de alcohol o condiciones
sanitarias que pueden afectar al riesgo de padecer la enfermedad en grupos más heterogéneos están minimizadas
en esta población.
Como se comentó al principio de este capítulo, la localización e identificación de las anomalías genéticas que causan una determinada enfermedad tiene un beneficio inmediato, que es la posibilidad de realizar un diagnóstico genético preventivo. Así, en los amish del Viejo Orden podría
analizarse la presencia de la mutación en el gen evc, con el
fin de evitar los matrimonios entre individuos portadores, o
realizar un test prenatal a las mujeres embarazadas, pruebas a las que los amish se oponen por sus creencias religiosas. Sin embargo, éste es tan sólo el primer paso para
llegar a descubrir por completo el mecanismo que causa la
enfermedad. Actualmente se desconoce todavía qué papel
desempeña en el organismo la proteína codificada por el
gen evc, y por qué su ausencia o función anómala provoca
— 185 —
Verónica Rojo Oróns
enanismo, polidactilia y defectos cardíacos. Sólo cuando
se disponga de esta información será posible desarrollar
nuevas estrategias terapéuticas para tratar de recuperar el
desarrollo y crecimiento normal en los individuos afectados. Y sólo entonces será posible agradecer a los amish la
inestimable aportación que han realizado para el conocimiento de nuestro genoma, biología y desarrollo.
— 186 —
EL MAL EN EL LAGO MARACAIBO
Alejandra Perina Cedrón
En 1872 un joven médico estadounidense, George Huntington (1850-1916), aportó datos minuciosos acerca de
una peculiar enfermedad hereditaria que él, junto a su padre, también médico, habían observado en una familia de
East Hampton, Long Island (Nueva York): “Yendo en coche
con mi padre por la carretera del bosque que lleva de East
Hampton a Amagansett, nos topamos bruscamente con dos
mujeres, madre e hija, altas ambas, delgadas, casi cadavéricas, que giraban, se retorcían y gesticulaban. Las miré
asombrado, casi con temor”. Los individuos que padecen
este trastorno genético, provocado por una mutación, realizan movimientos grotescos, involuntarios y sin coordinación. Se conoce como enfermedad de Huntington o corea
de Huntington (del griego choreia, “danza”).
Las enfermedades genéticas pueden ser de tipo dominante o recesivo. La corea de Huntington es una enfermedad
autosómica dominante, lo que quiere decir que cualquier
individuo de una familia en la cual uno de sus progenitores
esté afectado, tendrá una probabilidad del 50% de heredar
la mutación que causa la enfermedad (50% de padecer
la enfermedad); es decir, una sola copia de un cromosoma que lleve la mutación desencadenará la enfermedad, y
puesto que todos heredamos un cromosoma paterno y otro
— 187 —
Alejandra Perina Cedrón
materno, existe una probabilidad del 50% de portar el cromosoma afectado. Así, la enfermedad de Huntington sigue
un patrón de herencia típicamente mendeliano.
Esta enfermedad provoca una gran discapacidad, tanto
física como psicológica, en los pacientes. Entre los síntomas más característicos de la patología destacan los movimientos incontrolados que se presentan durante horas
(corea), los trastornos cognitivos, raciocinio, aprendizaje,
concentración... Afecta también a funciones vitales como
la capacidad de hablar, tragar o andar, y trastornos psiquiátricos que incluyen cambios afectivos en el carácter y en
la personalidad: se vuelven personas pasivas e irritables.
Es una enfermedad neurodegenerativa de consecuencias
devastadoras. Afecta a una región específica del cerebro,
el núcleo estriado, cuya función está relacionada con el
movimiento corporal.
Los hallazgos más representativos del núcleo estriado en
los pacientes con la enfermedad se corresponden con una
elevada pérdida neuronal y con la formación de unos agregados intracelulares. En los cerebros de estos enfermos
se aprecia una disminución de su volumen causada por la
atrofia de la corteza cerebral. Normalmente la enfermedad
es de manifestación tardía, es decir, aparece entre los 35
y 50 años de edad y avanza progresiva e inevitablemente
hacia la demencia y muerte a los 5-20 años después del
inicio. Debido precisamente a la tardanza en la aparición
— 188 —
El mal en el lago Maracaibo
de los primeros síntomas, generalmente los individuos ya
han formado una familia y han tenido hijos, “condenándolos” a un 50% de probabilidades de haber heredado el gen
mutado de la enfermedad de Huntington, a la pesadilla
de la “ruleta genética” (nombre que da título a la obra de
Nancy Wexler, 50/50: Genetic Roulette). La frecuencia de
la enfermedad es de 5-7 individuos por cada 100.000,
aunque existen pequeñas áreas geográficas donde la incidencia es mayor.
El 9 de noviembre de 1983, el New York Times publicó en
primera plana un artículo sobre el descubrimiento de un
marcador genético asociado al gen que causa la enfermedad de Huntington, y se hizo eco de la euforia suscitada
por el hecho de que se trataba de la primera prueba genética para detectar la enfermedad. Pero habría que esperar
aún 10 años para hallar la localización concreta del gen de
la enfermedad de Huntington, denominado it15. En este
puzzle genético, la primera de las piezas en encajar fue
proporcionada por el grupo de investigación del doctor James Gusella con el descubrimiento de este marcador. Pero,
previamente a este hallazgo, debemos recordar el papel de
Nancy Wexler.
Nancy acababa de regresar a Los Ángeles cuando su padre
le comunicó que su madre padecía la enfermedad de Huntington, una enfermedad que le había sido adjudicada en
el momento de la concepción y que ahora, en su madurez,
— 189 —
Alejandra Perina Cedrón
estaba empezando a manifestar los primeros síntomas. Le
dijo también que había más antecedentes en la familia y
que tanto ella como su hermana podían padecerla.
El doctor Wexler creó en 1968 la fundación para enfermedades hereditarias, y Nancy empezó a implicarse cada vez
más en la causa. En un congreso organizado por la federación mundial de neurología de la corea de Huntington,
en 1972, un médico venezolano, el doctor Ávila Girón presentó un vídeo que dejó desconcertado a todo el auditorio:
“la mayoría de nosotros, con enfermedad de Huntington
en nuestras familias –dijo Nancy– estábamos acostumbrados a ver un miembro, quizá dos, con la enfermedad. En
este caso, sin embargo, estábamos viendo a docenas de
personas en un solo pueblo que tenían este problema. Era
horripilante”. La curiosidad de un científico y las ansias de
Nancy por la búsqueda de respuestas la llevaron a viajar a
Venezuela, a orillas del lago Maracaibo.
El lago Maracaibo, en el estado de Zulia, es el mayor de
los de Sudamérica. Geográficamente forma parte de lo que
se conoce como el Sistema del Lago de Maracaibo, al que
completan el Estrecho de Maracaibo, la Bahía El Tablazo y
el Golfo de Venezuela. Es el único lago de agua dulce que
está conectado de forma natural, a través del estrecho, con
el mar del Caribe. En sus aguas se encuentran varios poblados de nativos que viven en construcciones llamadas palafitos, que asientan sus pilares sobre las aguas tranquilas
— 190 —
El mal en el lago Maracaibo
del lago. Cuenta la leyenda que innumerables marineros
atraídos por el comercio hacían escala en las “pueblas de
agua”. Estos marinos mantenían relaciones con las mujeres nativas, se casaban y se quedaban o proseguían su ruta.
Uno de ellos dejó “el Mal”.
“El Mal”, como así lo llaman los habitantes del lago, no
es ni más ni menos que la enfermedad de Huntington. Actualmente, la gente de Maracaibo representa la población
mejor estudiada y caracterizada con enfermedad de Huntington en el mundo, debido precisamente a la prevalencia
de la patología en esta zona geográfica. Además, aunque
la mayoría son hispanos, es una población altamente heterogénea. Esta heterogeneidad genética y fenotípica resulta
de los apareamientos con navegantes y comerciantes europeos y con mestizos. La mayoría de los miembros de esta
población son descendientes de una mujer que vivió en el
inicio del siglo XIX, María Concepción Soto, que dejó un
gran número de descendientes. Ella murió de la enfermedad de Huntington y transmitió su gen mutado a través de
10 generaciones. En cierta manera es la “fundadora” de lo
que ahora es una población donde los individuos presentan
un elevado riesgo de padecer la enfermedad.
Cuando Nancy llegó a Venezuela debió sentirse abrumada
emocionalmente, pero en cualquier caso no se rindió. Se
puso manos a la obra y con la ayuda de sus colaboradores
tomó muestras de sangre de todos aquellos afectados de
— 191 —
Alejandra Perina Cedrón
“El Mal” y de sus familiares (incluyendo a los que no estaban enfermos). Sus esperanzas se centraron en concreto
sobre una familia en la que los dos progenitores estaban
enfermos. No fue tarea fácil. Las condiciones sanitarias,
higiénicas y climáticas no eran las más adecuadas. En
el inicio de los años 1980 el equipo liderado por Nancy
Wexler había conseguido establecer un árbol genealógico
que abarcaba a un gran número de nativos del lago Maracaibo. Fue entonces cuando, a partir de las muestras de
sangre recogidas en Venezuela, se logró hallar el marcador
genético asociado a la enfermedad. Esto se consiguió en
1993, cuando el grupo de investigación de James Gusella
logró aislar el gen. Los datos clínicos y genéticos de las
familias de Venezuela fueron decisivos a la hora de hallar
su localización, el descubrimiento del defecto génico y la
naturaleza de su mutación.
El gen de la enfermedad de Huntington, denominado it15,
se localiza en el cromosoma 4 y codifica para una proteína
llamada huntingtina. La función de la proteína huntingtina
todavía no está clara. Debido al alto grado de conservación
en su secuencia (es muy similar entre especies) se cree que
debe desempeñar una importante función celular. La mutación que causa la enfermedad consiste en la expansión de
la repetición del trinucleótido CAG, que da lugar a una serie
de repeticiones del aminoácido glutamina en las proteínas
afectadas. Esto se explica de la siguiente forma: en un individuo normal la longitud de la repetición del trinucleótido
— 192 —
El mal en el lago Maracaibo
CAG oscila entre 11 y 28 veces. Las repeticiones entre 29
y 34 son menos frecuentes, y los individuos, en este caso,
tampoco desarrollarán la enfermedad, aunque aumenta la
probabilidad de que la siguiente generación la presente. Entre 35 y 39 repeticiones algunos individuos, pero no todos,
desarrollarán la enfermedad, y de nuevo, sus descendientes
tienen probabilidades de tenerla. Indudablemente aquellos
individuos que tengan un número de repeticiones igual o
superior a 40 desarrollarán la enfermedad de Huntington.
Según la hipótesis de la “pérdida de función”, sería esta
serie adicional de glutaminas la que destruiría la capacidad de la huntingtina para realizar su función normal en
el cerebro. En este tipo de enfermedades por expansión de
tripletes es muy característico el fenómeno de anticipación
génica, es decir, a medida que van pasando las generaciones el número de repeticiones aumenta, la edad de aparición de la enfermedad es más temprana y, por lo general, la
gravedad de los síntomas es mayor.
La corea de Huntington es una enfermedad, junto con otras
neurodegenerativas y los cánceres familiares, en la que el
diagnóstico precoz ha tenido un impacto importante. La
decisión de si se desea realizar una prueba para determinar
si finalmente se padecerá o no la enfermedad es personal
y requiere de una cuidadosa consideración. Los resultados
de la prueba afectan a muchos aspectos de la vida, a las
relaciones familiares y personales, al trabajo, etc. No está
recomendada a los menores de edad para proteger sus inte-
— 193 —
Alejandra Perina Cedrón
reses y mantener la confidencialidad, a no ser que existan
razones médicas para someterse a ella (por ejemplo, en el
caso de niños y adolescentes que comienzan a sufrir los
primeros síntomas). El test presintomático está indicado
para la identificación de personas que porten el gen mutado de la enfermedad de Huntington antes de la manifestación de los síntomas. Los pacientes recibirán consejo
genético antes y después de la prueba independientemente
del resultado de ésta. En el caso de individuos que presenten algún síntoma, queda descartada la realización del
test presintomático y se recurre al examen neurológico para
determinar el nivel de atrofia cerebral y en qué etapa de
la enfermedad se encuentra el individuo. Son muchos los
casos de padres que desean conocer cuál es el riesgo del
feto sin conocer su propio riesgo. En estos casos se recurre
al uso de los marcadores moleculares para saber si el feto
ha heredado el cromosoma 4 de un abuelo afectado; se
lleva a cabo, entonces, un test de rastreo cromosómico en
la exclusión de la enfermedad.
La enfermedad no tiene cura y todos los tratamientos van
destinados a paliar la sintomatología.
— 194 —
BIBLIOGRAFÍA
Capítulo 1
Auerbach C, Robson JM (1946) Chemical production of mutations. Nature 157: 302.
Benach J, Yasui Y, Martínez JM, Borrell C, Pasarín MI, Daponte
A (2004) The geography of the highest mortality
areas in Spain: a striking cluster in the southwestern
region of the country. Occupational Environmental Medicine 61: 280-281.
Bergua A (2006) El uso pionero de la mostaza nitrogenada
por Emilio Rodá Pérez en el tratamiento de las uveítis idiomáticas. Archivos de la Sociedad Española de
Oftalmología 81: 557-562.
Bullman TA, Kang HK (1994) The effects of mustard gas,
ionizing radiation, herbicides, trauma, and oil smoke
on US military personnel: the results of veteran studies. Annual Review of Public Health 15: 69-90.
Davis
jr
RA, Welty AT, Ryan GJ (2000) Rio Tinto estuary
(Spain): 5000 years of pollution. Environmental Geology 39: 1107-1116.
Usero García J, Morillo Aguado J, Gracia Manarillo I, Leal
Gallardo A, Ollero De Castro C, Fraidías Amarillo J, Fernández
Ambel P (2000) Contaminación metálica y toxi-
cidad en los sedimentos de los ríos Tinto y Odiel. Junta
de Andalucía. Consejería de Medio Ambiente.
— 195 —
Bibliografía
Lacadena JR (2002) Mutagénesis y sociedad. En: Genética y Bioética. Ed. Universidad Pontificia de Comillas.
Madrid.
Leroi AM (2003) Mutants. On genetic variety and the human body. Penguin Books, USA.
Meselson M, Stahl FW (1858) The replication of DNA in
Escherichia coli. Proceedings of the National Academy
of Sciences USA 44: 671-682.
Moutschen J (1995) Historical outline of mutagenesis. Archieves of Public Health 53: 87-108.
Muller HJ (1922) Variation due to change in the individual
gene. The American Journalist 56: 32-50.
Muller HJ (1928) The measurement of gene mutation rate
in Drosophila, its high variability and its dependence
upon temperature. Genetics 13: 279-357.
Natarajan AT (2005) Chemical mutagenesis: from plants to
human. Current Science 89: 312-317.
Passarge E (2004) Genética. Texto y Atlas 2ª ed. Editorial
Médica Panamericana. Buenos Aires.
Pfeiffer GP, Young-Hyun Y, Besaratinia A (2005) Mutations induced by ultraviolet light. Mutation Research
571:19-31.
Snustad DP, Simmons MJ (2006) Principles of genetics, 4th
edition. Ed. John Wiley & Sons, Inc. USA.
Stadler LJ (1928) Genetic effects of X-ray in maize. Proceedings of the National Academy of Sciences USA
14: 69-75.
— 196 —
Bibliografía
Watson JD, Crick FHC (1953) Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid.
Nature 171: 737-738.
Páginas
web:
http://www.atsdr.gov/es
http://www.chemsources.com
http://www.cbwinfo.om/Chemical/Blister/HD.shtml
http://www.cdc.gov/
http://www.csn.es
http://www.pic.int/es/DGDs/AsbestosSP.doc
http://www.atsdr.cdc.gov/es/toxfaqs/es_tfacts145.html
http://www. hhs.gov/emergency
http://www.CSIC.es/prensa/RiaHuelva
Artículos
periodísticos:
Diario El País (Galicia), martes 13 de mayo de 2008. Pági�����
na 12. Artículo de Silvia R. Pontevedra.
Capítulo 2
Brown TA (2002) Genomes 2nd ed. Bios
������������������������
Scientific Publishers Ltd. UK.
Lewin B (2004) Genes VIII. Pearson Prentice Hall. Pearson
Education, Inc. New Jersey.
Pasternak JJ (2005) An introduction to human molecular
genetics: mechanisms of inherited diseases. John Wiley & Sons. Hoboken, New Jersey, USA.
— 197 —
Bibliografía
Solari AJ (1999) Genética Humana, Fundamentos y aplicaciones en medicina 2ª edición Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires.
Vogel F, Motulsky AG (1997) Human genetics. Springer
Verlag Berlin-Heilderberg-New York.
Páginas
web:
http://www.biologie.uni-hamburg.de/b-online/e11/11d.htm
http://www.charite.de/ch/medgen/eumedis/cytogenetics05/
clin-findings-chromos-aberrations.html
http://mesh.kib.ki.se/swemesh/show.swemeshtree.
cfm?Mesh_No=C23.550.210&tool=karo
http://www.biology-online.org/2/7_mutations.htm
Capítulo 3
Bishop AJR, Schiestl RH (2000) Homologous recombination as a mechanism for genome rearrangements: environmental and genetic effects. Human Molecular Genetics 9: 2427-2434.
de Boer J, Hoeijmakers JHJ (2000) Nucleotide excision repair
and human syndromes. Carcinogenesis 21: 453- 460.
David SS, O´Shea VL, Kundu S (2007) Base-excision repair
of oxidative DNA damage. Nature 447: 941- 950.
Duncan T, Trewick SC, Koivist P, Bates PA, Lindahl T, Sedgwick
B (2002) Reversal of DNA alkylation damage by two
human dioxygenases. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 99: 16660-16665.
— 198 —
Bibliografía
Fleck O, Nielsen O (2004) DNA repair. Journal of Cell
Science 117: 515-517.
Friedberg EC (2003) DNA damage and repair. Nature 421:
436-440.
Friedberg EC, McDaniel, Schultz RA (2003) The role of endogenous and exogenous DNA damage and mutagenesis.
Current Opinion Genetics and Development 14: 5-10.
Friedberg EC, Walker GC, Siede W, Wood RD, Schultz RA,
Ellenberg T (2006) DNA repair and mutagenesis. ASM
Press, Washington, USA.
Garfinkel DJ, Bailis AM (2002) Nucleotide excision repair,
genome stability, and human disease: new insight from
model systems. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2: 55- 60.
Harfe BD, Jinks-Robertson S (2000) DNA mismatch repair
and genetic instability. Annual Review of Genetics 34:
359-399.
Jackson SP (2002) Sensing and repairing DNA doublestrands breaks. Carcinogenesis 23: 687-696.
de
Laat WL, Jaspers NGJ, Hoeijmakers JHJ (1999) Molecular
mechanism of nucleotide excision repair. Genes and
Development 13: 768-785.
Pasternak JJ (2005) An introduction to human molecular
genetics. Mechanisms of inherited diseases. John Wiley & Sons. Hoboken, New Jersey, USA.
Sancar A (1996) DNA Excision Repair. Annual Review of
Biochemistry 65: 43-81.
— 199 —
Bibliografía
Franks LM, Teich NM (1997) Introduction to the cellular
and molecular biology of cancer. 3ª edición. Oxford University Press
Friedberg EC (2000) Nucleotide excision repair and cancer predisposition. American Journal of Pathology 157:
693- 702.
González M, Casado E (1997) Cáncer y medio ambiente.
Madrid: Noesis.
Hesketh R (1997) The oncogene and tumour supressor gene:
factsbook. 2ª edición. San Diego Academic Press.
Perera FP (1997) Environment and cancer: who are susceptible? Science 278: 1068-1073.
Ríos M, Hernández (2001) Los genes supresores de tumores
y el cáncer. Revista Cubana de Oncología 17: 65-71.
Páginas web:
http://es.wikipedia.org
http://www.lawbuzz.com/famous_trials/erin_brockovich/
erin_brockovich_ch1.htm http://es.help-eu.com
http://www.atsdr.cdc.gov/es/
http://www.cdc.gov/
Capítulo 5
Awa A (2003) Mutation research at ABCC / RERF: cytogenetic studies of atomic bomb exposed populations.
Mutation Research 543: 1- 15
— 201 —
Bibliografía
Furusho T, Otake M (1978) A search for genetic effects of
atomic bomb radiation on the growth and development
of the F1 generation: 1. Stature of 15 to year- old senior high school students in Hiroshima. ABCC Technical Report: 4-78.
Furusho T, Otake M (1978) A search for genetic effects of atomic bomb radation on the growth and development of the
F1 generation: 2. Body weight, sitting height and chest
circumference of 15 to 17 year-old senior high school
students in Hiroshima. ABCC Technical Report: 5-78.
Furusho T, Otake M (1979) A search for genetic effects of
atomic bomb radiation on the growth and development
of the F1 generation: 3. Stature of 12 to 14 year-old
junior high school students in Hiroshima. ABCC Technical Report: 14-79.
Furusho T, Otake M. (1980) A search for genetic effects of atomic bomb radiation on the growth and development of the
F1 generation: 4. Body weight, sitting height and chest
circumference of 12 to 14 year-old junior high school students in Hiroshima. ABCC Technical Report: 5-80.
Furusho T, Otake M (1985) A search for genetic effects of
atomic bomb radiation on the growth and development
of the F1 generation: 5. Stature of to 11 year-old elementary school pupils in Hiroshima. ABCC Technical
Report: 9-85.
Neel JV, Lewis SE (1990) The comparative radiation genetics of humans and mice. Annual Review of Genetics
24: 327-362.
— 202 —
Bibliografía
Schull WJ, Neel JV (1962) Maternal radiation and mongolism. Lancet: 537- 538.
Slavin RF, Kamada N, Hamilton HB (1966) A cytogentic study of 92 cases of Down´s syndrome in Hiroshima and
Nagasaki. ABCC Technical Report: 2-66.
Yoshimoto Y, Schull W J, Kato H, Neel JV (1991) Mortality among the offspring (F1) of atomic bomb survivors,
1946-1985. Japan Journal of Radiation Research 32:
327-351.
Páginas
web:
http://www.bt.cdc.gov/radiation/espanol/prenatal.asp
h t t p : / / w w w. c l a r i n . c o m / d i a r i o / 2 0 0 5 / 0 7 / 1 7 /
sociedad/s-1015376.htm
http://sepiensa. org.mx/contenidos/historia-mundo/siglo-xx/
guerra
Capítulo 6
Antón MP, Gascó C, Sánchez-Cabeza JA, Pujol LI (1994)
Geochemical association of plutonium in marine sediments from Palomares (Spain). Radiochimica Acta 6667: 443-446.
Aragón A, Espinosa E, Antón MP (2006) Study of the contamination by transuranides of Pulmonata gastropoda
collected in Palomares (Spain). Czechoslovak Journal
of Physics 56: 129-132.
— 203 —
Bibliografía
Chamizo E, García-León M, Synal HA, Suter M, Wacker L
(2006) Determination of the 240Pu/239Pu atomic ratio in
soils from Palomares (Spain) by low-energy accelerator
mass spectrometry. Nuclear Instruments and Methods
in Physics Research B 249: 768-771.
Eriksson M, Holm E, Roos P, Dahlgaard H (2004) Distribution and flux of
Pu,
238
Pu,
239,240
Am,
241
Cs and
137
Pb
210
to high arctic lakes in the Thule district (Greenland).
Journal of Environmental Radioactivity 75: 285-299.
Espinosa A, Aragón A, Stradling N, Odgson H, Birchall A
(1998) Assessment of doses to adult members of the public in Palomares from inhalation of plutonium and americium. Radiation Protection Dosimetry 79: 161-164.
Iranzo E, Salvador S, Iranzo CE (1987) Air concentrations
of 239Pu and 240Pu and potencial radiation doses to persons living near Pu-contaminated areas in Palomares,
Spain. Health Physics 52: 453-461.
Jiménez-Ramos MC, Barros H, García-Tenorio R, García-León
M, Vioque I, Manjón G (2007) On the presence of enriched amounts of
U in hot particles from the terres-
235
trial area affected by the Palomares accident (Spain).
Environmental Pollution 145: 391-394.
Jiménez-Ramos MC, García-Tenorio R, Vioque I, Manjón G,
García-León M (2006) Presence of plutonium contamination in soils from Palomares (Spain). Environmental
Pollution 142: 487-492.
Lind OC, Salbu B, Janssens K, Proost K, García-León M,
García-Tenorio R (2007) Characterization of U/Pu par-
— 204 —
Bibliografía
ticles originating from the nuclear weapon accidents at
Palomares, Spain, 1966 and Thule, Greenland, 1968.
The Science of the Total Environment 376: 294-305.
Manjón Collado G (2007) Contaminación radioactiva en
Palomares (Almería) (2007). Revista El ecologista 52.
http://www.ecologistasenaccion.org/revista.
Manjón G, García-León M, Ballestra S, López JJ (1995) The
presence of man-made radionuclides in the marine environment in the south of Spain. Journal of Environmental Radioactivity 28: 171-189.
Mitchell PI, León Vintró L, Dahlgaard H, Gascó C, SánchezCabeza JA (1997) Perturbation in the 240Pu/239Pu global
fallout in local sediments following the nuclear accidents at Thule (Greenland) and Palomares (Spain). The
Science of the Total Environment 202: 147-153.
Moring M, Ikaheimonen TK, Pöllänen R, Ilus E, Klemola S,
Juhanoja J, Eriksson M (2001) Uranium and plutonium
containing particles in a sea sediment sample from
Thule, Greenland. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry 248: 623-627.
Pöllänen R, Ketterer ME, Lehto S, Hokkanen M, Ikaheimonen
TK, Siiskonen T, Moring M, Rubio Montero MP, Martín
Sánchez A (2006) Multi-technique characterization of
a nuclear bomb particle from the Palomares accident.
Journal of Environmental Radioactivity 90: 15-28.
Rubio Montero P, Martín Sánchez A (2001) Plutonium contamination from accidental release or simply fallout:
— 205 —
Ana M. González Tizón
study of soils at Palomares (Spain). Journal of Environmental Radioactivity 55: 157-165.
Sánchez-Cabeza JA, Merino J, Masqué P, Mitchell PI, León
Vintró L, Schell WR, Cross L, Calbet A (2003) Concentrations of plutonium and americium in plankton
from the western Mediterranean Sea. The Science of
the Total Enviroment 20: 233-245.
Artículos
periodísticos:
Diario El País, jueves 10 de abril de 2008. Página 42.
Artículo de Rafael Méndez.
Capítulo 7
Baker R, Bickham A, Bondarkov M, Gaschak S, Matson C,
Rodgers B, Wickliffe J, Chesser R (2001) Consequences of polluted environments on population structure:
the bank vole (Clethrionomys glareolus) at Chernobyl.
Ecotoxicology 10: 211-216.
Baker R, Chesser R (2000): The Chernobyl nuclear disaster and subsequent creation of a wildlife preserve
(2000). Enviromental Toxicology and Chemistry 19:
1231-1232.
Baker R, Van Den Bussche R, Wright A, Wiggins L, Hamilton
M, Reat E, Smith M, Lomakin M, Chesser R (1996) High
levels of genetic change in rodents of Chernobyl. Nature 380: 707-708.
— 206 —
Aquí estamos… mutando
Dubrova Y (2003) Monitoring of radiation-induced germline mutation in humans. Swiss Medical Weekly 133:
474-478.
Dubrova YE, Grant G, Chum,ak AA, Stezhka A, Karakasian
AN (2002) Elevated minisatellite mutation rate in the
post-Chernobyl families from Ukraine. American Journal of Human Genetics 71: 801-809.
Gadhia PK, Shah N, Nahata S, Patel S, Patel K, Pithawala
M, Tamakuwala D (2004) Cytogenetic analysis of radiotherapeutic and diagnostic workers oxccupationally
exposed to radiations. International Journal of Human
Genetics 4: 65-69.
Hatch M, Ron E, Bouville A, Zablotska L, Howe G (2005)
The Chernobyl disaster: cancer following the accident
at the Chernobyl nuclear power plant. Epidemiologic
Reviews 27: 56-66.
Jagoe C, Chesser R, Smith M, Lomakin M, Lingenfelser S,
Dallas C (1997) Levels of cesium, mercury and lead in
fish, and cesium in pound sediments in an inhabited
region of the Ukraine near Chernobyl. Environmental
Pollution 98: 223- 232.
Moller AP, Mousseau TA (2006) Biological consequences
of Chernobyl: 20 years on. Trends in Ecology and Evolution 21: 200-207.
Natarajan AT (2006) Induced transgenerational genetic
effects in rodents and humans. Journal of Radiation
Research 47: B39-B43.
— 207 —
Ana M. González Tizón
Richter HE, Lohrer HD, Hieber L, Kellerer AM, Lengfelder
E, Bauchinger M (1999) Microsatellite instability and
loss of heterozygosity in radiation-associated thyroid
carcinomas of Belarussian children and adults. Carcinogenesis 20: 2247-2251.
UNSCEAR (2000) Sources and effects of ionizing radiation:
the United Nations scientific committee on the effects
of atomic radiation. Report to the general assembly with
scientific annexes, United Nations, New York.
Weinberg H, Korol A, Kirzhner V, Avivi A, Fahima T, Nevo E,
Shapiro S, Rennert G, Piatak O, Stepanova E, Skvarskaja
E (2001) Very high mutation rate in offspring of Chernobyl accident liquidators. Proceedings of the Royal
Society of London 268: 1001-1005.
Páginas
web
http://news.nationalgeographic.com/news/2004/04/
0426_040426_chernobyl.html
http://un.by/print/en/chernobyl/20years/chmaintx.html
http://glen.utdallas.edu/chernobyl.jpg
http://es.wikipedia.org/wiki/Chernobyl
http://buenosdiasplaneta.org/2007/06/29/el-grupo-frances-alstom-toma-el-mercado-ruso-de-nuevas-nucleares-tras-su-alianza-con-rosatom/
http://www.unit5.org/christjs/Chernobyl%20Radiation%20
Cloud.htm
http://es.wikipedia.org/wiki/Accidente_de_
— 208 —
Aquí estamos… mutando
Chern%C3%B3bil
http://www.greenpeace.org/mexico/photosvideos/slideshows/chernobyl-a-20-a-os-de-la-cat?page=1
Capítulo 8
Amin-Zaki L, Majeed MA, Clarkson TW, Greenwood M (1978)
Methylmercury poisoning in Iraqi children: clinical observations over two years. British Medical Journal 1:
613-616.
Ekino S, Susa M, Ninomiya T, Imamura K, Kitamura T (2007)
Minamata disease revisited: an update on the acute and
chronic manifestations of methyl mercury poisoning. Journal of the Neurological Sciences 262: 131-144.
Myers GJ, Davidson PW, Weiss B (2004) Methyl mercury
exposure and poisoning at Niigata, Japan. Seychelles
Medical and Dental Journal 7: 132-133.
Grandjean P, Roberta F, White AN, Cleary D, Santos EC
(1999) Methylmercury neurotoxicity in amazonian
children downstream from gold mining. Environmental
Health Perspectives 107: 587-591.
Juárez B, Portillo-Salazar H, González-Amaro R, Mandeville
P, Aguirre JR, Jimenez ME (2005) Participation of Nmethyl-D-aspartate receptors on methylmercury-induced DNA damage in rat frontal cortex. Toxicology 207:
223-229.
Miyamoto K, Nakanishi H, Moriguchi S, Fukuyama N, Komyo E,
Wakamiya J, Murao K, Kimiyoshi A, Mitsuhiro O (2001)
— 209 —
Ana M. González Tizón
Involvement of enhanced sensitivity of N-methyl-Daspartate receptors in vulnerability of developing cortical neurons to methylmercury neurotoxicity. Brain
Research 901: 252-258.
Navarrete AF (1990) Mercurio y metilmercurio. En: Curso
básico de toxicología ambiental (ed. Limusa), pp. 123144, Mexico.
Ninomiya T, Ohmori H, Hashimoto K, Tsuruta K, Ekino S
(1995) Expansion of methylmercury poisoning outside of Minamata: an epidemiological study on chronic
metylmercury poisoning outside of Minamata. Environmental Research 70: 47-50.
Palacios DC, Franco FC (2001) Intoxicación por mercurio.
En: Toxicología. (ed. Palacios DC), pp. 237-247. Editorial Manual Moderno.
Picazo J, Sanchez E, Vozmediano JMF Los mercuriales; Historia, Toxicología, Toxicocinética y Fisiopatología. En:
Actualidad dermatológica (ed. Cádiz FdM-Ud), pp.
683-695.
Sakamoto M, Kubota M, Murata K, Nakai K, Sonoda I, Satoh
H (2008) Changes in mercury concentrations of segmental maternal hair during gestation and their correlations with other biomarkers of fetal exposure to methylmercury in the Japanese population. Environmental
— 210 —
Aquí estamos… mutando
Research 106: 270-276.
Villarejo ALD (2004) Ecotoxicología y acción toxicológica
del mercurio. Anales de la Real Academia Nacional de
Farmacia 70: 933-959.
Artículos
periodísticos
El País (2007) Adiós al termómetro de mercurio. http://
www.elpais.com/articulo/sociedad/Adios/termometro/
mercurio/elpepusoc/20070710elpepusoc_4/Tes.
Capítulo 9
Amnesty International (2004). Clouds of injustice (2004)
Bhopal disaster 20 years on.
Broughton E (2005) The Bhopal disaster and its aftermath:
a review. Environmental Health: A Global Acces Science Source 4: 1-6.
Lapierre D, Moro J (2001) Era medianoche en Bhopal. Editorial Planeta S.A.
Ramana Dhara V, Dhara R (2002) The Union Carbide disaster in Bhopal: a review of Health Effects. Archives of
Environmental Health 57: 391-404.
Ramondetta M, Repossi A (1998) Seveso 20 years after.
From dioxin to the Oak Word. Fondazione Lombardia
per l´Ambiente Nº 33.
Regional Office
for
Europe (Copenhagen) (1997). Assessing
the health consequences of major chemical incidents
— 211 —
Bibliografía
Epidemiological approaches. Who Regional Publications
European Series, No 6. World Health Organization.
Yoshimura T, Kaneko S, Hayabuchi H O (2001) Sex ratio in
offspring of those affected by dioxin and dioxin-like
compounds: the Yuso, Seveso, and Yucheng incidents.
Occupational Environmental Medicine 58: 540-541.
Páginas
web
http://www.cienciaybiologia.com/bgeneral/mutacion-reparacion-adn.htm
http://www.proteccioncivil-andalucia.org/Documentos/Seveso.htm
http://www.proteccioncivil-andalucia.org/Documentos/Bhopal.htm
http://www.hazardcards.com/card.php?id=28
http://www.getipm.com/articles/seveso-italy.htm
Capítulo 10
Athanassiou A, Kostopoulus DS (2001) Proboscidea of the
Greek Pliocene-Early Pleistocene faunas: biochronological and palaeoecological implications. En Cavarreta
G. The World of Elephants. Roma, Consiglio Nazionale
delle Ricerche, 85-90.
Benton M, Cook E, Hooker JJ (2005) Mesozoic and Tertiary
fossil mammals and birds of Great Britain. Peterborough, Joint Nature Conservation Committee.
Dubourg C, Bendavid C, Pasquier L, Henry C, Odent S, David
V (2007) Holoprosencephaly. Orphanet Journal of Rare
Diseases 2: 8.
— 212 —
Bibliografía
Garnier R, Carlier P, Hoffelt J, Savidan A (1985) Acute
dietary poisoning by white hellebore (Veratrum album
L.). Clinical and analytical data: a propos of 5 cases
Annales de Médecine Interne (Paris) 136:125-128.
Gilbert SF (2006) Developmental Biology. Sunderland,
Sinauer Associates.
Hausmann N, Stefani FH, Lund OE (1992) Diplophthalmia
versus cyclopia and synophthalmia. Documenta Ophthalmologica 79: 201-219.
Incardona JP, Gaffiedl W, Kapur RP, Roelink H (1998) The
teratogenic Veratrum alkaloid cyclopamine inhibits
Sonic hedgehog signal transduction. Development
125: 3553-3562.
Lipinski RJ, Dengler E, Kiehn M, Peterson R E, Bushman
W (2007) Identification and characterization of several
dietary alkaloids as weak inhibitors of hedgehog signaling. Toxicological Sciences 100: 456-463.
Møller AP, Mousseau TA (2006) Biological consequences
of Chernobyl: 20 years after the disaster. Trends in
Ecology and Evolution 21: 200-207.
Salvador J, Casas J (2000) Catálogo de síndromes polimalformativos congénitos con anomalías oculares. Informe del Institut Municipal de Salut Pública de Barcelona para la ONCE. http://www.aspb.es/quefem/docs/
Catal_sind_polimalformativos.pdf
(última
consulta
19/09/2007).
Schep JL, Schmierer DM, Fountain JS (2006) Veratrum poisoning. Toxicological Reviews 25: 73-78.
— 213 —
Bibliografía
Schuler-Faccini L, Soares RCF,
de
Sousa ACM, Maximino C,
Luna E, Schwartz IVD, Waldman C, Castilla EE (2007)
New cases of thalidomide embryopathy in Brazil. Birth
Defects Research (Part A) 79: 671–672.
Suárez Pérez JJ (2003) El gen de la ciclopia. Encuentros en
la Biología 89: 7-8.
Trompoukis C, Kourkoutas D (2007) Greek mythology: the
eye, ophthalmology, eye disease, and blindness. Canadian Journal of Ophtalmology 42: 455-459.
Wu JJ, Huang DB, Pang KR, Hsu S, Tyring SK (2005) Thalidomide: dermatological indications, mechanisms of
action and side-effects. British Journal of Dermatology
153: 254-273.
Artículos
periodísticos
ABC (2007) http://www.abc.es/hemeroteca/historico-06-03-2007/abc/Valencia/desciende-la-tasade-las-anomalias-congenitas-graves-en-reciennacidos_1631819966648.html (última consulta
16/09/2007).
Páginas
web:
http://iier.isciii.es/er/html/er_ciac.htm)
h t t p : / / w w w. e m e a . e u r o p a . e u / p d f s / h u m a n /
opinion/12187307en.pdf
— 214 —
Bibliografía
Capítulo 11
Arias E (2003) Sister chromatid exchange induction by
the herbicide 2,4-dichlorophenoxyacetic acid in chick
embryos. Ecotoxicology and Environmental Safety 55:
338-343.
Dwernychuk LW (2005) Dioxin hot spots in Vietnam. Chemosphere 60: 998-999.
Dwernychuk LW, Cau HD, Hatfield CT, Boivin TG, Hung TM,
Dung PT, Thai ND (2002) Dioxin reservoirs in southern
Viet Nam- a legacy of agent orange. Chemosphere 47:
117-137.
Chamie K, deVere White RW, Lee D, Ok J, Ellison LM (2008)
Agent Orange exposure, Vietnam War veterans, and the
risk of prostate cancer. Cancer 113: 2464-2470.
Edwards L (2006) Genetic damage in New Zealand Vietnam
War veterans. Annual report of the Institute of Molecular BioScience, Massey University. New Zealand.
Garaj-Vrhovac V, Zeljezic D (2001) Cytogenetic monitoring
of croatian population occupationally exposed to a complex mixture of pesticides. Toxicology 165: 153-162.
Geyer HJ, Schramm KW, Feicht EA, Behechti A, Steinberg
C, Brüggeman R, Poiger H, Henkelmann B, Kettrup A
(2002) Half-lives of tetra-, penta-, hexa-, hepta-, and
octachlorodibenzo-p-dioxin in rats, monkeys, and humans- a critical review. Chemosphere 48: 631-644.
— 215 —
Bibliografía
Mai TA, Doan TV, Tarradellas J,
jean
de
Alencastro LF, Grand-
D (2007) Dioxin contamination in soils of southern
Vietnam. Chemosphere 67: 1802-1807.
Mysels KJ (1949) Napalm. Mixture of aluminium disoaps.
Industrial and Engineering Chemistry 41: 1435-1438.
Ngo AD, Taylor R, Roberts CJ, Nguyen TV (2006) Association between agent orange and birth defects: systematic review and meta-analysis. International Journal of
Epidemiology 35: 1220-1230.
Palmer MG (2005) The legacy of agent orange: empirical
evidence from central Vietnam. Social Science and Medicine 60: 1061-1070.
Rowland RE, Edwards LA, Podd JV (2007) Elevated sister
chromatid exchange frequencies in New Zealand Vietnam war veterans. Cytogenetics and Genome Reseach
116: 248-251.
Schecter A, Cao DL, Papke O, Prange J, Constable JD, Matsuda
M, Duc TV, Piskac AL (2001) Recent dioxin conta-
mination from agent orange in residents of a southern
Vietnam city. Journal of Occupational and Environmental Medicine 43: 435.
Schecter A, Päpke O, Ball M, Cau HD, Dai LC, Ming NQ,
Quynh HT, Phuong NNT, Phiet PH, Chi HK, Vo DT, Constable
JD, Spencer J (1992) Dioxin and dibenzofuran
levels in blood and adipose tissue of vietnamese from
various locations in Vietnam in proximity to agent orange spraying. Chemosphere 25: 1123-1128.
— 216 —
Bibliografía
Stellman JM, Stellman SD, Christian R, Weber T, Tomasallo C
(2003) The extent and patterns of usage of agent orange
and other herbicides in Vietnam. Nature 422: 681-687.
Tuyet LTN, Johansson A (2001) Impact of chemical warfare with agent orange on women´s reproductive lives in
Vietnam: a pilot study. Reproductive Health Matters 9:
156-164.
Walker NJ, Crockett PW, Nyska A, Brix AE, Jokinen MP, Sells
DM, Hailey JR, Easterling M, Haseman JK, Yin M, Wyde ME,
Bucher JR, Portier CJ (2005) Dose-additive carcinogenicity of a defined mixture of “dioxine-like compounds”.
Environmental Health Perspectives 113: 43-48.
Young AL, Giesy JP, Jones PD, Newton M (2004) Environmental fate and bioavailability of agent orange and its
associated dioxin during the Vietnam war. Environmental Science and Pollution Research 11: 359-370.
Zeljezic D, Garaj-Vrhovac V (2004) Chromosomal aberrations, micronuclei and nuclear buds induced in human
lymphocytes by 2,4-dicholophenoxyacetic acid pesticide formulation. Toxicology 200: 39-47.
Páginas
web:
http://www.cc.gatech.edu/~tpilsch/AirOps/ranch.html
http://www.lamblawoffice.com/Agent-Orange-information.
html
http://www.landscaper.net/agent.htm
http://www.digitaljournalist.org/issue0401/pjg_thumbs.
html
— 217 —
Bibliografía
Capítulo 12
Allendorf FW, Luikart G (2007) Conservation and the genetics of populations 1ª edición. Blackwell Publishing.
Estados Unidos.
Cummings MR (1995) Herencia humana. Principios y conceptos. 3ª edición. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.
Kruglyak L (1999) Genetic isolates: separate but equal?
Proceedings of the National Academy of Sciences USA
96: 1170-1172.
Royle SA (1997) The inside world: Tristan da Cunha in
1875. Journal of Historical Geography 23: 16-28.
Slutsky AS, Zamel N, The University of Toronto Genetics of
Asthma Research Group (1997) Genetics of asthma.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 156: 130-132.
Soodyall H, Jenkins T, Mukherjee A,
du
Toit E, Roberts DF,
Stoneking M (1997) The founding mitochondrial DNA
lineages of Tristan da Cunha islanders. American Journal of Physical Anthropology 104: 157-166.
Soodyall H, Nebel A, Morar B, Jenkins T (2003) Genealogy and genes: tracing the founding fathers of Tristan
da Cunha. European Journal of Human Genetics 11:
705-709.
Van Eerdewegh P, Little RD, Dupuis J, Del Mastro RG, Falls
K, Simon J, Torrey D, Pandit S, McKenny J, Braunschweiger
K, Walsh A, Liu Z, Hayward B, Folz C, Manning
SP, Bawa A, Saracino L, Thackston M, Benchekroun Y,
— 218 —
Bibliografía
Capparell N, Wang M, Adair R, Feng Y, Dubois J, FitzGerald
MG, Huang H, Gibson R, Allen KM, Pedan A, Danzig
MR, Umland SP, Egan RW, Cuss FM, Rorkek S, Cloughk
JB, Hollowayk JW, Holgatek ST, Keith TP (2002) Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial
hyperresponsiveness. Nature 418: 426 - 430.
Páginas
web
h t t p : / / w w w. h e a l t h f i n d e r. g o v / n e w s / n e w s s t o r y.
asp?docID=614468
http://www.islandvulnerability.org/otuk.html
http://www.laneta.apc.org/biodiversidad/documentos/grainpir.htm
http://www.tristandc.com/
http://www.vulkaner.no/v/volcan/tristan.html
Capítulo 13
Ahuja Y, Kohl S, Traboulsi EI (2008) CNGA3 mutations in
two United Arab Emirates families with achromatopsia.
Molecular Vision 14: 1293-1297.
Deeb SS (2004) Molecular genetics of color-vision deficiencies. Visual Neuroscience 21: 191-196.
Deeb SS, Kohl S (2003) Genetics of color vision deficiencies. Developmental Ophthalmology 37:170-187.
Hussels IE, Morton NE (1972) Pingelap and Mokil Atolls:
achromatopsia. American Journal of Human Genetics
24: 304-309.
— 219 —
Bibliografía
Morton NE, Lew R, Hussels IE, Little GF (1972) Pingelap
and Mokil Atolls: historical genetics. American Journal
of Human Genetics 24: 277-289.
Morton NE, Roisenberg I, Lew R, Yee S (1971) Pingelap and
Mokil Atolls: genealogy. American Journal of Human
Genetics 23: 350-360.
Rojas CV, Santa María L, Santos JL, Cortés F, Alliende MA
(2002) A frameshift insertion in the cone cyclic nucleotide gated cation channel causes complete achromatopsia in a consanguineous family from a rural isolate.
European Journal of Human Genetics 10: 638-642.
Sacks O (1996) La isla de los ciegos al color. Anagrama.
Barcelona.
Sundin OH, Yang JM, Li Y, Zhu D, Hurd JN, Mitchell TN,
Silva ED, Hussels Maumenee I (2000) Genetic basis of
total colourblindness among the Pingelapese islanders.
Nature Genetics 25: 289-293.
Varsányi B, Wissinger B, Kohl S, Koeppen K, Farkas A (2005)
Clinical and genetic features of Hungarian achromatopsia patients. Molecular Vision 11: 996-1001.
Páginas
web:
http://en.wikipedia.org/wiki/Pingelap
http://en.wikipedia.org/wiki/Pohnpei
http://www.conocimientosweb.net/portal/term1494.html
http://www.fsmgov.org/index.html
http://www.oliversacks.com/
— 220 —
Bibliografía
Capítulo 14
Andreasen NC (1983) The Amish: a naturalistic laboratory
for epidemiologic and genetic research. American Journal of Psychiatry 140:1.
Arcos-Burgos M, Muenke M (2002) Genetics of population
isolates. Clinical Genetics 61: 233-247.
Egeland JA, Hostetter AM (1983) Amish study, I: affective
disorders among the Amish, 1976-1980. American Journal of Psychiatry 140: 56-61.
Egeland JA, Gerhard DS, Pauls DL, Sussex JN, Kidd KK,
Allen CR, Hostetter AM, Housman DE (1987) Bipolar
affective disorders linked to DNA markers on chromosome 11. Nature 325: 783-787.
Floersch J, Longhofer J, Latta K (1997) Writing Amish culture into genes: biological reductionism in a study of
manic depression. Culture, Medicine and Psychiatry
21: 137-159.
Francomano CA, Mckusick VA, Biesecker LG (2003) Medical
genetic studies in the Amish: historical perspective.
American Journal of Medical Genetics (Seminars in
Medical Genetics) 121C: 1-4.
Garrod AE (1902) The incidence of alkaptonuria: a study
in chemical individuality. Lancet II: 1616-1620.
Ginns EI, Egeland JA, Allen CR, Pauls DL, Falls K, Keith
TP, Paul SM (1992) Update on the search for DNA
markers linked to manic-depressive illness in the Old
Order Amish. Pharmacopsychiatry 25: 37-40.
— 221 —
Bibliografía
Good M, Good P (1979) Twenty most asked questions about
the Amish and Mennonites. Good Books, Lancaster, Pa.
Hostetler JAA (1993) Amish society. Johns Hopkins University Press, Baltimore.
Hsueh WC, Mitchell BD, Schneider JL, ST. Jean PL, Pollin
TI, Ehm MG, Wagner MJ, Burns DK, Sakul H, Bell CJ,
Shuldiner AR (2001) Genome-wide scan of obesity in
the Old Order Amish. Journal of Clinical Endocrinology
and Metabolism 86: 1199-1205.
Hsueh WC, Jean PL, Mitchell BD, Pollin TI, Knowler WC, Ehm
MG, Bell CJ, SAKUL H, Wagner MJ, Burns DK, Shuldiner
AR (2003) Genome wide-scan and fine –mapping
linkage studies of type 2 diabetes and glucose traits in
the Old Order Amish: evidence for a new diabetes locus
on chromosome 1q21-24. Diabetes 52: 550-557.
Mckusick VA, Egeland JA, Eldridge R, Krusen DE (1964) Dwarfism in the Amish. 1. The Ellis van Creveld syndrome.
Bulletin of the John Hopkins Hospital 115: 306-336.
Mckusick VA (2000) Ellis-van Creveld syndrome and the
Amish. Nature Genetics 24: 203-204.
Nussbaum RL, Mcinnes RR, Williard HF (2004) Genética en
Medicina 5ª edición. Editorial Masson, Barcelona.
Patton MA (2005) Genetic studies in the Amish community. Annals of Human Biology 32: 163-167.
Platte P, Papanicolaou GP, Johnston J, Klein CM, Doheny KF,
Pugh EW, Roy-Gagnon M-H, Stunkard AJ, Francomano CA,
Wilson AF (2003) A study of linkage and association of
— 222 —
Bibliografía
BMI in the Old-Order Amish. American Journal of Medical Genetics (Seminars in Medical Genetics) 121.
Polymeropoulos H, Ide SE, Wright M, Goodship J, Weissenbach
J, Pyeritz RE, DA Silva E, Ortiz
de
Luna RI, Francomano
CA (1996) The gene for the Ellis-van Creveld syndrome
is located on chromosome 4p16. Genomics 35: 1-5.
Ruiz Pérez VL, Ide SE, Strom TM, Lorenz B, Wilson D, Woods
K, King L, Francomano C, Freisinger P, Spranger S, et al.
(2000) Mutations in a gene in Ellis van Creveld syndrome and Weyers acrodental dysostosis. Nature Genetics
24: 283-286.
Páginas
web:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/
(Ellis-van
Cre-
veld syndrome [MIM 225500]). (Última consulta
31/10/2008).
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001667.htm (Última consulta 31/10/2008).
http://www.800padutch.com/amish.shtml (Última consulta
15/09/2008).
http://wikipedia.org/wiki/Amish
(Última
consulta
20/08/2008).
http://www.amish.net/lifestyle.asp
(Última
consulta
07/08/2008).
Artículos
periodísticos:
The Baltimore Sun, Monday 06 October 2003. Their
isolation creates gene lab. Article by David Kohn.
— 223 —
Bibliografía
(http://www.sunspot.net/news/health/bal-te.homogeneous06oct06,0,3263253.story?coll=bal-health-headlines).
Capítulo 15
Bishop JE, Waldholz M (1992) Genoma. Editorial Plaza &
Janes. Barcelona.
Cattaneo E, Rigamonti D, Zuccato C (2003) Enfermedad de
Huntington. Investigación y Ciencia 317: 26-31.
Cummings MR (1995) Herencia humana principios y conceptos. 3ª edición. Interamericana-McGraw-Hill. Nueva
York, Madrid.
González
de
Buitrago JM, Medina Jiménez JM (2001) Patolo-
gía molecular. McGraw-Hill. Madrid.
Ten Have HA, Gordijn B (2001) Bioethics in a European
Perspective. Springer.
Kolb E (2003) Huntington´s disease: historical and contemporary connections. P&S 23.
Paradisi I, Hernández A, Arias S (2008) Huntington disease
mutation in Venezuela: age of onset, haplotype analyses and geographic aggregation. Journal of Human Genetics 53: 127-135.
Rasmussen A, Alonso E (2002) El diagnóstico predictivo genético y sus implicaciones. Salud Mental 25: 9-13.
Solari AJ (2004) Genética human: fundamentos y aplicaciones en medicina. 3ª edición. Médica Panamericana.
Madrid.
— 224 —
Bibliografía
Sudbery P (2004) Genética molecular humana. 2ª edición.
Pearson Educación. Madrid.
Torres Peraza JR (2007) Estudio de los mecanismos implicados en la neurodegeneración estriatal en modelos
murinos de la enfermedad de Huntington. Tesis doctoral. Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina.
Venezuela
collaborative research project,
Wexler N (2004)
Venezuelan kindreds reveal that genetic and environmental factors modulated Huntington´s disease age of
onset. Proceedings of the National Academic of Sciences USA 101: 3498-3503.
Páginas
web:
http://www.wikipedia.com
http://www.genecare.com
http://anthro.palomar.edu/synthetic/synth_5.htm
http://e-huntington.org
Artículos
periodísticos:
The New York Times. ALTMAN L (November 9, 1983) Researchers report genetic test detects Huntington disease.
— 225 —
This page intentionally left blank
Glosario
Glosario
Acervo genético: patrimonio genético de una especie o población. Conjunto de todos los alelos existentes en una
especie o población.
Ácido desoxirribonucleico (ADN): molécula compuesta por
dos cadenas polinucleotídicas antiparalelas unidas por
puentes de hidrógeno. Cada uno de los nucleótidos que
la constituyen está formado por una molécula de desoxirribosa, un grupo fosfato y una de estas cuatro bases
nitrogenadas: adenina, guanina, timina y citosina.
Ácido ribonucleico (ARN): molécula compuesta por, generalmente, una cadena polinucleotídica, en la que cada
uno de los nucleótidos está formado por una molécula
de ribosa, un grupo fosfato y una de estas bases nitrogenadas: adenina, guanina, citosina y uracilo.
Alelo: cada una de las formas alternativas en que puede
presentarse un gen.
Aneuploidía: condición genética en la que el número cromosómico es mayor o menor del normal.
Antioxidante: cualquier molécula capaz de prevenir la oxidación de otras moléculas, evitando la formación de
radicales libres.
ARN autocatalítico o ribozima: moléculas de ARN que tienen
la capacidad de actuar como catalizadores, es decir,
aumentan la velocidad de reacción al igual que los enzimas proteicos.
— 227 —
Glosario
Autosoma: cualquier cromosoma con excepción de los
sexuales (X o Y). Autosómico se refiere a genes localizados en los autosomas.
Base: compuesto orgánico cíclico que incluye dos o más
átomos de nitrógeno y forma parte de la estuctura de
los ácidos nucleicos.
Células diploides: aquellas que contienen un número doble
de cromosomas. En la especie humana es de 46.
Células haploides: aquellas que contienen el número cromosómico de un óvulo o de un espermatozoide. En la
especie humana es de 23.
Centrómero: región cromosómica a la que se unen las fibras
del huso acromático y es responsable de realizar los
movimientos cromosómicos durante la división celular.
Cromosoma: en organismos superiores es una estructura
filamentosa constituída por la molécula de ADN asociada a ARN y proteínas, y portadora de la información
genética dispuesta en un orden lineal.
Cuello de botella: pérdida de variabilidad genética en una
población como consecuencia de un descenso drástico
en el número de individuos.
Dominante: término que se refiere al efecto genético de un
alelo que se manifiesta en un individuo tanto en estado
homocigótico como heterocigótico.
Efecto fundador: consecuencias genéticas derivadas de la
formación de una nueva población a partir de un número muy reducido de individuos.
Enzima: proteína que cataliza una reacción biológica.
— 228 —
Glosario
Euploidía: condición genética de un organismo con un número de cromosomas que es múltiplo exacto de la dotación cromosómica de un gameto.
Fenotipo: manifestación externa del genotipo. Es el resultado de la interacción entre los genes de un individuo
y el ambiente.
Gameto: célula reproductora especializada (óvulos y espermatozoides) con un número cromosómico haploide.
Gen: secuencia de ADN con carácter hereditario que codifica para la síntesis de una cadena polipeptídica.
Genoma: material genético de un ser vivo.
Gray: véase Sievert.
Heterocigoto: condición genética de un individuo diploide
que porta en cada uno de sus dos cromosomas homólogos un alelo distinto para un determinado gen.
Homocigoto: condición genética de un individuo diploide
que porta en cada uno de sus dos cromosomas homólogos dos alelos iguales de un determinado gen.
Línea germinal: conjunto de células localizadas en las gónadas, que se convierten en gametos (óvulos y espermatozoides) a través de una división celular especial
llamada meiosis que sólo ocurre en las gónadas.
Línea somática: conjunto de células que forman los tejidos y
órganos de un ser vivo. Proceden de células madre originadas durante el desarrollo embrionario y que sufren
un proceso de proliferación y diferenciación celular.
Marcador genético: un gen o un fragmento de ADN con
una localización cromosómica conocida y asociado a
— 229 —
Glosario
un gen o carácter particular. Presenta variabilidad de
secuencia y puede ser útil para rastrear la herencia de
un gen con una ubicación desconocida.
Megatón: unidad de potencia destructiva de un explosivo
que equivale a la de un millón de toneladas de trinitrotolueno o TNT.
Mutación: alteración en la información genética de un individuo que produce un cambio de alguna característica
y que se puede transmitir a su descendencia. Puede
producirse a nivel de gen y a nivel de cromosoma.
Nucleótido: unidad monomérica de las cadenas de polinucleótidos que forman los ácidos nucleicos. Éster de
fosfato que consta de una base (púrica o pirimidínica),
un azúcar (ribosa o desoxirribosa) y un grupo fosfato.
Polimerasas: enzimas que catalizan la unión de nucleótidos
para formar ácidos nucleicos (ADN o ARN).
Protocélula: Vesícula o estructura encapsulada formada por
una membrana simple de ácidos grasos.
Rayos cósmicos: partículas subatómicas procedentes del
espacio exterior, y que tienen una elevada energía debido a su gran velocidad.
Recesivo: término que se refiere al efecto genético de un
alelo que se manifiesta en un individuo sólo en estado
— 230 —