Los efectos de las drogas pueden estudiarse y medirse a distintos

Los efectos de las drogas pueden estudiarse y medirse a distintos niveles
de complejidad
organismo intacto
células organizadas (tejidos y órganos)
células
estructuras subcelulares
moléculas biológicas
receptores fisiológicos
estructuras macromoleculares
funcionales blanco de drogas
enzimas
proteinas involucradas en transporte
ácidos nucléicos
una droga es potencialmente capaz de alterar la velocidad de cualquier función
del organismo interaccionando con la macromolécula funcional adecuada
las drogas no crean efectos, solo modulan funciones existentes sin conferir
nuevas funciones a la célula (la terapia génica es una excepción)
La mayoría de las drogas actúan interaccionando con la células, ya sea con
componentes intracelulares o componentes de la membrana
Algunas actúan extracelularmente y no involucran interacciones droga- molécula
receptora
Los efectos biológicos son consecuencias no específicas de las propiedades
químicas de la droga:
neutralización del ácido gástrico con antiácidos
antídotos en envenenamiento
desinfectantes como alcohol, detergentes,
derivados fenólicos
1
Receptor es una macromolécula o un complejo macromolecular que se une
con alta selectividad estructural a determinados ligandos, resultando en un
efecto característico
El receptor incluye el reconocimiento del ligando y el mecanismo para generar el
estímulo inicial
droga
receptor
estímulo
inicial
sistema amplificador
sistema efector
efecto
sitio
receptor
señal de
entrada
transducción
señal amplificación
modulación
señal de
salida
Los receptores pueden clasificarse de acuerdo a la naturaleza del ligando
neurotransmisores: responden a moléculas de señalización en el sistema nervioso
central y periférico
hormonas: responden a ligandos de naturaleza hormonal (mayoritariamente
péptidos)
drogas: incluyen los sitios selectivos de reconocimiento y unión de drogas que
resultan en un efecto característico; la función fisiológica del sitio de
reconocimiento es desconocida
sabor/olor: ubicados en la lengua y mucosa nasal, responden a moléculas
asociadas a sabores y olores
toxinas
de sistema inmune: anticuerpos
de luz: rodopsina
2
Otra clasificación se basa en la secuencia primaria de aminoácidos del
receptor
Un pequeño número de subfamilias de receptores comparten estructuras
homólogas y mecanismos de acción comunes
Estas subfamilias corresponden a:
Receptores que abren canales de iones
Receptores con actividad enzimática
Receptores acoplados con proteinas-G (segundo mensajero)
Receptores nucleares que regulan la transcripción de distintos genes
Las subfamilias de receptores están acopladas a distintos sistemas celulares que
producen los efectos dando lugar a la respuesta celular
La mayoría de los receptores se encuentran en la membrana celular
droga anfifílica
grupos polares
droga polar
exterior
restos
alquilo no
polares
interior
lípidos de
membrana
droga no
polar
moléculas de
colesterol
3
Canales de iones
Son poros en la membrana celular que al abrirse permiten el paso de iones
inorgánicos pequeños (Na+, K+, Ca+2, Cl-)
Pueden abrirse por una variedad de mecanismos, los más comunes son por unión
de un ligando (activados por ligando) o por una diferencia de potencial (activados
por voltaje)
Los receptores de varios neurotransmisores forman canales selectivos de iones
en la membrana plasmática.
Difunden sus señales alterando el potencial de la membrana celular o la
composición iónica del citoplasma
Canales de iones activados por ligandos
Esta subfamilia incluye:
AcO
receptor nicotínico de acetilcolina
N(CH 3)3
receptores de los aminoácidos excitatorios (aspartato y glutamato)
receptores de los aminoácidos inhibitorios (GABA y glicina) H N
2
CO2H
NH 2
receptores serotoninérgicos 5HT3
HO
Alta homología: provienen de un único gen
ancestral y pertenecen a una única
superfamilia de genes
N
H
Efectos muy rápidos (milisegundos)
4
El receptor neuromuscular nicotínico de acetilcolina es un pentámero en que 5
subunidades se ensamblan para formar el canal. Los receptores de glicina y GABA
tienen una estructura similar
acetil
colina
exterior
interior
Ligandos excitatorios: inducen la apertura del canal aumentando la permeabilidad a
los iones (principalmente Na+ y K+). La corriente hacia adentro de Na+ despolariza la
célula y genera un potencial de acción
El receptor GABAA también es un pentámero en que 5 subunidades se ensamblan
para formar el canal de cloruro
GABA: ligando
H2N
neuroesteroide
potenciador
CO2H
neuroesteroide
potenciador
neuroesteroide
activador
Ligandos inhibitorios:
abren canales aniónicos
(Cl-) anulando el disparo
del potencial de acción
5
Actividad de benzodiazepinas sobre el receptor GABAA
O
N
N
N
Cl
N
COOEt
COOEt
N
N
N
F
O
diazepam (agonista)
flumazenil (antagonist)
actividad intrínseca positiva
sobre el receptor GABAA
(tranquilizante)
sin actividad intrínseca sobre el
receptor GABAA (antídoto en
intoxicación)
N
Cl
O
Ro 15-3505 (agonista
inverso)
actividad intrínseca
negativa sobre el receptor
GABAA (proconvulsivo)
Receptores con actividad enzimática intrínseca
La unión del ligando en el dominio extracelular activa una actividad enzimática en
el dominio intracelular del receptor
La actividad enzimática asociada es la fosforilación de residuos de tirosina del
mismo receptor o guanilil ciclasas que convierten GTP en cGMP
Esta familia incluye el receptor de insulina y los receptores de factores de
crecimiento (epidérmicos, de nervios, de plaquetas, vasculares, etc.)
Estos receptores pueden producir efectos rápidos y lentos en las células que
resultan en acciones celulares complejas
homodímero
del receptor
exterior
receptor de
hormona de
crecimiento
interior
dominio de
tirosina kinasa
tirosina kinasa
activada
6
Translocación de cromosomas en la Leucemia Mielógena Crónica
abl = tyr protein-quinasa
cromosoma 9
bcr = ser/thr protein-quinasa
cromosoma 22
cromosoma 9+
proteina con fusión abl-bcr
posee actividad aumentada
de tirosina protein-quinasa
cromosoma 22presente en más del 90% de los
casos de Leucemia Mielógena
Crónica
Imatinib (Novartis) para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica
H
N
N
inhibidor selectivo de tirosina
protein-quinasas (tipo abl-bcr)
N
HN
Ki abl = 38 nM
O
N
Ki PDGFR = 50 nM (receptor
del factor de crecimiento
derivado de plaquetas)
selectividad >1000 respecto a
otras protein quinasas y
factores de crecimiento
N
N
R. Capdeville et al., Nature Rev. Drug Discov. 1, 493-502 (2002)
7
Receptores acoplados con proteinas-G (GPCR)
Para muchos receptores el efecto inmediato al ser activados es la formación de un
segundo mensajero, una molécula pequeña con actividad bioquímica que pueda
producir cambios intracelulares como fosforilación (cAMP) o movilización de
calcio (fosfatidilinositol).
Los más conocidos son los acoplados a proteinas que unen GTP (Proteinas-G).
Activándolas o inhibiéndolas, las proteinas-G activan o inhiben adenil-ciclasas,
fosfatidil bifosfato hidrolasas y ciertos canales de iones.
Todos estos receptores están formados por una única cadena de 400-500
aminoácidos con 7 tramos de 20 a 28 aminoácidos hidrofóbicos insertados en la
membrana celular. Esas regiones presentan alta homología entre los distintos
receptores
Función de receptores acoplados con proteinas-G
Los receptores asociados a Gs
activan la adenilciclasa
Los receptores asociados a Gi
inhiben la adenilciclasa
8
Algunos receptores acoplados con proteinas-G (GPCR)
Receptores α1, β1 y β2 adrenérgicos
Receptores de serotonina (5-HT1a, 5-HT1c, 5-HT2)
Receptor muscarínico de acetilcolina
Receptores D1 y D2 de dopamina
Receptores de neurokinina
Receptores de luz (rodopsina)
Ki 5-HT2A =
Ki 5-HT2B =
Ki 5-HT2C =
Ki 5-HT3 =
Ki dop D1 =
Ki dop D2 =
Ki dop D4 =
Ki musc M1 =
Ki musc M2 =
Ki musc M3 =
Ki musc M4 =
Ki musc M5 =
Ki adr α1 =
Ki adr α2 =
Ki hist H1 =
Muchos ligandos se unen a más de un GPCR
H
N
S
N
N
Olanzapina
(neuroléptico)
N
F. P. Bymaster et al., Neuropsychopharmacology, 14, 87-96 (1996)
Receptores muscarínicos de acetilcolina
Familia de receptores metabotrópicos
expresados en el sistema nervioso
parasimpático
4 nM
12 nM
11 nM
57 nM
31 nM
11 nM
27 nM
1.9 nM
18 nM
25 nM
13 nM
6 nM
19 nM
230 nM
7 nM
J. Med. Chem. 43, 4333 (2000)
Participan en diversas funciones fisiológicas:
Ritmo cardíaco, excitación, cognición,
procesamiento de sensaciones, control motor
Son blancos para el
tratamiento de
diversas psicosis
(esquizofrenia),
Alzheimer, Parkinson
ESTIMULATORIO
Transducción estimula fosfolipasa C
de señal:
a través de la proteina Gq
INHIBITORIO
bloquean adenil ciclasa
a través de la proteina Gi
CH3
agonistas
O
H3 C
HO
Muscarina
N
O
O
N(CH3 )3
N
H 3C
N
Pilocarpina
CH 3
La apertura del canal de K por los agonistas del receptor muscarínico en la
región marcapasos del atrio, relaja el corazón al producir hiperpolarización
O
OH
O
Atropina (antagonista)
produce síntomas similares a
la esquizofrenia
9
Receptores intracelulares
Estos comprenden la superfamilia de
receptores de hormonas esteroidales: esteroides adrenales, esteroides sexuales
y vitamina D3
receptores de hormonas tiroideas: derivados iodados de tirosina
receptores de retinoides: hormonas derivadas de vitamina A
A diferencia de los receptores anteriores, son proteinas solubles que se encuentran
dentro de la célula, con alta afinidad hacia sus ligandos pero baja capacidad.
La mayoría están ubicados dentro del núcleo aun en ausencia de ligando excepto el
receptor de glucocorticoides que también se encuentra en el citosol
Actúan como factores de transcripción
Los receptores de esteroides y hormonas tiroideas tienen una organización similar
Unión al ADN y activación
transcripcional
(dominios varían en 94-40%)
regiones N-terminales
tienen < 15% identidad
(necesarias para
activar transcripción)
Regiones de unión de
hormona y dimerización
(varían en 57-15%)
Glucocorticoide
94
57
Mineralocorticoide
90
55
Progesterona
76
57
Andrógeno
52
50
Estrógeno
47
30
Triiodotironina
42
17
Vitamina D
45 <15
Acido retinoico
40
Acido 9-cis retinoico
15
10
glucocorticoides naturales
OH
OH
O
Actividad catabólica en el sistema
inmune, músculos, huesos, grasa y
piel
O
HO
HO
OH
Actividad anabólica en hígado y riñón
Modulación de la función cognitiva
O
O
corticosterona (rata)
cortisol (humano)
En dosis farmacológicas los GCs son potentes inmunosupresores
Los GCs se encuentran entre las drogas más prescriptas en el mundo
para el tratamiento de enfermedades inmunes e inflamatorias
Los GCs inducen apoptosis en células nucleadas y se utilizan como
agentes antiproliferativos en tratamientos de quimioterapia
glucocorticoides esteroidales naturales y sintéticos
OH
OH
O
HO
O
OH
HO
F
O
O
HO
F
O
OH
dexametasona
OH
betametasona
OH
F
O
HO
O
cortisol (natural)
OH
OH
S
HO
O
O
O
O
N
F
N
O
F
deacilcortivazol
fluticasona furoato
11
glucocorticoides esteroidales naturales y sintéticos
OH
OH
O
HO
O
OH
HO
F
O
O
HO
F
O
OH
OH
dexametasona
betametasona
OH
OH
F
O
HO
OH
O
S
HO
O
O
O
O
cortisol (natural)
N
F
N
O
F
deacilcortivazol
fluticasona furoato
mineralocorticoides naturales
OH
OH
HO
O
O
O
O
desoxicorticosterona
OH
O
O
O
OH
O
aldosterona
metabolismo de agua y electrolitos
Los MCs actúan en los túbulos distales del riñón aumentando la
reabsorción de iones sodio del fluido tubular al plasma
En dosis farmacológicas los MCs son usados en terapias de reemplazo
parcial para insuficiencia adrenocortical primaria y secundaria en la
enfermedad de Addison
12
mineralocorticoides esteroidales naturales y sintéticos
OH
OH
O
HO
O
HO
OH
OH
F
O
OH
HO
O
O
cortisol tiene afinidad por el
MR pero es inactivo in vivo
fludrocortisona
(también GC)
O
O
O
O
O
O
O
aldosterona (natural)
O
O
18-oxo-vinilprogesterona
COOCH3
eplerenona
(antagonista)
El “mecanismo clásico” de los receptores nucleares
La hormona difunde del
medio extracelular al
interior de la célula donde
reconoce al receptor y se
une a él
Se produce un cambio
conformacional que da
lugar a un dímero
13
Al nivel celular las acciones de los glucocorticoides
son mediadas por el receptor de glucocorticoides
• aumento de la transcripción
• múltiples sitios de fosforilación
• recon ocimiento
de ADN
• unión del ligando
• dimerización
• unión de coactivadores
• dimerización
El receptor de glucocorticoides
regula la expresión de genes
que responden a GC
estos representan hasta el 20%
del genoma humano
Estructura cristalina del
complejo GR DBD – ADN
El dominio de unión al ADN del receptor de
estrógenos es muy similar:
Estructura cristalina del
complejo ER DBD – ADN
14
Dímero del receptor de glucocorticoides (dominio de unión de ligando) cristalizado
con dexametasona unida (Bledsoe et al. Cell, 110, 93.105 (2002)
Dominio de unión del ligando (LBD) del
receptor de glucocorticoides
Dominio de
reconocimiento de
coactivadores y
corepresores
Ligando
Bledsoe et al Cell, 110, 93-105 (2002)
15
El GR desencadena los efectos biológicos de los glucocorticoides
activando o reprimiendo la expresión de genes
Tuckerman, Kleiman, McPherson, Reichardt, Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 42, 71-104 (2005)
Votero, Chrousos in Adrenal Physiology and Diseases, Ed. G. P. Chrousos, Chap. 16. http://www.endotext.org
Mecanismos de acción del receptor de glucocorticoides
Necela y Cidlowski, Proc Am Thorac Soc 1, 239–246, 2004
16
Efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides mediado por NF-κB
Necela y Cidlowski, Proc. Am. Thorac. Soc., 1, 239 (2004)
Efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides mediado por AP-1
Necela y Cidlowski, Proc. Am. Thorac. Soc., 1, 239 (2004)
17
Asn 564
NH2
21%
O
Gln 570
O
N
H
O
H
H
H N
N
H
H
O
O
24% H Thr 739
O
HO
OH
22%
OH
99%
89%
OH
30%
O
99%
H
O
H
NH2
O
NH2
F
Gln 642
F
O
O
44%
H
N
H
Arg 611
O
HN Met 604
OH
O
HO
OH
N
N
Expansión del LBP del GR en la zona del anillo A
OH
O
HO
OH
F
O
OH
O
HO
OH
N
N
GR LBD deacilcortivazol
GR LBD dexametasona
Suino-Powell et al, Mol. Cell Biol. 3, 1915-1923 (2008)
18
Unión de un ligando no esteroidal al GR
N
CF3
O
Cl
N
OH
H
F
N
N
O
NH2
Cl
Madauss et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.., 18, 6098 (2008)
Antagonismo activo
RU-486 interfiere con el posicionamiento de la hélice 12 y la unión de coactivadores
péptido
coactivador
N
OH
hélice 12
O
GR-LBD - RU-486
GR-LBD - dexametasona
Kauppi et al., J. Biol. Chem., 278, 22748–22754 (2003)
19
Mecanismo de acción del receptor de mineralocorticoides
La selectividad
sin embargo no
depende solo del
receptor
Pascual-Le Tallec y Lombès, Mol. Endocrinol. 19, 2211-2221 (2005)
El resultado final es que se activan o desactivan genes que son responsables de
activar (HRE, TFRE) o desactivar (nHRE) distintos caminos de síntesis de proteinas
Glucocorticoides:
aumentan la producción de compuestos antiinflamatorios
como las anexinas e inhiben la síntesis de moléculas
proinflamatorias (transrepresión)
Aumentan la producción de enzimas involucradas en la
gluconeogénesis y en el catabolismo de proteinas entre
otras (transactivación)
Mineralocorticoides: estimulan la producción de proteinas de transporte (canales
de sodio) involucrados en la función de los túbulos renales
También hay una variedad de efectos en la actividad neuronal
20
Las hormonas, neurotransmisores y demás ligandos al interaccionar con los
receptores presentan curvas dosis respuesta sigmoideas
A baja concentración de ligando hay pocas moléculas disponibles para
interaccionar con el receptor
A mayor concentración la respuesta aumenta linealmente con el log de la
concentración
A concentraciones mayores se llega a un plateau cuando todos los sitios
receptores están ocupados
21
La afinidad del ligando por el receptor está dada por la constante de disociación (Kd)
para la reacción de equilibrio
ligando
+
receptor
KD =
complejo ligando-receptor
[ligando] [receptor]
[complejo ligando-receptor]
Cualquier compuesto que dé la misma respuesta que el ligando natural
alcanzando la misma respuesta máxima se denomina agonista (Kd puede
ser mayor, menor o igual)
Un compuesto que no produce una respuesta pero bloquea el efecto del ligando
natural o de un agonista se denomina antagonista
Los antagonistas competitivos son los más comunes. El bloqueo del efecto
depende de las concentraciones relativas de antagonista y agonista.
Ambos se unen al mismo sitio del receptor o el antagonista interfiere directamente
con la unión del agonista
Los antagonistas no competitivos producen un bloqueo que es independiente de
la concentración de agonista. Pueden estar involucrados dos sitios distintos de
unión
22
Un compuesto que produce una respuesta pero no alcanza la respuesta máxima
generada por un agonista aunque se aumente la concentración, se denomina
agonista parcial
Un agonista parcial tiene propiedades de agonista y antagonista
Modelo clásico de activación del receptor
unión del
agonista
antagonista
competitivo
receptor inactivo
cambio de
conformación
del receptor
receptor activo
23
Teoría de ocupación
La intensidad del efecto farmacológico es directamente proporcional al número de receptores
ocupados por la droga
La respuesta cesa cuando el complejo droga-receptor se disocia
Se distinguen 2 etapas en la interacción:
formación del complejo, determinada por la afinidad de la droga (Kd)
inicio del efecto biológico, determinada por la actividad intrínseca o eficacia de la droga (α)
α = 1 agonista
0 < α < 1 agonista parcial
α = 0 antagonista (generalmente alta afinidad, Kd pequeña)
Teoría de la velocidad de reacción
Como alternativa a la anterior propone que la activación del receptor es
proporcional al número de encuentros entre la droga y el
receptor por unidad de tiempo
La actividad farmacológica sería función de la velocidad de asociación y
disociación de la droga con el receptor y no del número de
receptores ocupados
Agonistas:
velocidades altas de asociación y más altas de disociación
Antagonistas: se asocian rápido pero se disocian lento
En el equilibrio es equivalente a la teoría de ocupación
24
Teoría del encaje inducido
El receptor puede existir en
una conformación que no
es apropiada para unirse al
ligando
Un agonista induce un
cambio conformacional e
inicia la respuesta
disociándose rápidamente
Un antagonista se une sin
cambio conformacional y
forma un complejo estable
Un agonista parcial
produciría un cambio
conformacional parcial
antagonista
agonista
Teoría de activación-agregación
receptor
activo
equilibrio de
conformaciones
del receptor
antagonista
competitivo
agonista
receptor inactivo
Explica las diferencias estructurales entre series de agonistas y antagonistas y la
habilidad de los agonistas parciales para tener propiedades agonistas y antagonistas
25
el sitio de unión del agonista en la forma activa puede ser distinto del sitio
de unión del antagonista en la forma inactiva
antagonista
(alostérico)
receptor inactivo
equilibrio de
conformaciones
del receptor
agonista
receptor activo
En general existen marcadas similitudes estructurales en una serie de agonistas
pero no en una serie de antagonistas competitivos
Generalmente los antagonistas son más voluminosos que los correspondientes
agonistas
26
Todos los compuestos naturales del organismo (autocoides) como hormonas,
neurotransmisores, etc., actúan como agonistas
La mayoría de los
compuestos extraños
(xenobióticos) que
interaccionan con
receptores actúan como
antagonistas
Si se busca una droga que
dé lugar a una determinada
respuesta se deberá
diseñar un agonista. Si se
desea bloquear el efecto se
deberá diseñar un
antagonista
Si se busca una droga
que dé lugar a una
determinada respuesta
se deberá diseñar un
agonista
Si se desea bloquear el
efecto se deberá
diseñar un antagonista
27
Agonistas y antagonistas de receptores de histamina y acetilcolina
histamina
(agonista)
difenhidramina
(antagonista)
antihistamínico y anticolinérgico
acetilcolina
(agonista)
drofenina
(antagonista)
anticolinérgico
Modelos de unión a receptores acoplados con proteinas-G
Receptor de histamina H1
Receptor de histamina H2
28
Modelos de unión a receptores acoplados con proteinas-G
Receptor de serotonina 5HT2
Receptor muscarínico M2
Agonistas y antagonistas de receptores de catecolaminas
R = H norepinefrina (agonista α)
R = CH3 epinefrina (agonista α y β)
R = CH(CH3)2 isoproterenol (agonista β)
R = CH3 morfina
(agonista)
R = CH2-CH=CH2 nalorfina
(antagonista)
Dicloroisoproterenol, DCI
(agonista débil/antagonista competitivo de isoproterenol)
29
Modelos de unión a receptores acoplados con proteinas-G
Receptor adrenérgico
β2
Receptor dopaminérgico D2
Agonistas y antagonistas de receptores de dopamina
dopamina
(agonista)
apomorfina
(agonista)
(+)-Butaclamol
(antagonista)
potente antipsicótico
30
Blancos de drogas
Enzimas
inhibidores reversibles no covalentes
inhibidores de estados de transición
inhibidores reversibles covalentes (por ej. serin proteasas)
RCHO + HO-Ser → CH(OH)-O-Ser
-
RCH2-Cl + HO-Ser → CH2-O-Ser
O
N
inhibidores covalentes irreversibles
S
N
OCH3
S-omeprazol
Acetilsalicilato + HO-Ser → CH3COO-Ser + salicilato
Mg 2+
+
N
CH3O
2
penicilinas (acilación de transpeptidasas)
omeprazol (formación de disulfuro con H/K-ATPasa)
inhibidores suicidas
α-CHF2-ornitina como inhibidor de ornitina descarboxilasa)
unión de “no sustratos” en el sitio activo
hirudina
H2N
CO2H
H2N CF2H
Proteasas y otras enzimas como blanco de drogas
31
Blancos de drogas
Receptores
Agonistas: dopamina, epinefrina, morfina
Antagonistas competitivos: la mayoría de los antagonistas de
neurotransmisores
Antagonistas no competitivos: la mayoría de los antagonistas de
receptores de péptidos
Canales iónicos (controlados por ligandos o diferencia de potencial)
bloqueadores de canales de Na, K, Ca, apertura de canales de K
Transportadores (contra un gradiente de concentración)
Na/K-ATPasa (glicósidos cardíacos), H/K-ATPasa (bomba de H, omeprazol)
Inhibición de incorporación de neurotransmisor: cocaina, imipramina,
fluoxetina
ADN
compuestos alquilantes e intercalantes, terminación de ADN, aciclovir
Otros mecanismos de acción de drogas
Antibacterianos y antimicóticos
Carboxilatos de quinolona (ADN-girasa)
N
N
O
O
N
N
O
Antimicóticos tipo azol (inhiben biosíntesis de ergosterol, defectos en la
membrana celular)
O
Cl
Cl
Antibióticos tipo polieno (forman canales en la membrana del hongo)
Antibióticos
Penicilinas y cefalosporinas (inhibidores irreversibles de transpeptidasa,
inhiben biosíntesis de la pared celular)
D-cicloserina (entra en la célula por el transportador de D-alanina, inhibe
biosíntesis de la pared celular)
Estreptomicina, tetraciclina, cloramfenicol (inhiben síntesis de proteinas)
Análogos de nucleósidos
modificación en la base o en el azúcar; activación metabólica de la célula
infectada por el virus
32
Otros mecanismos de acción de drogas
Antimetabolitos
sulfamidocrisoidina (prodroga de sulfanilamida, antimetabolito de la la
biosíntesis de DHF)
Isoniazida (prodroga de ácido isonicotínico, antimetabolito de ácido
nicotínico)
Antitubercolastáticos
Etambutol (inhibidor de biosíntesis de ARN)
Antitumorales
Agentes alquilantes (causa errores de lectura en la duplicación del ADN)
Agentes intercalantes (errores en la lectura del ADN)
Taxol (equilibrio de microagregación de tubulina)
Inmunosupresores
Ciclosporina A (inhibe la activación de células inmunocompetentes)
Antagonistas de integrina
Receptor de fibrinógeno (agregación de plaquetas)
Receptor de vitronectina (neoangiogénesis)
33