Factores Pronósticos y Predictivos en el cáncer renal avanzado

Factores Pronósticos y Predictivos
en el cáncer renal avanzado
Dra. Cristina Martin
Hospital de Sant Pau
Mayo 2011
Introducción
Las terapias dirigidas han revolucionado el tratamiento del cáncer renal metastásico.
Históricamente sólo un pequeño % de pacientes tratados con inmunoterapia alcanzaban
largas supervivencias.
La experiencia del MSKCC en 670 pacientes tratados con quimioterapia o
inmunoterapia en 24 estudios consecutivos recogía en una mediana de supervivencia
de 10 meses1.
La mediana de supervivencia de la población tratada con sunitinib en el estudio fase III
de sunitinib frente a interferón fue de 26. 4 meses2
1Motzer
JCO 1999
2Motzer
JCO 2009
Introducción
El estudio de los síndromes hereditarios ha favorecido el conocimiento de vías
moleculares implicadas en la patogénesis del cáncer renal.
Enfermedad heterogénea: diferentes etiopatogenias, diferentes cursos clínicos,
diferentes respuestas al tratamiento.
El mejor conocimiento de la patogénesis ha impulsado el desarrollo de terapias dirigidas
y la identificación de factores predictivos de respuesta a las nuevas terapias.
Futuro: Diagnosticar la enfermedad a nivel molecular y tratar en base a este perfil.
Von Hippel Lindau (VHL)
Autosómica dominante. 90% penetrancia. 3p
25.
70% ca renal células claras esporádicos
presentan inactivación somática del gen VHL
(mutación/hipermetilación)
Situación de normoxia se une a HIF hidroxilado
y determina su degradación.
Situación de hipoxia o VHL inactivado: acúmulo
de HIF activando diferentes genes implicados
en:
y Metabolismo (GLUT1, CAIX)
y Angiogénesis (VEGF, PDGF, EGF, Eritropoyetina)
y Proliferación (ciclinas, IGF, TGF)
y Adhesión y motilidad celular (cmet, IGF, MIC 2)
Esclerosis Tuberosa
AD . TSC1 (9q34) TSC2 (16p13)
Gen supresor de tumor TCS1 que codifica la
proteína hamartina:
y Adhesión celular
y Organización actina
Gen supresor de tumor TCS 2 que codifica la
proteína tuberina:
y regulador negativo de la vía mTOR.
y Regula transporte de vesículas
intracitoplasmáticas.
Riesgo incrementado de ca renal cel claras,
papilar y cromófobo. Lo más frecuente
angiomiolipomas.
Conceptos: Factor Pronóstico
Factor Pronóstico
Característica en el paciente o en la enfermedad asociada con su
evolución (supervivencia) independientemente del tratamiento.
Función:
Identificación de grupos de riesgo (adyuvancia)
Diseño de ensayos clínicos (sesgos de selección, estratificación)
Interpretación de los resultados de los ensayos clínicos
Informar/Aconsejar al paciente
Conceptos: Factor Predictivo
Factor Predictivo
Marcador clínico, biológico o molecular asociado con la respuesta a un
tratamiento en particular.
Características:
Capacidad predictiva validada
Método de medición fiable y fácilmente reproducible
Disponible previamente al inicio del tratamiento
Utilidades:
Individualización del tratamiento: selección del tratamiento y de la dosis
Evitar tratamientos ineficaces
Impulsar el desarrollo y la participación en ensayos clínicos con nuevas drogas de la
población refractaria
Factores Pronósticos Clínicos
Múltiples publicaciones sobre factores pronósticos clínicos
Estudios realizados en poblaciones muy diferentes
Categorización de los pacientes por grupos de riesgo
Diferentes métodos de validación
Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 1999;17:2530-2540
Factores Pronósticos Clínicos
Factores relacionados con el
paciente
Factores Clínicos:
Estado general (PS)
Clínica
Factores Biológicos:
LDH, anemia, hipercalcemia, sodio
Parámetros inflamatorios: neutrofilia,
trombocitosis, proteína C reactiva
Factores relacionados con el tumor
Histología
Número de metástasis
Localización de las metástasis
Factores relacionados con el
tratamiento
Tratamientos recibidos (Irradiación
previa, nefrectomía)
Intervalo libre de progresión
Intervalo entre el diagnóstico y el
inicio del tratamiento
Pronóstico RCC Metastásico:
Grupos de riesgo MSKCC
Greater number of risk factors is
associated with worse prognosis*
Favorable risk (18%) mOS 30 m
Intermediate risk (62%) mOS 14 m
Poor risk (20 %) mOS 5 m
Motzer et al. JCO 2002.
Factores pronósticos mRCC y terapias
dirigidas
Modelo MSKCC desarrollado en era
inmunoterapia
Mismos factores pronósticos válidos para
paciente tratados con nuevas dianas?
645 p mRCC tratados en 7 centros (2004-2008)
con sunitinib, sorafenib, bevacizumab-IFN
Favorable risk 0 adverse factors 2y OS 75%. mOS 37 m
Intermediate-risk 1-2 adverse factors 2y OS 53%. mOS 27 m
Poor-risk 3-6 adverse factors 2y OS 7%. mOS 8.8 m
Heng et al. JCO 2009
Guías NCCN 2011
Primera
Línea
Segunda
Línea
Pacientes
Tratamiento
Alternativa
Riesgo Favorable o
Intermedio
Sunitinib
Bevacizumab +
IFN-α
Pazopanib
HD IL-2
Citoquinas
Alto Riesgo
Temsirolimus
Sunitinib
Citoquinas previas
Sorafenib
Pazopanib
Sunitinib
VEGF–TKI previo
Everolimus
Ensayo Clínico
Potenciales Biomarcadores Predictores de
Eficacia
Biomarcador
Citoquinas
Terapias anti‐VEGF
Inhibidores mTOR
CAIX (IL‐2)
CAIX SNPs
STAT‐3 SNPs (IFN)
CAIX
Nivel VEGF VHL
HIF 1‐2
VEGF SNPs
IL6/8 SNPs
IL8
FGF‐2
pS6
pAKT
PTEN
Bui Clin Cancer Res 2003. Atkins Clin Cancer Res 2006. de Martino J Urol 2009.
McDermott ASCO 2010. Ito JCO 2007. Choueiri J Urol 2008. Choueiri BJU int 2010. Patel
ASCO 2008. Kim ASCO 2010. Peña Clin Cancer Res 2010. Liu GU-ASCO 2011. Xu GUASCO 2011. Huang Cancer Res 2010. Welti Oncogene 2011. Cho Clin GU Cancer 2007.
Fligin Cancer 2009.
66 p tratados con HD-IL2
62% (41p) altos niveles de CAIX
RR 78% alta expresión / 51% baja
expresión CAIX
OS significativamente superior CAIX >85%
OS +5 años solo en CAIX > 85%
Valor de VEGF y Sorafenib. Estudio TARGET.
High Baseline VEGF (>131 pg/mL)
PFS (%)
PFS (%)
Low Baseline VEGF (≤131 pg/mL)
Time Since Random Assignment
(Months)
Time Since Random Assignment
(Months)
Escudier JCO 2009
Bevacizumab-IFN y niveles de VEGF
(AVOREN)
y Fase III Bevacizumab-IFNα vs IFNα-placebo. 649 p randomizados
y Determinación basal niveles VEGF.
y Análisis por subgrupos especificado en el protocolo.
y Nivel VEGF valor pronóstico, no predictivo.
Escudier ASCO 2008
Estado del gen VHL y respuesta a terapia
antiangiogénica mRCC
123 p tratados con antiVEGF
VHL status: 60 p (49%) mutación VHL
12 p (10%) metilación
RR: 41% inactivación VHL (mutación+metilación)
vs 31% wtVHL (p .34)
RR: 52% LOF mutación vs 31% wtVHL (p .04)
Análisis multivariante LOF mutación predictor de RR
No diferencias en base a VHL en PFS ni OS.
Resultados dispares según droga administrada.
Overall Response in Relation to VHL Status by Therapy
Therapy
Mutated
Methylated
Wild Type
No./Total No.
Sunitinib
18/32 (56%)
2/6 (33%)
13/25 (52%)
Axitinib
3/8 (38%)
0/1 (0%)
3/5 (60%)
Sorafenib
2/10 (20%)
0/2 (0%)
0/16 (0%)
Bevacizumab
4/9 (44%)
0/3 (0%)
0/5 (0%)
Choueiri J Urol 2008.
Hipoxia-Inducible Factor 1α in clear cell
carcinoma. Klatte Clin Cancer Res 2007
Niveles de HIF 1α en 357 p nefrectomizados (IHQ
parafina)
Resultados:
• Expresión HIF 1α mayor en tumor que tejido
sano, principalmente ca. células claras
• CRR metastásico alta expresión HIF 1α (>35%)
peor pronóstico
• Análisis multivariante factores pronósticos enf.
avanzada: PS, HIF 1α y CAIX.
Hypoxia-inducible factor (HIF) 1α and 2α levels in cell lines and
human tumor predicts response to sunitinib in renal cell
carcinoma (RCC). Patel ASCO 2008
In vitro (líneas celulares): Estudio de perfiles de expresión génica por microarrays. Análisis
nivel HIF y sensibilidad a sunitinib. Sunitinib reduce los niveles de HIF 1α-2α.
49 p mRCC biopsia tumoral pretratamiento
Determinación niveles HIF 1α-2α / RR RECIST. Niveles HIF 1α-2α predicen sensibilidad a
sunitinib.
Pretreatme
nt
Tumor HIF levels
# patients
CR or PR (n=21)
# patients
SD or PD (n=28)
p‐
val
ue
2
6
13
9
15
4
0.
00
3
2
6
13
13
11
4
0.
00
1
Hif 1α
None (11)
Low (21)
High (17)
Hif 2α
None (15)
Low (17)
High (17)
Marcadores en el huésped: Polimorfismos
genéticos
y Variantes del genoma que aparecen por mutaciones en algunos individuos, se
transmiten a la descendencia y tras múltiples generaciones adquieren cierta
frecuencia.
y Son la base de la evolución.
y Tipos:
y Cambios de una única base: los más frecuentes: SNP (single nucleotide
polymorphism)
y Repeticiones en nº variable de una secuencia corta: VNTR (variable number
tandem repeat)
y Delecciones o inserciones de secuencias cortas de nucleótidos.
y Resultado: variación silente, missense (cambio aminoácido), nonsense (proteína
truncada), reguladoras (transcripción)…
Association of germ-line genetic markers in IL8, HIF1A,
VEGFA, and VEGFR2 with treatment response to pazopanib
in renal cell carcinoma. Sternberg ASCOGU 2011.
y Pazopanib antiangiogénico oral con actividad antiVEGFR, PDGFR y cKit.
y Análisis farmacogenético: 27 SNPS en 13 genes implicados en metabolismo,
distribución, mecanismo actuación de pazopanib y en otras vías de angiogénesis.
Association of germ-line genetic markers in IL8, HIF1A,
VEGFA, and VEGFR2 with treatment response to pazopanib
in renal cell carcinoma. Sternberg ASCOGU 2011.
y Pazopanib antiangiogénico oral con actividad antiVEGFR, PDGFR y cKit.
y Análisis farmacogenético: 27 SNPS en 13 genes implicados en metabolismo,
distribución, mecanismo actuación de pazopanib y en otras vías de angiogénesis.
y Fase III pazopanib vs placebo (Sternberg JCO 2010): 435 pacientes incluidos.
Estudio farmacogenético posible en 241 pacientes tratados/ 37 placebo.
y Análisis multivariante: 6 SNPS en 5 genes se asociaron a OS en población tratada.
y Estudio retrospectivo. 6 SNPs asociados a a supervivencia en población tratada con
pazopanib: predictivo? pronóstico?
1Huang
2
Cancer Res 2010
Welti Oncogen 2011
Potenciales factores predictivos de respuesta a
inhibidores mTOR.
Cho et al. Clin Genitourin Cancer 2007.
Estudio exploratorio biomarcadores predictivos respuesta
Biopsia tumor 20 pacientes tratados con temsirolimus
Niveles de expresión y relación con RR: CAIX, pS6,
pAKT, PTEN. Análisis estado VHL.
No asociación niveles CAIX ni PTEN, ni estado VHL.
Asociación entre altos niveles pS6 y RR (p .02) y
tendencia positiva expresión pAKT y RR (p .07).
Figlin. Cancer 2009.
Estudio valor PTEN y HIF como predictores de respuesta
en estudio fase III temsirolimus /IFNα.
No relación niveles PTEN ni HIF con OR, PFS ni OS
“Calidad de la muestra”
Proceso de evaluación de los biomarcadores
La falta de estandarización en la recogida de la muestra, su almacenamiento y su
análisis pueden ser responsables de sesgos importantes en la detección y medición de
un biomarcador.
Múltiples variables están presentes en las diferentes etapas del análisis.
Es imprescindible una estandarización de los diferentes procesos.
Di Napoli. Cancer 2009
Gracias
Gracias
Ca Papilar hereditario tipo 1
AD. 7q31 protooncogen c-met.
Activación constitutiva de c-met estimulando:
y Activación vía Ras: Proliferación celular
y Activación vía PI3k y Src: Invasión y motilidad
Mutación de cmet en esporádico: 13%, siendo más
frecuente la ganancia del crom 7 en forma de
trisomías o tetrasomías (incremento en la
expresión de la proteína)
Ca papilar renal tipo 2 y
leiomiomatosis hereditaria
Mutación 1q42: fumarato hidratasa
Enzima del ciclo de Krebs: fumarato →
malato con acción reguladora de HIF.
A unified prognostic model for first and second-line targeted
therapy in metastatic renal cell carcinoma: Results from a
large international study. Heng ASCO 2009
y 2005-2009 1084 p tratados con anti-VEGF como terapia 1ª línea en 12 centros.
y 321 p recibieron una segunda línea con terapia dirigida (45% sorafenib; 32% sunitinib;
11% temsirolimus; 6% everolimus; 3% bevacizumab).
y Resultados:
y mPFS 3.7 m mOS 12.3 m
y Aplicación de modelo pronóstico de Heng:
y 32p favorable: OS no alcanzada
y 179p intermedio: OS 13 m
y 74 p mal pronóstico: OS 5.5 m
y El tiempo de duración de la primera línea resultó factor pronóstico de OS de la
segunda línea: < 8m OS 9.9 m ---- > 8m OS 14.3 m
y Conclusión autores: el modelo predictivo de Heng es válido en 1ª y 2ª línea. El
tiempo de duración del tratamiento de 1ª línea es un factor independiente de OS en 2ª
línea.
Fase III Sunitinib vs IFN-α. Análisis de Factores
Pronósticos de SG en población tratada con Sunitinib.
Patil ASCO 2009
y Fase III sunitinib vs IFN- α.
750 p randomizados 1:1
y Análisis univariante y
multivariante de variables
clínicas pretratamiento
identificaron 6 factores
asociados con una mayor SG.
*Factores pronósticos identificados MSKCC
CAIX y terapias dirigidas
Prognostic and predictive values of carbonic
anhydrase IX (CAIX) and pathologic
features in patients with metastatic clear
cell renal cell carcinoma receiving targeted
therapy. T. K. Choueiri et al. ASCO 2009.
Potencial histologic and molecular
predictors of response to
temsirolimus in patients with
advanced RCC. Cho et al. Clin
Genitourin Cancer 2007.
20 p.
118 p mRCC tratados con sorafenib / sunitinib
No relacion CAIX y RR/Beneficio clinico.
CAIX no valor pronóstico.
CAIX > 85% mOS 20.3 m vs 10 m CAIX <
85%.
Niveles CAIX: No asociados con RR a sunitinib pero
podría ser un marcador de respuesta a sorafenib.
Sorafenib
Nº patients
Shrinkage
Response Rate
PFS m
OS m
Low CAIX
High CAIX
15
+9
1p (7%)
3.9
15.6 25
‐13
3(12%)
8.6
NR
P value
0.055
0.59
0.31
Response Rate
Low CAIX
2/8 (25%)
High CAIX
3/12 (25%)
Clinical Benefit
4/8 (50%)
6/12 (50%)
Circulating protein biomarkers of phamacodynamic
activity of sunitinib in patients with mRCC:
modulation of VEGF and VEGF-related proteins. De
Primo J Transl Med 2007.
y Estudio exploratorio posibles biomarcadores de la
actividad de sunitinib en 63 pacientes (Fase II)
y 4 biomarcadores en plama: VEGF, PlGF (placenta growth
factor), sVEGFR-2, sVEGFR-3. Día 1 y 28, ELISA.
y Resultados:
y Cambios significativos en niveles plasmáticos 1-28,
reproducible en cada uno de los ciclos: VEGF/PlGF x 3
44/40%; VGFR2-3 ↓ 30% ≅ 90%.
y Cambios significativamente mayores RR vs PD, no diferencias
en valores basales.
y Mecanismo ?:
y Sunitinib ↑ hipoxia = ↑HIF u otros factores
y Inhibición del receptor: cambios en su síntesis,
turnover, segmentación proteolítica , internalización
del receptor?
HTA posible marcador de eficacia de
terapia antiangiogénica
Sunitinib. Rini ASCOGU 2010
Bevacizumab-IFN. Rini JCO 2010
Axitininb. Rixe ASCO 2009