Factores que modifican la toxicidad: toxicogenética

Factores que modifican
la toxicidad:
toxicogenética
Dra. Maria F. Cano Abad
Instituto Teófilo Hernando
Departamento de Farmacología
UAM
Factores que modifican
la toxicidad
La intensidad de toda reacción químico-biológica, y
por tanto tóxica depende de:
1. la capacidad del producto de atravesar las barreras biológicas
y llegar a su lugar de acción
2. la dosis de producto activo que se encuentra en el sitio de
acción
3. las condiciones de este sitio de acción (receptor, enzima,
transportador)
Estas circunstancias son función de:
1. factores que dependen del medio ambiente
2. factores endógenos propios del individuo
3. inducción o antagonismo por otros productos
1. Factores que dependen del medio ambiente
SOCIOLÓGICOS
• Étnicos
• Hábitos
• Costumbres
• Alimentación
– Religión
• Trabajo
•
•
•
•
•
AMBIENTALES
Geográficos
Contaminación
Altitud
Calidad del agua
Temperatura
2. Factores endógenos propios del individuo
– Enlentecimiento del vaciado gástrico: prolonga la exposición del
fármaco al ácido (eritromicina base y estearato)
– Alteración del pH luminal, del tránsito intestinal , de la absorción
de la mucosa, de la flora intestinal
3. Inducción o antagonismo por otros productos
– Reacción química directa con algún componente de la
dieta
– Producción de un complejo inactivo
– Tetraciclinas y fluorquinolonas con cationes divalentes
(calcio, hierro, antiácidos)
– Barrera mecánica que impide que los fármacos se
absorban (azitromicina)
• Los alimentos pueden retrasar la absorción de
fármacos
• No suelen alterar la biodisponibilidad
DIETA y metabolismo de tóxicos-fármacos
• El zumo de pomelo, las xantinas (cafeína) inhibe el
metabolismo de primer paso (CYP 1A2/3A4) ⇒
aumento de niveles de calcioantagonistas
(felodipino), ciclosporina, benzodiacepinas
• El zumo de pomelo induce la glicoproteína P,
disminuyendo la biodisponibilidad de muchos
fármacos, así en algunos casos se contrarresta la
inhibición del metabolismo.
• La hierba de San Juan (Hipérico) también induce la
glico-P, así por ejemplo se reduce un 25 % la
absorción de digoxina.
• Vegetales crucíferos:
– Coliflor
– coles de Bruselas
inducen el metabolismo oxidativo
interfieren en la función tiroidea
• Metilxantinas
– Teofilina
– cafeína
– teobromina
se metabolizan vía CYP (1A2)
• Alimentos a la brasa: hidrocarburos
aromáticos policiclicos :
– inducen el metabolismo oxidativo
– glucuronoconjugación
• Vegetarianos: ⇓ proteínas, estas dietas
hipoproteicas ⇓ el flujo renal, el aclaramiento de
creatinina y la excreción de fármacos.
ALCOHOL Y FARMACOS
i
Afecta de manera importante el efecto de los fármacos.
i
Consumo crónico:
i
inducción enzimática ⇒ disminució
disminución efecto:
i fenobarbital,
fenitoína,
fenitoína, meprobamato,
meprobamato, warfarina,
warfarina,
paracetamol, ADO, rifampicina
i
i
si hay cirrosis ⇒ disminució
disminución metabolismo
Consumo agudo:
i
inhibición enzimática ⇒ aumento Cpy:
i fenobarbital,
benzodiacepinas,
benzodiacepinas, clorpromacina,
clorpromacina, clometiazol,
clometiazol,
meprobamato,
meprobamato, fenitoína,
fenitoína, warfarina,
warfarina, paracetamol, ADO
i
potencia el efecto de los depresores del SNC
i
aumento de riesgo de hemorragias digestivas por AINEs
TABACO Y FARMACOS
i
Induce el metabolismo (CYP1A2)
i
Aumenta hidroxilación y desmetilación
Influencia sobre el aclaramiento metabólico
NO CAMBIA
AUMENTA (Cl)
Antipirina
Cafeína
Clomipramina
Clorazepato
Imipramina
Lidocaína
Nicotina
Nortriptilina
Oxacepam
Pentazocina
Propranolol
Teofilina
AUMENTA
LIGERAMENTE
Clorpromazina
Diazepam
Etanol
Lorazepam
Warfarina
Los fumadores requerirán mayores dosis, y
pueden presentar RA al dejar de fumar
Anriconceptivos orales
Clordiazepóxido
Codeína
Dexametasona
Epoprostenol
Fenotoína
Meperidina
Pindolol
Prednisolona
Prednisona
Ritmos circadianos
• La PK y PD de un fármaco puede variar a lo largo
del día de forma similar al observado con
hormonas (ampicilina, carbamacepina,
corticoides, ciclosporinas, digoxina,
indometacina, litio, teofilina y valproico)
• EJ. El AUC de ciclosporina aumenta un 25% en la
dosis administrada a las 21.00 h respecto a la
administrada a las 9.00 h
Ejercicio
• Influye en algunos fármacos, por ej. Los niveles
estables de digoxina son menores en pacientes
ambulatorios que en ingresados
Temperatura
• ↑ Tª produce vasodilatación y mayor volumen de
sangre y mejor distribucion del tóxico
• La llegada del verano y ↑ Tª movilizan los
dépósitos de plomo del hueso.
Presión, altitud
• Influye en absorción de gases y eliminación
pulmonar
• La afinidad del toxico por receptores es > al ↑ Pres
• Ej consumidores de alcohol en la montaña
2. Factores que dependen del individuo
ESPECIE
• Los tóxicos no se comportan igual en todas las
especies animales, (el caracol, conejo y cobayo
toleran la belladona, o la amanita faloides; el
cerdo soporta altas dosis de arsénico u
organoclorados).
• Importancia de la selección de la especie en
estudios de toxicidad animal previos al hombre
RAZA
• Los tóxicos no se
comportan igual en
todas las razas,
debido
fundamentalmente a
las variaciones
genéticas en
metabolismo y
farmacodinamia
Indice metabólico =
Producto
Metabolito
EDAD
NIÑOS
• La absorción es diferente al adulto debido a:
•
Aumenta el pH gástrico, por inmadurez el 1º mes
•
↑ vaciado gástrico y transito intestinal irregular
•
No hay flora bacteriana.
•
Desarrollo incompleto de la función biliar
• Distribución,
•
La cantidad de agua y grasa es mayor al adulto, entonces el
volumen de distribucion es mayor y menor la conc farmaco
•
Pero menor unión a proteínas, se acentúa en
hiperbilirrubinemia
•
↓ masa muscular
•
↑ permeabilidad de la BHE y mayor tamaño del cerebro
• Metabolismo,
NIÑOS
• Absorción
– Mucosa gástrica inmadura: durante
10-15 días aclorhidria, pH gástrico
neutro. A los 3 años ≅ adulto (↑abs
penicilina, eritromicina y ↓
abs.fenitoína y fenobarbital))
– ↑tiempo de vaciamiento gástrico. A los
6-8 meses ≅ adulto
– Peristaltismo intestinal irregular
– Desarrollo incompleto de la función
biliar
– Variable colonización intestinal por
microorganismos
– Absorción intramuscular reducida las
primeras 2 semanas de vida (↓ flujo
sanguíneo)
NIÑOS
Distribución depende de:
agua, grasa y unión a proteínas
• % agua corporal
• Prematuros:
85%
• Término: 75%
• Adulto: 65%
% grasa corporal
iPrematuros:
3%
iTérmino: 12%
iAdulto: 18%
NIÑOS
• Distribución
– Neonatos:
• predominio de agua
extracelular sobre
intracelular
• Mayor tamaño absoluto y
relativo de hígado y
cerebro
• masa musculoesquelética
< 20%
• ↓ de la unión a proteínas
plasmáticas (similar a la
del adulto a los 3-8 años).
• En neonatos,
permeabilidad BHE ↑
Ansioliticos >efecto; no uso
aminoglucósidos en meningitis
NIÑOS
• Unión a proteínas:
– Disminución de la cantidad
de albúmina.
– Disminución de la afinidad
por algunos fármacos (DPH,
teofilina, AAS, propranolol):
• Competición con bilirrubina.
• Competición ac. grasos libres:
diazepam.
• Diferencias cualitativas en la
albúmina.
– Disminución alfa1glucoproteina (propranolol,
alprenolol)
NIÑOS
Consecuencias en la distribución:
+ agua = se distribuyen mejor los fármacos hidrosolubles
-unión a proteínas es menor
Consecuencia: la fracción libre de fármaco es mayor
NIÑOS
• Metabolismo
– sistemas microsomales
enzimáticos presentes en
el neonato, pero la
concentración de enzimas
metabolizadoras es más
baja. (maduración ≅
adulto 18-24 meses)
– Presencia de inhibidores
endógenos de origen
materno
– A los 12 meses, mayor
capacidad metabólica que
el adulto (>tamaño
relativo del hígado)
Factores que determinan
la variabilidad:
Metabolismo en el
neonato
• El metabolismo hepático de numerosos
fármacos es más lento en el período
perinatal.
• Esto está en parte relacionado con la
inmadurez del sistema enzimático
metabólico en el neonato.
• Los procesos de glucuronidación y
oxidación están más disminuidos que
los procesos de demetilación o
sulfatación.
• La maduración metabólica está
determinada por la edad gestacional
y la edad postnatal.
• Los neonatos presentan, al igual que
los adultos, diferencias determinadas
genéticamente.
• El metabolismo es susceptible de
inducción e inhibición.
• La eliminación renal puede suplir
parcialmente la vía metabólica en
algunos casos (teofilina, metronidazol)
NIÑOS
• Eliminación renal
– limitada en el momento
del nacimiento por
inmadurez anatómica y
funcional
– aumento rápido, pero
hasta los 6-8 meses <
que el de los adultos
– secreción tubular escasa
(penicilinas)
– Fármacos índice
terapéutico pequeño
– ej: aminoglucósidos y digoxina →
aclaramiento 10 a 30 veces < que el
de los adultos
NIÑOS
• Factores
farmacodinámicos
– ↑ de la sensibilidad a los
bloqueantes musculares
– ↓ de la sensibilidad a la
acción de la adrenalina y
digoxina
– En niños de 3-10 años
más frecuente la
hipertermia maligna por
anestésicos generales
NIÑOS
Resumen
• Neonato:
– ↑ volumen distribución ⇒ ↑
dosis ataque
– ↓ aclaramiento Renal y
Hepático ⇒ ↓ dosis
mantenimiento
– Rápidamente cambiante
• Niño:
– Dosis ataque = adulto
– A partir 8 meses,
aclaramiento normal
– (< sensibilidad a digoxina,
mayor eliminación de teofilina
y antiepilépticos)
1. factores fisiológicos
NIÑOS
• Excrección,
•
Limitada en el momento del nacimiento por inmadurez,
hasta los 6-8 meses.
Ancianos
ANCIANOS
Aumento de la esperanza de vida en los
países desarrollados
>65 años 13,8% en el 1991
15,3% en el 1996
16,6% en el 2000
Se espera 20% en el 2030
En la franja de edad 75-85 aumentan
los problemas
El anciano tiene enfermedades crónicas
Toma entre 3 a 4 fármacos distintos
Problemas de ineficacia se dan:
Incumplimiento
Múltiples interacciones
Involución de algunas
funciones fisiológicas con la
edad
ANCIANOS
• Absorción
– ↑ pH gástrico, retraso del
vaciamiento gástrico, ↓ de la
motilidad y del flujo
sanguineo intestinal
– Sin repercusión significativa
• Distribución
– ↓ de la proporción de agua
corporal y masa muscular→
mayor Vd de fármacos
hidrosolubles (paracetamol)
– aumenta la proporción de
tejido adiposo → menor Vd
de fármacos liposolubles
(BDZ, lidocaína, barbitúricos)
– ↓ albuminemia
ANCIANOS
• Excreción renal
– reducción del filtrado glomerular de
un 35% entre los 20 y 90 años
– ↓ del flujo plasmático renal
– influencia de diferentes patologías
• Insuficiencia cardiaca
congestiva, insuficiencia renal,
hipotensión, deshidratación...
• Vigilar fcos excreción renal:
amantadina, aminoglucoxidos,
cimetiatinima, digoxina,
hipoglucemiantes orales, litio,
procainamida
– estimación del aclaramiento de
creatinina a partir de la creatinina
sérica debe corregirse con la edad
(cuidado con fármacos con RT
estrecho)
ANCIANOS
• Metabolismo
– ↓ de la masa hepática
– ↓ de la capacidad enzimática.
Fundamentalmente reacciones
:↓ metabolismo oxidativo:
diazepam, clordiacepóxido
• no ↓ metabolismo de
oxacepam o loracepam que
se eliminan por conjugación
– ↓ del flujo sanguíneo hepático
(0,5-1,5%/año desde los 25
años). A los 60 años una
reducción de un 40-50%
ANCIANOS
• Factores farmacodinámicos
– causados por ↑ ó ↓ de receptores o
por variaciones en su sensibilidad
– ↓ de la sensibilidad a los
betabloqueantes
– ↑ de la sensibilidad a
anticoagulantes orales
– ↑ de la sensibilidad a los efectos
sobre el SNC de: anticolinérgicos,
antidepresivos tricíclicos,
benzodiacepinas...
– Hipotensión postural frecuente por
↓ de la sensibilidad de los
baroreceptores agravada por la
utilización de fármacos que actúan a
nivel del SNC ó a nivel
cardiovascular (levodopa,
hipotensores, diuréticos)
ANCIANOS
Resumén
• En el anciano, más que la
influencia de los cambios en la
farmacocinéticos y
farmacodinámicos (tendencia a
alcanzar niveles más altos),
deben tenerse en cuenta:
– Polimedicación: interacciones
farmacológicas
– Cumplimiento terapéutico
– Enfermedades concomitantes
Ancianos
• La absorción disminuye, ya que:
•
Aumenta el pH gástrico
•
↑ vaciado gástrico, ↓ transito intestinal y el flujo intestinal
• Distribución,
•
↓ la volemia y la cantidad de agua
•
↑ % de tejido adiposo
•
Cambia la concentración y unión a proteínas transportadoras.
Vd ↓ hidrosolubles
Vd ↑ liposolubles
• Metabolismo,
•
↓ la masa hepática el flujo hepático(50%) y la capacidad
enzimática (fase I)
• Excrección,
•
Disminuye la función renal (flujo renal, y flitrado
golmerular…)
•
Influencia de diferentes patologías en el anciano
(insuficiencia cardiaca, renal, hipertensión, deshidratación...)
En el anciano tener en cuenta la polimedicación y
las interacciones entre fármacos
SEXO
•
Los estrógenos y la progesterona son inductores y
represores de diferentes rutas enzimáticas. Además
modifican varios parámetos cinéticos.
•
La superficie corporal de la mujer es menor, y por tanto la
dosis/peso será mayor.
•
Por regla general, los tóxicos son menos tóxicos en el
hombre
EMBARAZO
• Durante el embarazo se
producen
cambios
fisiológicos que alteran la
respuesta a los fármacos
• Disminución de los niveles
séricos especialmente en el
tercer trimestre
• Aclaramiento
hepático
renal
y
EMBARAZO
• Absorción:
– vía oral
•
•
•
•
•
Vómitos
Reflujo gastroesofágico
pH gástrico
↓ 40% secreción ácido
secreción moco
Alargamiento del vaciado gástrico y
tránsito intestinal por la acción de la
progesterona
– vía inhalatoria
• en un 30% del flujo sanguíneo
pulmonar
• del volumen/minuto
– vía intramuscular
• por del Gonadotropina Corionica
y vasodilatación
EMBARAZO
• Distribución
– ↑ volemia 50%, ↑Gasto
Cardiaco 30%
– ↑ del agua total ≅ 8 litros
• 60% placenta, feto y útero
• 40% otros tejidos maternos
– ↓ de la unión a proteínas
plasmáticas
• ↓ de la albúmina y de la α-1
glicoproteína
• Desplazamiento de la unión a
proteínas
EMBARAZO
• Metabolismo
– No ↑del flujo sanguíneo
hepático
– ↑capacidad metabólica
hepática: efecto inductor
de la progesterona
Carbamazepina, fenitoína, teofilina y
fenobarbital
• Excreción
– ↑del flujo sanguíneo renal
y filtrado glomerular el
50% al final del primer
trimestre
– ↑ aclaramiento creatinina y
fcos
Penicilinas, cefalosporinas, aminoglucosidos, litio y
digoxina
Disminución de la
albúmina durante el
embarazo
7
6
g5
m4
/
d3
l2
1
0
2 Tri
3 Tri
Time Period
PP
EMBARAZO
• Factores
farmacodinámicos
– ↓ la acción de la heparina=
dosis más altas
– ↑ la sensibilidad a la acción
hepatotóxica de las
tetraciclinas y la
eritromicina
– ↑ la sensibilidad a la acción
de la insulina
EMBARAZO
Resumen:
• ↑ el volumen de
distribución ⇒ ↑ dosis
ataque
• ↑ aclaramiento ⇒ ↑
dosis mantenimiento
FACTORES FISIOLÓGICOS, PATOLÓGICOS
Embarazo
• Metabolismo,
•
↑ la capacidad metabolica por induccion de la progesterona
CYP3A4
•
↓ diminuye el metabolismo dependiente de CYP1A2
(estrogenos) NAT y XO.
FACTORES FISIOLÓGICOS, PATOLÓGICOS
Enfermedad renal
Enfermedad hepática
Farmacogenética:
Estudia la influencia de la herencia sobre la
respuesta a los fármacos o agentes tóxicos.
La variabilidad en la respuesta puede deberse:
- diferencias en el metabolismo
- diferencias en el transporte por las
membranas
- activación de receptores
Objetivos: identificar las variaciones en la
respuesta de origen genético, estudiar sus
mecanismos e implicaciones
Genotipo
Herencia poligénica
Herencia Monogénica
SNP (single nucleotide
polymorphims)
Frecuencia ≥ 1%
• cSNPs (codificantes)
240000-400000
• pSNPs (perigénicos)
240000-400000
• iSNPs (intergénicos) 2-29
millones
Fenotipo
Síndrome del aceite de colza desnaturalizado
• Ejemplo de variabilidad individual en el
metabolismo de toxico debido a la genética
•
Ocurre en España en 1981 y afecta a 20.000 personas
•
No todas las que son expuestas desarrollan toxicidad
•
Ocurre por venta fraudulenta de aceite de colza
contaminado con una anilina de ácidos grasos y los
derivados de fenil-amino-propenodiol desnaturalizada
•
Ésta se metaboliza por NAT2 N-acetiltransferasa-2 arilamina
responsable del metabolismo de tóxicos químicos
•
50% europeos son acetiladores lentos
•
Mutación en el gen NAT2, responsable del metabolismo de la
acetilación, que favorece el desarrollo de esa enfermedad.
•
Mutación impide que estos tóxicos puedan acetilarse, un proceso
por el que se solubilizan y se eliminan, comienzan a hacer estragos
en el organismo. Por ejemplo, propician la apoptosis, mecanismo
por el que se desencadena la muerte de las células, provoca
reacciones en el sistema inmunitario y hasta pueden dañar el ADN,
proteínas o linfocitos. Los síntomas clínicos se manifiestan en
afecciones en casi todos los órganos, en la piel o en el sistema
inmunológico.
Fases de la intoxicación
Fase aguda: neumonía grave con eosinofilia en
inflitrados pulmonares
2ª fase con tromboembolismos, hipertensión
pulmonar, calambres, mialgias
Fase crónica, con enfermedad hepática,
trastornos en tejidoconectivos, trastornos
pulmonares y neurológicos.
Intoxicación por opiáceos, explicación farmacogenética
Caso clínico 1
•
-
Metabolismo de la codeína:
– 80% CYP3A4: N-demetilación ⇒ norcodeína,
inactivos
– 10% CYP2D6: O-demetilación ⇒ morfina:
responsable de la acción terapéutica
Explicación:
- CYP2D6: metabolizador ultrarrápido
- CYP3A4: inhibido por claritromicina y
voriconazol
Caso clínico 2
-
Explicación:
Madre: metabolizadora ultrarrápida para
CYP2D6
RN: metabolizador normal (los neonatos no
pueden metabolizar la morfina)
–
Farmacogenética:
Polimorfismos en el metabolismo.
Afectan a la cinética del xenobiótico
Ejemplos :
CYP2D6 y respuesta a tamoxifeno
Clin Pharmacol Ther 2008; 83: 160-166
•
•
El tamoxifeno se
transforma en
metabolitos activos
Peor respuesta en
metabolizadores
lentos
Estudio del metabolismo de CYP2D6
Duplicaciones del gen
1-2% Suecos, 3.6% Alemanes, 7 -10% Españoles, 20 %Saudíes y 29% Etiopes
Farmacogenética:
Polimorfismos que afectan a transportadores.
Condicionan la distribución del xenobiótico desde
plasma hasta los tejidos. Ejemplo hipérico y gli-p
Polimorfismos que afectan a receptores.
Condicionan el efecto del fármaco en el lugar de
acción
Polimorfismos del Receptor del interferón
Val 307 Ile
(A/G)
Asn 250 Tyr
(A/T)