Sistema neuro-inmuno-endocrino

Sistema neuro-inmuno-endocrino-cutáneo:
tiroides y piel
Isabel Cristina Cuéllar*
* Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta.
RESUMEN
La mayoría de hormonas tiene influencia directa en la piel lo cual permite la
regulación de los procesos biológicos normales que mantienen la homeostasis
necesaria para que la barrera cutánea establezca mecanismos que permitan
diferenciar las noxas, externas o internas, de las señales relevantes y, de esta
manera, cuantifique y traslade dichas señales a respuestas definidas no sólo
locales, sino muchas veces sistémicas. La complejidad del sistema neuro-inmunoendocrino-cutáneo, representado por cada uno de los componentes de la piel a
través de sus unidades anatomofuncionales, permite reconocer en este órgano un
sinnúmero de posibles mecanismos fisiológicos y muchas veces implicados en
patologías de expresión cutánea que pueden ser reconocidos de manera
oportuna por el clínico. Uno de estos hallazgos clínicos en la piel son los
producidos por la disfunción tiroidea.
Palabras clave: sistema neuro-inmuno-endocrino-cutáneo, tiroides, piel
INTRODUCCIÓN
La hormona tiroidea regula los procesos fisiológicos actuando a nivel del
metabolismo energético, biosintético y catabólico celular. En este artículo, el
concepto de sistema neuro-endocrino-inmune-cutáneo está descrito como base de un
modelo de interrelación tiroides-piel que contribuye al análisis más completo de
alteraciones en el funcionamiento de la hormona tiroidea. Igualmente, se describirán
las principales manifestaciones clínicas del hiper e hipotiroidismo, al igual que las
entidades cutáneas asociadas con la disfunción tiroidea y se correlacionan con su
fisiopatogenia.
SISTEMA NEUROENDOCRINO CUTÁNEO
La piel es uno de los órganos más extensos del cuerpo; tiene dentro de sus funciones
el actuar como una barrera biológica metabólicamente activa que permite mantener la
homeostasis interna y relacionarse con el medio ambiente. En la última década, la
visión de la piel como un órgano neuroendocrino ha sido de particular importancia
para muchos investigadores quienes han descubierto, especialmente en la epidermis,
capacidades metabólicas y endocrinas de vital importancia para el funcionamiento de
la misma y del resto del organismo. Este concepto, relativamente novedoso, aporta un
nuevo campo de estudio en la biología cutánea, al combinar el concepto de
comunicación multidireccional entre el sistema nervioso central, el sistema inmune y
endocrino y los órganos periféricos como la piel.
Por su desarrollo biológico, anatomía, histología y fisiología, la piel posee
propiedades que permiten ubicarla como blanco de señales neuroendocrinas y
también como fuente de hormonas y neurotransmisores y capaz de generar respuestas
inmunes específicas[1,2]. Es así como puede identificarse a la piel como blanco para
señales neuroendocrinas, en donde las células residentes y circulantes expresan
receptores para neuropéptidos y neurotransmisores idénticos a los encontrados en el
sistema nervioso central[3-7]. De manera similar, las hormonas y algunos
neurotransmisores son producidos por la epidermis, dermis y tejido celular
subcutáneo.
Tabla 1
Relación de los tipos de receptores hormonales
y las células que los expresan
Receptor hormonal y de
neurotransmisor
Tipo celular que lo expresa
Receptor para hormona liberadora de
corticotropina (CRH-R) y urocortina
Queratinocito, melanocito y mastocito
Receptor para melanocortina (MC-R)
Queratinocito, melanocito, sebocito, fibroblasto,
endotelio, célula de Langerhans, glándula ecrina
y apocrina.
Receptores opiodes (µ-opiodes y ζopiodes)
Queratinocitos, vaina radicular externa del pelo,
sebocitos, glándulas sudoríparas
Receptor para hormona del crecimiento (GH-R)
Queratinocito, folículo piloso, glándulas ecrinas,
fibroblastos, adipositos, células musculares,
melanocitos y células de Schwann
Receptor para prolactina, hormona luteinizante y
gonadotropina coriónica (PRL, LH y CG-R)
Queratinocito, sebocito, folículo piloso, glándula
ecrina
Receptor para neurocinina (NK-R)
Queratinocito, endotelio, mastocito, fibroblasto y
célula de Langerhans
Receptores
misceláneos:
purinorre-ceptores,
activados por nucleótidos de adenina o adenosina
Queratinocito, folículo piloso, glándula sebácea y
ecrina y células de melanoma
Receptores para T3
Queratinocito, fobroblasto, folículo piloso,
glándula
sebácea,
melanocito,
glándulas
sudoríparas.
Tabla 2
Compartimento
Hormonas y neurotransmisores
Epidermis
Vitamina D, péptido relacionado con la PTH,
andrógenos,
T3, L-DOPA, catecolaminas,
acetilcolina, serotonina,
glutamato,
aspartato, hormona liberadora de corticotropina,
urocortina, α,β,γ-MSH, ACTH, β-endorfina,
encefalinas.
Dermis y
estructuras
anexas
Vitamina D, péptido relacionado con la PTH,
estrógenos, andrógenos, L-DOPA, serotonina,
glutamato, aspartato, hormona liberadora de
corticotropina, urocortina, α,β,γ−
MSH,
ACTH, β-endorfina, encefalinas, GH, histamina,
catecolaminas y acetilcolina.
Tejido celular
subcutáneo
adipocito
Leptina, adipsina, proteína estimulante de la acilación
(ASP),
proteína del adipocito relacionada con el
complemento, FNTα, factor inhibidor de la migración
de macrófagos, angiotensinógeno,
inhibidor del activador del plasminógeno tipo I.
Tabla 3
Los neuropéptidos generados en la piel[1,13]
Sitio de producción Neuropéptido
Células cutáneas
residentes
y circulantes
Péptido liberador de gastrina, somatostatina, neuropéptido
Y, péptido atrial natriurético, neurocininas, sustancia
P, neurotensina, péptido del gen relacionado con la
calcitonina, péptido intestinal vasoactivo, bradicinina,
colescistocinina, endotelinas, hormona liberadora de
corticotropina, urocortina, α,β,γ-MSH, ACTH, βendorfina, encefalinas.
Terminaciones
nerviosas
Sustancia P, neurocininas, neurotensina, CGRP, VIP,
somatostatina, neuropéptido Y, péptido atrial
natriurético, bradicinina, colecisocinina, endotelinas,
α,β,γ-MSH, β−endorfina, encefalinas, CRH, urocortina,
dinorfina
El sistema neuro-endocrino-inmune-cutáneo se divide en dos unidades: la unidad
exocrina y la endocrina[1]. Las funciones de la unidad exocrina son realizadas por los
anexos cutáneos como las glándulas sebáceas, las glándulas sudoríparas, tanto
apocrinas como ecrinas, y los folículos pilosos. Éstos fortalecen la barrera
epidérmica, contribuyen con la termorregulación y mantienen un papel en la defensa
contra microorganismos[1,3]. La unidad endocrina se subdivide, a su vez, en unidad
endocrina epidérmica, dérmica y del tejido celular subcutáneo[1].
Así como la acción local paracrina y autocrina de las hormonas y mediadores
neurales es reconocida, se sabe también que las sustancias producidas en la piel
pueden entrar en los plexos dérmicos vasculares superficial y profundo, y ejercer sus
efectos a distancia[1].
TIROIDES Y SU ACCIÓN EN PIEL
La hormona tiroidea actúa en los mecanismos fundamentales del metabolismo
energético y en los procesos celulares de biosíntesis y degradación que mantienen la
homeostasis corporal. La T4 es una prohormona que es fisiológicamente activa sólo
después de ser convertida a T3, gracias al proceso de deyodación realizado en
múltiples tejidos por enzimas específicas llamadas deyodasas[6].
La piel es uno de los principales sitios de deyodación, convirtiéndose en uno de los
lugares de regulación de la hormona tiroidea al influir en los niveles de la misma. La
detección de esta conversión periférica de hormona tiroidea ha sido demostrada por
varios estudios experimentales en cultivos de queratinocitos de piel de niños y adultos
en los cuales, además de encontrar actividad de la deyodasa tipo II en condiciones
basales, se pudo demostrar su conversión durante la inducción de hipotiroidismo
experimental[10,11]. A partir de entonces, los queratinocitos adquieren una posición
llamativa como tejido potencialmente fisiológico en la regulación de la economía de
la hormona tiroidea activa (T3)[10].
De esta manera, las condiciones que selectivamente afectan la deyodación cutánea
de T4, podrían crear un estado ‘hipotiroideo localizado’, manifestado en expresiones
clínicas que sólo afectan hipotéticamente la piel, sin encontrarse niveles plasmáticos
alterados de hormonas tiroideas o de TSH.
Los componentes celulares de la piel son uno de los blancos para la T3, por lo cual
esta hormona está involucrada en procesos de diferenciación epidérmica, en el
funcionamiento de las glándulas apocrinas, ecrinas y sebáceas, en el crecimiento del
pelo y en la producción de proteo-glucosaminoglicanos por los fibroblastos dérmicos,
al igual que en la melanogénesis[1,12, 15-21].
La xerodermia y la descamación son signos clínicos constantes en 80 a 90% de los
pacientes hipotiroideos, que evidencian cambios secundarios a la deficiente acción de
la hormona tiroidea[3,8,9,14]. Estos hallazgos clínicos han permitido a muchos
investigadores plantear hipótesis sobre las posibles alteraciones del metabolismo
lipídico epidérmico. Las anormalidades lipídicas epidérmicas encontradas en estos
modelos de hipotiroidismo, principalmente en la esterologénesis, permiten especular
que estas mismas alteraciones pueden encontrarse en otros tejidos como la dermis, el
tejido adiposo y el hígado[18].
Otro elemento cutáneo blanco para la acción de la hormona tiroidea es el folículo
piloso, en donde la hormona actúa sobre el ciclo y crecimiento folicular[3,8,9,19,20].
La hormona tiroidea también actúa en los procesos de melanogénesis por lo que se
encuentra además vitiligo asociado con la enfermedad de Graves[1,3].
MANIFESTACIONES CUTÁNEAS
DE LA ENFERMEDAD TIROIDEA
1. Lesiones específicas:
• Quistes del ducto tirogloso
• Metástasis cutáneas de malignidades tiroideas
2. Manifestaciones cutáneas de enfermedad tiroidea
Hipertiroidismo
El exceso de hormona tiroidea y, por consiguiente, su hiperfuncionalidad tiene
diversos orígenes, dentro de las cuales los más importantes son la enfermedad de
Graves, el bocio tóxico nodular, la ingestión excesiva de hormona tiroidea y una fase
transitoria en la tiroiditis subaguda. Los signos cutáneos del hipertiroidismo incluyen
calor, eritema e hiperhidrosis palmoplantar, acropatía (ensanchamiento digital y
proliferación diafisiaria de huesos acrales y largos) y dermopatía infiltrativa
(mixedema pretibial). Pueden observarse alteraciones en la textura del pelo y alopecia
difusa. Otros hallazgos incluyen prurito generalizado, urticaria crónica, alopecia
areata, vitiligo y pigmentación difusa que se ha asociada con enfermedad de
Graves[2,3,8,24,25].
El calor y la hiperhidrosis se pueden explicar por el incremento de la
vasodilatación periférica y el aumento del flujo sanguíneo circulante en la piel que,
además, explican también el flushing y el eritema palmar vistos en estos pacientes.
Las alteraciones a nivel del folículo piloso son variadas, como alopecia difusa,
adelgazamiento del tallo piloso y textura fina y delgada[8,25]. Los cambios ungueales
están presentes hasta en 5% de los pacientes hipertiroideos, característicamente se
denominan uñas de Plummer las cuales se observan como onicolisis distal y
superficie cóncava de la lámina ungueal[2,3,8,24,25]. Los cambios pigmentarios
pueden tener una distribución localizada o generalizada y, por lo general, se aumenta
la pigmentación en personas de raza oscura y semejan la pigmentación difusa vista en
la insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison)[24].
Enfermedad de Graves
Es un desorden autoinmune manifestado por bocio, hipertiroidismo, oftalmopatía
infiltrativa, acropaquia y dermopatía infiltrativa (mixedema pretibial). El componente
tiroideo está cercanamente relacionado con la tiroiditis autoinmune (enfermedad de
Hashimoto) en su patogénesis y curso clínico[9,24]. Los signos clínicos cutáneos
incluyen cambios del pelo, el cual puede empezar a perder brillo y presentar efluvium.
La piel, en general, presenta prurito y cuadros de urticaria[2,3,8,9,24,25]. La
dermopatía ocurre en 5 a 10% de los pacientes con Graves; casi siempre se acompaña
de orbitopatía, usualmente grave. El compromiso se ve con presencia de cambios de
hiperpigmentación, edema sin fóvea de miembros inferiores; sobre el área pretibial,
mixedema al igual que en el dorso de los pies; ocasionalmente, se observan nódulos y
placas confluentes en los hombros[8,24,25].
Así como la oftalmopatía acompaña a la enfermedad de Graves con estado
eutiroideo, el compromiso cutáneo también se puede ver como mixedema pretibial
eutiroideo[26,27]. El mixedema como se ha mencionado anteriormente se debe al
depósito dérmico de proteoglicanos (ácido hialurónico y condroitín sulfato); el
depósito puede ser bilateral, asimétrico, formando pápulas, placas, nódulos de color
rosado o pardo-violáceo con una apariencia de piel de naranja superficial en
ocasiones[26,27]. Aunque otras células también han sido implicadas en la producción
del depósito como los queratinocitos, adipocitos y células endoteliales, al igual que
factores humorales como el factor de crecimiento insulina-like[29,30].
Otros hallazgos cutáneos son la acropaquia que se caracteriza por una triada de
ensanchamiento digital, edema de tejidos blandos de manos y pies y neoformación
ósea periosteal[24].
Hipotiroidismo
Hipotiroidismo congénito: se define como un estado en el cual la glándula tiroides
no secreta cantidades suficientes de hormona tiroidea in utero o en estados perinatales
tempranos[24].
El diagnóstico de hipotiroidismo congénito puede ser considerado al observar
hallazgos cutáneos sugestivos. El estado mixedematoso resulta del acúmulo de
mucopolisacáridos debido a que estas moléculas tienen la capacidad de absorber
agua; se evidencia clínicamente un edema generalizado que no deja fóvea. El
mixedema es responsable del característico edema periorbitario, el engrosamiento de
los labios, el edema acral y el agrandamiento de la lengua. La macroglosia puede
acompañarse de una apariencia lisa y eritematosa. Un tinte amarillento de piel y
mucosas puede deberse a ictericia fisiológica y acumulación de carotenos en el
estrato córneo (por disminución de la conversión hepática de β carotenos a vitamina
A), anemia y mixedema[24].
La piel tiende a ser fría, seca y pálida. La hipotermia se presenta por disminución
en la tasa metabólica que causa como reflejo vasoconstricción periférica. Esto
contribuye también a la apariencia de cutis marmorata[24]. El pelo se ve seco, con
pérdida del brillo y áspero y, en ocasiones, los niños presentan cuadros de alopecia
areata. En las uñas también existen cambios asociados con fragilidad, pérdida del
brillo y crecimiento lento.
Hipotiroidismo en adultos: la piel en el hipotiroidismo de adultos también es fría,
seca y pálida, especialmente en las zonas extensoras. La hipotermia produce
intolerancia no sólo al frío sino a cambios mínimos de temperatura. La xerosis puede
ser grave con características de ictiosis. La hipohidrosis explica en parte la xerosis,
con cambios dados en las células de las glándulas ecrinas, disminución en la
producción sebácea y del sudor y, por otra parte, a la disminución en la biosíntesis de
lípidos epidérmicos[8,24,25].
En palmas y plantas se observa queratodermia. La piel tiende a ser pálida y puede
observarse un tinte amarillento por carotenemia. Los tallos pilosos muestran pérdida
del brillo, se tornan ásperos, con aumento en la entrada en télogeno y caída fácil; en
las cejas hay madarosis; las uñas son gruesas, pierden el brillo y crecen
lentamente[8,24,25,31,32].
El signo cutáneo más característico del hipotiroidismo es el mixedema
generalizado causado por depósito de mucopolisacáridos ácidos. La piel entera se ve
edematosa, seca, firme y áspera al tacto. A pesar de la apariencia edematosa, no hay
fóvea. En la cara se ven rasgos especiales que clínicamente son reconocidas como
fascies hipotiroideas[8,24,25,30].
Otras condiciones cutáneas o sistémicas asociadas con enfermedad tiroidea:
los desórdenes tiroideos pueden estar asociados con varios hallazgos dermatológicos
o sistémicos, muchos de los cuales reflejan la base autoinmune del compromiso
tiroideo como alopecia areata, anemias autoinmunes, desórdenes ampollosos,
enfermedades del tejido conectivo, urticarias crónicas, endocrinopatías y vitiligo[24,
32-49].
CONCLUSIÓN
Las hormonas influencian la piel y contribuyen en el funcionamiento normal de los
procesos biológicos, así como también la piel es un órgano capaz de producir,
convertir y responder a las hormonas. Cualquier cambio en los niveles hormonales
tiene una repercusión directa en el comportamiento cutáneo. En la piel se expresan
signos clínicos sutiles desde los estadios tempranos de la disfunción hormonal.
Concretamente, la disfunción tiroidea implica mecanismos fisiopatogénicos que
conllevan en gran medida procesos de autoinmunidad los cuales evidencian la
importancia de la identificación clínica del hiper o hipofuncionamiento de la hormona
tiroidea para poder encaminar un paciente en un adecuado estudio ante la sospecha de
tales alteraciones. Los hallazgos clínicos cutáneos asociados frecuentemente con la
disfunción tiroidea permiten al médico tener la oportunidad de agudizar su evaluación
y, de esta manera, hacer un diagnóstico temprano de las alteraciones tiroideas que
puedan ser corregidas oportunamente.
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