Resistencia Primaria de HIV-1: estado de situación en Argentina

Petroni A.
RESISTENCIA PRIMARIA EN ARGENTINA
REVISIÓN
117
Resistencia Primaria de HIV-1: estado de situación en Argentina
Recibido: 21/07/2010
Aceptado: 01/10/2010
Alejandro Petroni*.
Resumen La transmisión de virus resistentes (TVR, o resistencia primaria) a individuos no expuestos a drogas antirretrovirales (naive), puede ser muy variable entre distintas regiones, y es función de múltiples factores. En general, la TVR
es máxima en regiones con acceso universal al tratamiento
antirretroviral (TARV) por más de 20 años, como Estados Unidos y Europa. En Sudamérica, los índices de TVR eran <5%
al comienzo de la década, observándose actualmente niveles
mayores, aparentemente estables, pero aún inferiores a los de
Estados Unidos y Europa, y con mayor prevalencia de resistencia a inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa reversa (INNTRs). En Argentina, la prevalencia de TVR está entre
3-6%, en población naive, y entre 7-8%, en infecciones recientes, pudiendo ser mayor en poblaciones más vulnerables al
HIV-1, como trabajadores sexuales (13%). La gran mayoría de
los perfiles mutacionales de resistencia detectados contiene
sólo 1-2 mutaciones marcadoras de TVR, y las más frecuentemente detectadas son: K103N (~50% de los casos resistentes),
M41L, M184V, V82A/S, M46I/L, L90M, G190A, T215Y, I54V y
revertantes de T215Y/F. El impacto de la TVR en el TARV inicial
parece ser cada vez más relevante, y se traduce en una reducción significativa de la respuesta virológica. Sin embargo,
este efecto no se observa si la elección del TARV está guiada
por monitoreo de resistencia basal. Los esquemas basados en
INNTRs son más sensibles a la presencia de TVR y las variantes resistentes a INNTRs pueden mantener el impacto sobre la
respuesta virológica aún a muy bajas frecuencias, no detectables por secuenciación poblacional.
Palabras clave: VIH, naïve, resistencia, primaria, TVR, Argentina.
Doctor en Ciencias Químicas, Universidad de Buenos Aires.
Laboratorio de Retrovirus, Fundación de Ayuda al
Inmunodeficiente (FUNDAI).
Dirección para correspondencia
Hospital de Enfermedades Infecciosas "Dr. FJ Muñiz" Pabellón
de FUNDAI. Uspallata 2272, C1282AEN, CABA, Argentina.
fundailab@speedy.com.ar.
*
ISSN edición impresa 0327-9227
ISSN edición en línea 1852-4001
actualizaciones EN SIDA . buenos aires . noviembre 2010 . volumen 18 . número 70:117-134.
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ÁREA BIOMÉDICA
Introducción. Factores que
determinan la resistencia primaria
Se denomina resistencia primaria a aquella observada
en pacientes no expuestos a drogas antirretrovirales
(naive). Existen 3 mecanismos que pueden generar
resistencia primaria: (i) la existencia de polimorfismos
naturales en codones que afectan la sensibilidad a
drogas, como la resistencia natural de HIV-2 a inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa reversa
(INNTRs); (ii) la generación de variantes resistentes
por mutación aleatoria (Darwiniana), las cuales son
de muy baja prevalencia en ausencia de presión
selectiva (individuo naive), y (iii) el mecanismo más
relevante, la infección con, o transmisión de un virus
resistente (TVR) (1). A los fines prácticos, la resistencia primaria y la TVR se considerarán sinónimos
en este artículo.
Desde la primer publicación en 1993 (2), la TVR ha sido
ampliamente documentada en todo el mundo (3-5).
Su ocurrencia se demostró en infecciones por contacto sexual [tanto heterosexual como en casos de
hombres que tienen sexo con hombres (HSH)], por
el uso de drogas endovenosas y por transmisión
vertical (1, 3). La TVR es una consecuencia de la
emergencia de virus resistentes en pacientes bajo tratamiento antirretroviral (TARV) con falla terapéutica
(resistencia secundaria), lo cual genera reservorios de
resistencia en las poblaciones virales circulantes, con
capacidad de transmitirse en las nuevas infecciones.
De hecho, se demostró que una elevada proporción
de individuos HIV positivos bajo atención médica
y TARV que continuaban teniendo conductas con
alto riesgo de transmisión de la infección, tenían
virus resistentes al momento de la posible transmisión (5). Se considera que los primeros reservorios
de resistencia se formaron inicialmente en los países
desarrollados, debido al uso de mono y biterapia
durante la era previa a la terapia antirretroviral de
alta eficacia (HAART), seguido por la monoterapia
funcional y la utilización de regímenes subóptimos
de HAART, todo esto potenciado por las dificultades
en adherencia y tolerancia y el acceso universal a
los antirretrovirales (3). En este sentido, entonces,
y en forma general, el nivel de resistencia primaria
en una determinada región está relacionado con la
prevalencia de resistencia secundaria en individuos
de esa comunidad que tienen conductas de alto riesgo (5, 6). Más específicamente, se puede afirmar que
la TVR es función de varios factores (1, 5):
- La clase y frecuencia de las conductas de riesgo.
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- El grado de exposición al TARV, que involucra,
por ejemplo, el número de pacientes bajo tratamiento y el tiempo, la clase y esquemas de TARV
recibidos previamente.
- La prevalencia de resistencia secundaria en aquellos individuos involucrados en conductas de alto
riesgo. El nivel de resistencia secundaria, a su vez,
es función de las recomendaciones y estrategias de
TARV utilizadas localmente, que impactan directamente en el índice de éxito virológico obtenido. Por
ejemplo, en un estudio español (7) se analizaron
longitudinalmente desde 1997 hasta 2003, el nivel
de resistencia primaria en seroconversores y la
proporción de pacientes bajo TARV con carga viral
indetectable. Se encontró una correlación inversa
altamente significativa que, además, reflejaba las
recomendaciones terapéuticas locales de cada
momento. Sin embargo, también es importante
recalcar el rol que puede desempeñar la población de individuos recientemente infectados. En
un estudio realizado en Ginebra se estimó que
esta población podía ser responsable del 30% de
las infecciones recientes (8). En estos casos, el
nivel de resistencia primaria será también determinante de que infecciones recientes con virus
resistentes puedan ser fuente de subsiguientes
eventos de TVR.
- El grado de transmisión de las variantes resistentes. Varios estudios similares realizados en
distintas regiones (Estados Unidos (9), Suiza (8),
España (10), Canadá (11), Italia (12)), demostraron que las mutaciones asociadas a resistencia
(MARs) se transmiten con diferente eficiencia,
de modo que tanto la prevalencia como los perfiles de resistencia secundaria de los potenciales
transmisores (pacientes con falla terapéutica)
no necesariamente se reflejan en los niveles y
perfiles de resistencia primaria de individuos recientemente infectados que residen en la misma
área. Esta transmisión diferencial podría estar
mediada por diferencias en el fitness viral que
produce cada MAR, probablemente a través de
la carga viral antes que por un efecto per se (13).
Por ejemplo, en varios estudios, la mutación
M184V que produce una reducción importante en
el fitness en ausencia de presión selectiva, tuvo
el menor grado de transmisión y se asoció con
los menores niveles de carga viral (8, 10-12).
- La persistencia y estabilidad de las variantes
resistentes transmitidas. Se ha observado que
las MARs transmitidas, a diferencia de las que
emergen bajo TARV (resistencia secundaria),
pueden permanecer detectables en plasma por
meses, o incluso años, en ausencia de la presión
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RESISTENCIA PRIMARIA EN ARGENTINA
selectiva de las drogas. Este aparente efecto paradojal se ha explicado también desde el fitness
viral, asumiendo que la infección es causada por
una población resistente altamente homogénea,
que puebla tanto las células mononucleares de
sangre periférica y otros blancos celulares, como
el plasma. En este escenario, la emergencia de una
población sensible (virus “salvaje”) se produce
por reversión (mutación restauradora) de la MAR,
en un proceso en etapas que puede ser muy lento.
El paradigma de este fenómeno lo constituyen las
reversiones parciales de las mutaciones T215Y/F,
que reducen fuertemente el fitness y confieren
resistencia a análogos timidínicos. En ausencia
de estos últimos, se originan las revertantes
T215C/D/E/S/I/V (T215rev), de mayor fitness y sin
efecto directo sobre la sensibilidad a análogos
timidínicos. Estas variantes se denominan “mutaciones centinela”, no sólo por ser marcadoras de
TVR, sino por alertar sobre la posible coexistencia
de T215Y/F archivadas, que pueden llevar a falla
terapéutica con análogos timidínicos. Además,
se ha demostrado que a partir de las T215rev se
precisan menos etapas mutacionales para generar
T215Y/F, con lo cual se acorta el tiempo necesario
para la emergencia de resistencia clásica (ver
revisiones recientes en ref. (1) y (3)).
- A los factores anteriores puede sumarse la posibilidad de adquirir la infección fuera de una población dada, es decir, el grado de contacto que
pueda tener una cohorte con otras poblaciones,
en las cuales tanto el nivel de exposición a drogas
antirretrovirales como la prevalencia de resistencia primaria y secundaria sean mayores (13).
La interrelación de estos factores y su rápida
variabilidad en tiempo y espacio, producen una
dinámica propia de la TVR en cada población, e
incluso en diferentes cohortes dentro de una dada
población.
El objetivo de este artículo es dar una visión integral
del fenómeno de resistencia primaria y su impacto
en la pandemia desde la experiencia en Argentina y
su área de influencia. Sin embargo, la variabilidad
local propia de la TVR, sumada a la falta de estandarización en la implementación de los estudios
realizados en diferentes regiones, o aún en una
misma región, hacen que los resultados sean difícilmente comparables y menos aún extrapolables. Por
lo tanto, en primer lugar, se discutirán los factores
que determinan la variabilidad en los estimadores
de TVR. Seguidamente, se analizará la prevalencia
de resistencia primaria en distintos países de Sudamérica, con especial énfasis en estudios realizados
en nuestro país, y a continuación se presentarán
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los perfiles de resistencia observados. Finalmente,
se incluye una breve reseña sobre el impacto de la
TVR sobre el TARV inicial.
Estimación de TVR: variabilidad
entre distintos estudios
Desde el punto de vista técnico, la epidemiología
de la resistencia primaria es compleja debido a las
limitaciones propias de los estudios y a las diferencias en la metodología, en la jerarquización de
la resistencia y en las poblaciones en estudio. Los
factores de mayor impacto sobre la variabilidad entre
los estudios, comprenden (3, 13):
- Diseño del estudio: concierne a todas las variables
que puedan afectar la representatividad epidemiológica del estimador obtenido, como por ejemplo,
número y clase de centros de reclutamiento, selección de pacientes (consecutiva, o no), número
de casos y longitud del período de inclusión.
- Localización geográfica y elección de la población
objetivo: ya se discutieron los factores que determinan variaciones en la TVR a nivel de poblaciones
localizadas en diferentes áreas geográficas. Los
estimadores de resistencia primaria también varían considerablemente si los estudios se basan en
infecciones recientes (≤ 6 meses, o ≤ 1 año, según
distintas definiciones), crónicas o de duración
desconocida. En la infección crónica, en ausencia
de la presión selectiva del TARV, puede ocurrir la
reversión de variantes resistentes a sensibles, o
bien, la repoblación por estas últimas en el caso
de una infección con un inóculo mixto, con lo cual
la probabilidad de detectar dichas variantes resistentes disminuye con el tiempo postinfección. Por
lo tanto, la prevalencia de resistencia primaria es
normalmente mayor en individuos con infección
aguda/reciente que en aquellos con infección
crónica. La elección de cohortes con infección
aguda/reciente como población objetivo provee
un estimador de TVR de mayor sensibilidad y
con perfiles de resistencia más representativos,
si bien produce un sesgo hacia individuos con
presentación clínica de la infección. Esto a su vez
puede introducir una tendencia a incluir sujetos
más propensos a procurar atención médica.
Por su parte, la elección de cohortes con infección
de duración desconocida conlleva una pérdida
en los valores predictivos del estimador de TVR,
tanto para infecciones agudas/recientes (subestimación), como crónicas (sobreestimación), así
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ÁREA BIOMÉDICA
como una distorsión de los perfiles de resistencia
primaria observados. Este efecto de “infección
mixta” se puede observar, por ejemplo, en el
análisis de TVR en individuos con diagnóstico reciente de infección por HIV, si no se incluye algún
método serológico para diferenciar infecciones
recientes de las de larga data (14, 15).
Además, es importante recalcar la necesidad de
incluir en los estudios de resistencia primaria alguna forma específica de determinar el carácter
naive de los pacientes incluidos. Generalmente, en
los estudios realizados no se verifica la posibilidad
de exposición no declarada a drogas antirretrovirales (16). En este sentido, es útil incorporar a los
criterios de inclusión la revisión médica obligatoria
de historias clínicas, para lo cual puede resultar
más provechoso realizar el reclutamiento en centros de salud públicos o privados que dispongan
de las mismas. Asimismo, cabe recordar la baja
prevalencia de resistencia primaria esperada para
mutaciones o perfiles de resistencia que afecten
fuertemente el fitness, como M184V, con lo que
debería ser sospechosa una frecuencia elevada
en individuos naive.
- Metodología de ensayo: si bien para pacientes
con fracaso virológico se pueden utilizar ensayos
fenotípicos o genotípicos, las guías internacionales (17-19) y nacionales (20) de TARV y resistencia
recomiendan la utilización del ensayo genotípico
en individuos naive. Esta metodología permite jerarquizar correctamente como “TVR” poblaciones
virales fenotípicamente sensibles que contengan
mutaciones centinela, posiciones ambiguas en
codones asociados a resistencia (mezclas de variantes resistentes y sensibles), o MARs de muy
bajo impacto en la sensibilidad (p.e., M41L en la
transcriptasa reversa) (4, 19). Y a la inversa, el
ensayo genotípico permite excluir de un estudio
de TVR aquellos casos con mutaciones consideradas polimorfismos (21), que producen resistencia
fenotípica sobre algunas drogas, como la mutación
L33F en la proteasa (22).
Otro factor de variabilidad en cuanto a la metodología de ensayo es la utilización reciente de
métodos de alta sensibilidad. La metodología
convencional (secuenciación poblacional) subestima la prevalencia de resistencia primaria, ya que
no detecta variantes resistentes que constituyan
menos del 20%, aproximadamente, de la población viral total en la muestra. La existencia de
estas “poblaciones minoritarias” fue demostrada
mediante métodos de alta sensibilidad, como el
análisis de múltiples clones a partir de ADN de
células mononucleares de sangre periférica, la PCR
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alelo-específica en tiempo real, la secuenciación
de genoma único y la pirosecuenciación (o Ultradeep pyrosequencing). La utilización de estas
metodologías puede duplicar los índices de TVR
estimados por secuenciación poblacional (23, 24).
Si bien estas nuevas metodologías están aún
en etapa de investigación, ya han demostrado
excelente utilidad tanto en la vigilancia de TVR
como en el impacto de las variantes minoritarias
en la respuesta al TARV inicial (ver más adelante),
disminuyendo el límite de detección de variantes
minoritarias hasta un rango del 0,01% al 2% de
la población viral total en la muestra (1, 23, 24).
- Definición de resistencia transmitida: no existe
consenso internacional sobre cuales mutaciones
deben ser consideradas marcadoras de TVR. Este
hecho se suma al uso reciente de drogas más
potentes, con barrera genética más alta (mayor
número de MARs accesorias) y a la gran cantidad
de polimorfismos de las variantes circulantes de
HIV-1, algunos de los cuales también constituyen MARs accesorias. Estas variables hacen que
la jerarquización de resistencia sea uno de los
principales factores de confusión en la estimación
de TVR (4, 25). Hasta hace algunos años, la gran
mayoría de los estudios utilizaban el listado de
MARs definido, y actualizado periódicamente,
por un panel de expertos de la International AIDS
Society (IAS)-USA (26) (Tabla 1). Sin embargo,
este listado no fue diseñado específicamente
para el análisis de TVR, y simplemente describe
las MARs observadas bajo la presión de selección
de distintas drogas antirretrovirales. Otros sistemas de interpretación de perfiles de resistencia
basados en algoritmos, como el de la Universidad
de Stanford, Estados Unidos (27), presentan la
misma limitación. Para estandarizar la definición
de resistencia transmitida, en 2007 se propuso un
sistema que define las mutaciones marcadoras
de TVR, o SDRMs (por Surveillance Drug Resistance Mutations) (28), en base a un criterio tanto
clínico-virológico como epidemiológico (1). Esta
definición parece tener cada vez mayor consenso
internacional y fue adoptada por la Organización
Mundial de la Salud (OMS), elaborando el Listado
de Mutaciones para la Vigilancia de la Transmisión
de Cepas Resistentes de HIV, con actualización
periódica (21). En la Tabla 1, se presenta una
comparación de las últimas actualizaciones de
este listado y el de IAS-USA. Se puede apreciar,
por ejemplo, la incorporación de T215rev y la exclusión de numerosas MARs accesorias para los
inhibidores de proteasa (IPs), algunas de las cuales
son polimorfismos naturales de varios subtipos
y formas recombinantes circulantes (CRFs). Este
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RESISTENCIA PRIMARIA EN ARGENTINA
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Tabla 1. MARs y SDRMs, definidas por IAS-USA (IAS) (26) y OMS (21), respectivamente.
Mutación
IAS
OMS
Proteasa (IPs)
Mutación
IAS
X
M41L
X
V11I*
X
A62V
X
I13V
X
K65R
X
G16E*
X
D67E,G
K20I,M,R,T,V
*
X
L23I
N
X
T69D
Mutación
IAS
OMS
T. Reversa, INNTRs
L10C,I,F,R,V*
*
OMS
T. Reversa, INTRs
X
X
V90I
X
A98G
X
X
L100I
X
X
X
K101E,P
X
X
X
H
X
X
K103N
X
X
L24I
X
X
inserción
X
X
S
D30N
X
X
K70E,R
X
X
V106A,M
X
X
L74I
X
V108I
X
X
E138A
X
X
V179D,T
X
F
X
X
V32I
X
L33F,I,V
X
V
*
E34Q
X
V75A,M,S,T
E35G*
X
I
X
X
X
X
M36I,L,V
X
F77L
X
X
Y181C,I,V
X
X
K43T*
X
Y115F
X
X
Y188C,H,L
X
X
M46I,L
X
X
F116Y
X
X
G190A,S
X
X
I47A,V
X
X
Q151M
X
X
E
X
M184I,V
X
X
P225H
X
X
X
X
M230L
X
X
*
G48M
V
X
X
L210W
I50L,V
X
X
T215C,D,E,I,S,V
X
F53L,Y
X
X
F,Y
X
X
I54A,L,M,S,T,V
X
X
K219E,Q
X
X
*
Q58E
X
D60E*
X
I62V*
X
L63P*
N,R
X
X
X
I64L,M,V
X
*
H69K*
X
A71I,L,T,V
X
G73A,C,S,T*
X
*
T74P
X
L76V
X
V77I*
X
V82A,F,L,S,T
X
*
C,M
X
X
X
X
I
X
N83D*
X
X
I84V
X
X
A,C
X
I85V
X
X
N88D,S
X
X
I89V
X
*
*
L90M
X
I93L,M
*
X
X
Abreviaturas: INTRs o INNTRs: inhibidores nucleosídicos, o No-nucleosídicos, de la transcriptasa reversa; IPs, inhibidores de la proteasa.
*
MARs accesorias para los IPs.
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ÁREA BIOMÉDICA
último concepto es fundamental en Argentina,
donde un 40-60% de los virus circulantes en pacientes naive son recombinantes B/F (29-31). Así,
cualquier estudio que incluya la MAR accesoria
M36I en la proteasa como marcadora de TVR jerarquizará como casos de resistencia primaria a
todos los individuos portadores de recombinantes
B/F (sobreestimando enormemente el índice de
TVR), ya que M36I es un polimorfismo natural de
los mismos (29).
Epidemiología de la resistencia primaria
De acuerdo a los factores descriptos en el punto
anterior, los índices de TVR varían ampliamente en
diversas regiones del mundo. Sin embargo, una estimación general indica que la resistencia primaria
es mayor en aquellas regiones donde las drogas
antirretrovirales han estado disponibles con acceso
universal por más de 20 años (5). Por ejemplo, en
Estados Unidos, para la población naive se observó
un 9-13% de TVR en el período 2003-2006 (32, 33), y
13-14% en 2007-2009, con una mayor prevalencia en
la zona oeste del país (33). Para infecciones recientes
(<1 año) los índices son más elevados, alcanzándose
máximos de 23% y 28% en Nueva York (34) y San
Francisco (35), respectivamente, durante 2007-2008.
En Europa, durante 1996-2002, se observó un 9%
de prevalencia general en individuos con infección
crónica de 19 países, con 14% en infecciones recientes (<1 año) (36). En otro estudio, que analizó el
período 2002-2003 (17 países), se observó la misma
prevalencia para infección crónica, pero un 11% en
infecciones recientes, mostrando cierta tendencia a
la disminución de la TVR (37). En cuanto a la resistencia primaria múltiple (2 o más clases de drogas),
en ambas regiones los índices en individuos naive
están entre 1,4-1,7% y 0,4-0,5%, para resistencia a 2 y
3 clases de drogas, respectivamente (32, 33, 36, 37),
mientras que en infecciones recientes de Nueva York
se observó 3,5% y 1,1%, respectivamente (34).
En Sudamérica, donde la cobertura universal de
TARV se estableció más tardíamente, la prevalencia de resistencia primaria parece ser menor. En la
Tabla 2, se han recopilado los estudios realizados
en Argentina (incluyendo presentaciones relevantes
a reuniones científicas) y los más representativos
de otros países de la región, como por ejemplo,
estudios de vigilancia a nivel nacional. En general,
los primeros estudios realizados indican que hace
aproximadamente 10 años atrás, los niveles de TVR
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eran inferiores al 5%, como se puede apreciar en la
Tabla 2 para Argentina (2,4%), Brasil (4,2%), Chile
(1,7%) y Venezuela (3,2%), reflejando la baja exposición a las drogas antirretrovirales de ese momento.
Posteriormente, se observan incrementos en la prevalencia de resistencia primaria, alcanzándose en la
actualidad niveles similares para los distintos países,
pero aún inferiores a los observados en Estados
Unidos y Europa: 3-9% en Argentina, 5-8% en Brasil,
5% en Chile, 6% en Colombia, 7-11% en Venezuela
(Caracas). En el caso de Perú es más difícil tener
una estimación general, ya que sólo disponemos
de un estudio no tan reciente, y realizado sobre una
población con elevadas incidencia y prevalencia de
infección por HIV-1 (HSH), que aún así, indicó un
bajo índice de TVR (54).
En Argentina, diferentes estudios indican un 3-6%
de TVR en individuos con diagnóstico reciente, y
un 7-8% para infección reciente. Este último índice
podría ser un poco mayor, llegando al 10%, si sólo
se considera el área metropolitana de la Ciudad de
Buenos Aires y alrededores (39), con elevada densidad poblacional. Algo similar se observó también en
las ciudades brasileñas más populosas, como San
Pablo (ver Barreto et al., Tabla 2) y Río de Janeiro
(11% de TVR en 2007-2008) (58). La prevalencia de
resistencia primaria también puede ser mayor en
poblaciones con mayor vulnerabilidad, y con alta
incidencia y prevalencia de infección por HIV-1, como
se observó, por ejemplo, en trabajadores sexuales
travestis o transexuales (13% de TVR) (31). Esto resalta lo dicho anteriormente sobre la comparación de
prevalencia de resistencia primaria entre poblaciones
con muy distinto grado de conductas de riesgo, y la
necesidad de realizar un análisis muy cuidadoso para
evitar obtener conclusiones erróneas (44). Más aún,
los altos índices de TVR obtenidos por Rotryng et al.
(11% y 16% en individuos con infección crónica y
reciente, respectivamente, Tabla 2) para una cohorte
de un centro de salud privado de Buenos Aires, subrayan este concepto de que algunas características
propias de una cohorte pueden tener un impacto
muy relevante en la TVR, apartándola del estimador
general. Algo similar se observó en el estudio de
Acevedo et al., realizado en Santiago de Chile, en
el cual se obtuvo un 12% de TVR en individuos con
infección reciente (≤ 1 año), un valor muy superior
al 1,7% observado previamente por Afani et al., aún
cuando estos últimos incluyeron pacientes con infección crónica (Tabla 2). Otras características, como
región y período de relevamiento, metodología de
ensayo, edad, sexo, conductas de riesgo y carga viral de los pacientes incluidos, fueron muy similares
entre ambos estudios. Sin embargo, Acevedo et al.,
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RESISTENCIA PRIMARIA EN ARGENTINA
observaron que los pacientes con variantes resistentes incluidos en su estudio tenían un nivel educativo
superior, pertenecían a un estrato socioeconómico
más alto, y referían haber mantenido, durante el
año previo al enrolamiento, conductas de alto riesgo
(sexo desprotegido y/o uso de drogas endovenosas)
mientras visitaban Estados Unidos o países de Europa Occidental. Los autores sugieren que el contacto
con poblaciones extranjeras, con mayor prevalencia
de resistencia primaria, fue responsable del elevado
índice de TVR observado (51). Si bien es muy probable
la existencia de estas “islas” con mayor prevalencia
de resistencia primaria en varios países, su impacto
en los índices nacionales a lo largo del tiempo no
parece ser muy importante. Por ejemplo, en la vigilancia de resistencia primaria que se lleva a cabo
en el Laboratorio de FUNDAI (infección reciente < 9
meses), no se observaron diferencias significativas
en el índice de TVR a lo largo de los 67 meses del
estudio (junio 2004 a diciembre de 2009) (39). Análogamente, en otro trabajo de nuestro país tampoco
se observaron diferencias significativas cuando se
analizó la prevalencia de TVR en HSH con diagnóstico reciente, en dos períodos diferentes (8,7% vs
7,4%, 2003-2005 vs 2006-2008) (44). Y por último, un
estudio donde se analizó la resistencia primaria en
individuos con infección crónica de Río de Janeiro
desde 1996 a 2009, indicó que, luego de un incremento a principios del año 2000 (como se comentó
más arriba), el índice de TVR se mantuvo estable a
lo largo de la década (58).
Otro aspecto de la evolución de la epidemiología de
la resistencia primaria que es interesante destacar,
sobretodo por su importancia a nivel terapéutico, es el
cambio en los niveles de resistencia a distintas clases
de drogas observado en varios países sudamericanos,
en los últimos 10 años (Figura 1). Los relevamientos
más antiguos (1997-2001) realizados en Argentina,
Brasil y Venezuela (los únicos países en los que
disponemos de estudios realizados a lo largo de la
década), indicaron una prevalencia de resistencia a
IPs similar a la de inhibidores nucleosídicos de la
transcriptasa reversa (INTRs), y muy baja, o nula, para
INNTRs. En cambio, los últimos estudios de vigilancia
muestran una situación inversa, con altos niveles de
resistencia para INNTRs en comparación con INTRs
e IPs. Este cambio en la epidemiología de la TVR,
también se había observado en Europa (36) y Estados
Unidos (1, 33, 59, 60) a partir de 1997, luego de que
los INNTRs comenzaran a utilizarse masivamente.
Sin embargo, el protagonismo de estas drogas en la
TVR también podría deberse a otras causas, como la
mayor facilidad de emergencia de MARs a INNTRs,
dada su menor barrera genética con respecto a los
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Petroni A.
123
IPs y a varios INTRs, o bien, al hecho de que las
variantes resistentes a INNTRs puedan tener mayor
fitness, y por lo tanto mayor grado de transmisión
que los virus con resistencia a IPs o INTRs.
Por último, en aquellos países de Sudamérica con
alto grado de diversidad viral, como Argentina y
Brasil (Tabla 2), varios grupos de investigación observaron que la resistencia primaria era más común
en pacientes infectados con virus del subtipo B. En
Argentina, en el relevamiento de FUNDAI, se encontró
un 13% de TVR en individuos con virus de subtipo B,
comparado con sólo un 4% entre aquellos con virus
de subtipos no-B (p=0,053) (39). Rotryng et al., encontraron un 21% de resistencia para el subtipo B
vs 3% para virus B/F recombinantes (p=0,021) (40);
Patterson et al., 11% en subtipo B y ninguna variante
resistente entre los B/F recombinantes (p=0,056) (41),
y Pando et al., un 10% de resistencia en subtipo B,
contra un 6% en B/F recombinantes, si bien esta última no fue significativa (31). Por último, en Brasil,
Sprinz et al., observaron un 7% de TVR en subtipo B,
contra un 2% para subtipos no-B (p=0,045). Este
efecto se había detectado previamente en dos estudios paneuropeos (36, 37) pero en uno de ellos se
observó que si sólo se consideraban los individuos
incluidos en el estudio que se habían infectado en
Europa, las variantes resistentes se distribuían por
igual entre aquellos con subtipo B o no-B. Esto demostró que la diferencia observada no se debía a
alguna característica virológica particular, sino a la
mayor exposición a drogas antirretrovirales de los
virus del subtipo B (37). Sin embargo, en el caso de
los países sudamericanos, una hipótesis alternativa, o paralela, podría basarse en la importación de
virus resistentes de subtipo B, desde los mayores
reservorios de Europa y Estados Unidos, y mediante
cohortes con conductas de alto riesgo de infección,
como parece haber sucedido en Chile (51). Un estudio filogenético más profundo, comparando virus
resistentes del subtipo B locales y extranjeros, sería
de gran utilidad para aclarar esta cuestión.
Perfiles mutacionales de
resistencia primaria en Argentina
Con el fin de tener una visión general de las mutaciones que caracterizan la resistencia primaria en
Argentina, se agruparon todos los casos incluidos en
los estudios más recientes detallados en la Tabla 2.
Como se observa en la Figura 2, la gran mayoría de los
perfiles mutacionales detectados contiene sólo 1 ó 2
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§
2008 – 2009
2006 – 2008
CABA
CABA
Prov. Bs. As.
CABA
CABA
y 8 ciudades
Rotryng et al. [40]
Patterson et al. [41]
Arreseigor et al. [42]
Zapiola et al. [43]§
Pando et al. [31, 44]
Nacional
(8 Estados)
San Pablo
Barreto et al. (46)§
1998 – 2002
2001
2008 – 2009
ND
BS (1)
CAMV (MC)
HPu (1);
CAMV (2)
HPu (1)
HPu (MC)
ND
HPr (1)
HPu; HPr; CAMV
(MC)
HPu (1); CAMV (1)
ND
Clase de
Centros (n)*
55
280
DxCRO
DxREC
406
Naive
6
EMB, DX¶
57
TSX, Dx¶
16
135
HSH, Dx¶
UD, Dx¶
10
47
EMB, Naive ||
Dx
7
83
CRO
REC (ND)
31
53
CRO
REC (< 12 m)
166
REC (< 9 m)
28
250
DxCRO
DxREC
13
94
N°
AGU
Naive
Grupo en
estudio†
ND
59%
0%
77%
70%
100%
0%
43%
73%
82%
81%
75%
62%
70%
Sexo
masc.
ND
62% HET
20% HSH
7% BIS, 2% UDE
6% otras
ND
ND
ND
ND
ND
ND
56% HET
41% HSH
3% UDE
58% HSH
39% HET
3% BIS
50% HSH
41% HET
7% BIS; 2% otras
51% HET
47% HSH
2% UDE
100% sexual
63% sexual
9% UDE; 28% (??)
Probable vía de
transmisión‡
11
4,2
4,2
0
3/16
8,8
7,4
2/10
6,4
2/7
3,6
16
11
8,4
7,1
2,8
2/13
2,4
Total
65-63% B
23-30% C
12-8% F1
81% B
7% F, 4% C
8% recomb.
2,9% INTRs;
1,2% IPs;
0,6% INNTRs; 0,6% a 2
clases
58% B
39% BF
3% otros
2,3% INTRs; 2,2% IPs
0,3% INNTRs
2,3% INNTRs;
1,9% a 2 clases;
1,4% IPs; 1,4% INTRs;
1,4% a 3 clases
90% BF
10% B
53% BF
34% B
13% otros
4,3% INNTRs;
2,1% IPs
1/10 INNTRs; 1/10 a 2 clases||
51% B
41% BF
8% otros
57% B
42% BF
1% F1
8,3% INNTRs;
2,4% INTRs;
1,2% a 2 clases; 1,2% a 3
clases
3,3% IPs;
1,1% INTRs; 1,1% INNTRs
51% BF
46% B
3% otros
52% BF
45% B
3% otros
ND
Subtipo viral
4,8% INNTRs;
1,2% INTRs; 1,2% a 3 clases;
0,6% IPs; 0,6% a 2 clases
1,1% INNTRs;
0,7% IPs; 0,7% INTRs;
0,7% a 2 clases
1/13 IPs; 1/13 INTRs
1,2% IPs; 1,2% INTRs
Por clases de drogas
% de TVR
Petroni A.
Brindeiro et al. (45)§
BRASIL
2004 – 2009
CABA
y 6 ciudades
Petroni et al. [29, 39]
1999 – 2009
2003 – 2005
1999
1997, 1999,
2000
Período de
inclusión
CABA
CABA
Región
Dilernia et al. [30]§
Kijak et al. [38]
ARGENTINA
Estudio (referencia)
Tabla 2. Estudios de prevalencia de resistencia primaria en individuos adultos de Argentina y otros países de Sudamérica.
124
ÁREA BIOMÉDICA
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ISSN edición en línea 1852-4001
2007 – 2008
Nacional
(4 regiones,
6 ciudades)
Inocencio et al. (49)
Nacional
Ríos et al. (52)§
Caracas
Caracas
Castillo et al. (56)
Rangel et al. (57)
2004 – 2007
2008
1998 – 1999
2002 – 2003
(6 meses)
ND
2000 – 2005
2004 – 2005
ND
ND
ND
Lugares de
reunión de HSH
Clínicas de HIV (MC)
ND
HPu (1)
HPu (ND)
ND
ND (MC)
Hpu (1)
Naive
Naive
Naive
HSH, DxREC
HSH, DxCRO
Naive
Naive
REC (< 12 m)
Naive
Dx
Dx
Dx
63
62
31
33
326
103
79
25
60
210
387
97
91%
78%
86%
100%
83%
74%
100%
90%
45%
66%
68%
5,1
51% HET
49% HSH
ND
ND
50%HSH
30%HET
13% BIS;7% otras
ND
11
6,5%
3,2%
3,0
3,4
5,8
12
60% HSH
24% HET
12% BIS; 4% UDE
55% HSH
45% HET
1,7
8,1
5,2
10
68% HSH/BIS
27% HET; 5% otras
56% HET
24% HSH
11% BIS; 9% otras
54% HET
43% HSH
3% UDE
49% HET
26% HSH; 20% (??)
5% otras
100% B
92% B
3% BF
5% recomb.
3,2% INNTRs;
1,6% INTRs;1,6% IPs
ND
97% B
3% BF
100% B
ND
87% B
13% BF
ND
ND
ND
69% B
13% C
18% otros
83% B
6% F, 3% C
8% recomb.
INTRs
1,1% a 2 clases; 0,8% INTRs;
0,6% IPs; 0,6 % INNTRs;
0,3% a 3 clases**
2,9% a 2 clases;
1,9% INNTRs; 1,9% IPs
INTRs
4% INTRs; 4% INNTRs;
4% a 2 clases
INTRs
4,3% INNTRs;
2,4% IPs;
1,9% INTRs
2,8% INNTRs;
0,8% INTRs; 0,8% a 2 clases;
0,5 % IPs; 0,3% a 3 clases
3,1% INTRs; 3,1% a 2 clases;
2,1% IPs; 2,1% INNTRs
Abreviaturas: CABA: Ciudad Autónoma de Buenos Aires (área metropolitana, incluyendo suburbios); INTRs o INNTRs: inhibidores nucleosídicos, o no-nucleosídicos, de la transcriptasa reversa; IPs, inhibidores
de la proteasa; ND: no detallado en el estudio.
*
Centros de reclutamiento: HPu o HPr: hospital público o privado; CAMV: centro de asesoramiento y monitoreo voluntario; BS: banco de sangre; MC: multicéntrico (≥ 4 centros).
†
Adultos (> 18 años) HIV-1+. Se indican los estudios realizados sobre poblaciones específicas: EMB: embarazadas; HSH: hombres que tienen sexo con hombres; TSX: trabajadores/as sexuales; UD: usuarios de
drogas. También se indica el tiempo de infección al momento del estudio: AGU: infección aguda; REC: infección aguda/reciente (tiempo, meses); CRO: infección crónica; Dx: diagnóstico reciente de infección por
HIV-1; DxREC o DxCRO: casos con diagnóstico reciente, en los cuales se aplicó algún método serológico para diferenciar infecciones recientes (< 4-6 meses), o de larga data, respectivamente; Naive: información
sobre momento del diagnóstico y tiempo de infección no disponible en el estudio. La prevalencia de TVR en infecciones agudas/recientes está resaltada en fondo gris.
‡
BIS: bisexual; HET: heterosexual; UDE: uso de drogas endovenosas; (??): desconocida.
§
Los índices de TVR de los estudios indicados fueron recalculados en este artículo utilizando el listado de SDRMs, definido por la OMS (21), a fin de facilitar la comparación con los restantes estudios, que utilizaron dicha definición.
||
Una de las pacientes con infección reciente (seroconversión durante el embarazo).
¶
La utilización de un método serológico para diferenciar infecciones recientes (< 4-6 meses), indicó un 21,8% general para el estudio (no se detalla el porcentaje para cada población vulnerable estudiada), obteniéndose índices de TVR de 8,3% y 7,5%, para individuos con infección establecida y reciente, respectivamente.
**
Información de perfiles de resistencia observados (MARs: IAS-USA) no disponibles en la publicación, por lo cual no se pudo recalcular el índice de TVR.
ND
Nacional
(6 regiones)
Delgado et al. (55) §
VENEZUELA
Lama et al. (54)**
PERÚ
DiazGranados et al.
(53)
Nacional
(6 regiones)
Santiago
Acevedo et al. (51)§
COLOMBIA
Santiago
Afani et al. (50)§
2001 – 2002
2007
Nacional
(8 estados,
13 ciudades)
Sprinz et al. (48)§
CHILE
1997 – 2008
Goiania
Cardoso et al. (47)
RESISTENCIA PRIMARIA EN ARGENTINA
Petroni A.
125
actualizaciones EN SIDA . buenos aires . noviembre 2010 . volumen 18 . número 70:117-134.
126
Petroni A.
ÁREA BIOMÉDICA
Figura 1. Evolución en la prevalencia de resistencia primaria a distintas clases de drogas antirretrovirales en Sudamérica. Los estudios incluidos
están resumidos en la Tabla 2. Para Argentina, sólo se consideraron los relevamientos con más de 50 individuos; para Brasil, los tres relevamientos nacionales. Para cada clase, se indica el porcentaje de individuos en el estudio que tuvieron por lo menos 1 SDRMs asociada a resistencia a
esa clase, independientemente de la resistencia observada a las otras clases. Los porcentajes de resistencia de los estudios indicados (§) fueron
recalculados como se indica en la Tabla 2.
SDRMs (80%, 100% y 84% de casos con infección
aguda/reciente, crónica o totales, respectivamente),
en concordancia con lo descripto en otras regiones (4). Es importante destacar que todos los casos
con resistencia múltiple, que claramente contienen
5 o más SDRMs (Figura 2), se detectaron en individuos con infección reciente, o bien en aquellos con
diagnóstico reciente en los cuales no se dispone de
información sobre el tiempo de infección, con lo cual
podría tratarse de cohortes con infecciones mixtas.
En relación a la prevalencia de SDRMs detectadas
en los estudios de la Tabla 2, cabe señalar la gran
disminución en número y frecuencia de mutaciones
que se observa normalmente en los casos con infección crónica, respecto de aquellos con infección
aguda/reciente (Figura 3A). En este último grupo,
las SDRMs prevalentes en la tanscriptasa reversa
fueron: K103N; todas las asociadas a resistencia a
análogos timidínicos (6 TAMs), encabezadas por
M41L, y M184V, y las prevalentes en la proteasa:
I54V, V82A/S, L90M y M46I/L. Si se considera el grupo de todos los individuos incluidos en los estudios
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ISSN edición en línea 1852-4001
(n=867), las 10 SDRMs que fueron detectadas más
frecuentemente, son: K103N (3,1%), M41L (1,4%),
M184V (1%), V82A/S y M46I/L (0,9%, cada una),
L90M (0,8%), G190A y T215Y (0,7%, cada una), I54V
y T215rev (0,6%, cada una) (Figura 3B). Estas figuras
se correlacionan muy bien con las observadas en
población naive de otras regiones (4).
También es interesante analizar la prevalencia de
SDRMs dentro del grupo de todos los individuos con
resistencia primaria (n=58). Aquí, casi la mitad (47%)
de los pacientes tuvieron K103N (60% de prevalencia
en infección aguda/reciente, y 38% en infección crónica), mientras que la prevalencia para otras SDRMs
relevantes, como M184V, V82A/S, L90M y T215Y está
entre el 16% y el 10%. Esto explica en gran parte los
mayores niveles de resistencia primaria a INNTRs
observados en nuestro país en los últimos años.
Además, representa un alerta sobre la necesidad de
mantener la vigilancia estricta y el monitoreo de TVR,
a fin de preservar la eficacia del TARV inicial, que
habitualmente se basa en esta clase de drogas. La
comparación de la prevalencia de SDRMs, estimada
actualizaciones EN SIDA . buenos aires . noviembre 2010 . volumen 18 . número 70:117-134.
RESISTENCIA PRIMARIA EN ARGENTINA
Petroni A.
127
Figura 2. Distribución de SDRMs en variantes resistentes de Argentina. Se agruparon los casos con resistencia primaria detectados en los estudios
detallados en la Tabla 2 (excepto Kijak et al.): (A) individuos con infección aguda/reciente (n=20) o crónica (n=16); (B) todos los casos resistentes
detectados (n=58). Para cada grupo, se indica el porcentaje de secuencias (con respecto al total en el grupo) con un número dado de SDRMs. RM:
resistencia múltiple (alta resistencia cruzada en 2 clases de drogas, o resistencia a por lo menos una droga en 3 clases distintas).
mediante este análisis, con la de MARs observada
en otros estudios de pacientes bajo TARV con falla
terapéutica, es decir, la fuente más probable de TVR,
permite ilustrar con un ejemplo local el concepto de
grado de transmisión de las variantes resistentes. Por
ejemplo, en dos estudios independientes de pacientes
tratados de Buenos Aires, con resistencia a drogas,
se observó un 33% (61) y un 45% (62) de prevalencia para K103N, es decir, valores muy similares al
observado en los casos con TVR. Paralelamente, la
prevalencia del grupo T215rev en pacientes tratados
fue del 4% [(62) A. Petroni, datos no publicados],
frente a un 9% en el grupo con resistencia primaria.
Estos datos sugieren una transmisión eficiente de
K103N y T215rev. Contrariamente, para M184V/I y
T215Y/F se observó un 68% y un 41% de prevalencia
en individuos tratados, mientras que estas mutacioISSN edición impresa 0327-9227
ISSN edición en línea 1852-4001
nes sólo se detectaron en el 16% y 10% de los casos
con resistencia primaria, respectivamente.
Impacto de la resistencia primaria
en el TARV inicial
Las variantes resistentes transmitidas pueden persistir por años como cuasiespecies dominantes, y aún
más tiempo como variantes minoritarias en plasma,
o archivadas como ADN proviral en células mononucleares de sangre periférica. Esto implicaría un impacto
potencial perdurable sobre la respuesta al TARV de
inicio que, de confirmarse en falla virológica, puede
traducirse en evolución hacia mayor resistencia, o
incluso resistencia múltiple. Esta hipótesis se confir-
actualizaciones EN SIDA . buenos aires . noviembre 2010 . volumen 18 . número 70:117-134.
128
Petroni A.
ÁREA BIOMÉDICA
Figura 3. Prevalencia de SDRMs detectadas en Argentina. Se agruparon los individuos incluidos en los estudios detallados en la Tabla 2 (excepto
Kijak et al): (A) individuos con infección aguda/reciente (n=211), o crónica (n=386), y (B) todos los individuos incluidos (n=867). Para cada grupo, se
indica el porcentaje de casos (con respecto al total en el grupo) con la SDRM indicada. Se muestran sólo los valores ≥ 0,9%.
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RESISTENCIA PRIMARIA EN ARGENTINA
mó en varios estudios comparativos entre individuos
con y sin resistencia primaria, donde se demostró
que pacientes con diversos tipos de variantes resistentes transmitidas tenían una respuesta reducida al
HAART inicial, ya sea por un mayor tiempo necesario
para supresión de la viremia; una menor proporción
de pacientes con carga viral indetectable al cabo del
seguimiento (mayor porcentaje de falla virológica), o
un menor tiempo hasta un incremento en la viremia,
luego de la supresión inicial. Estos trabajos incluyeron
tanto estudios clínicos (63, 64), como de cohortes
(nacionales) de Estados Unidos (65), Italia (66), Alemania (67), Francia (68) y Reino Unido (69).
En un estudio con cohortes de seroconversores de
Australia, Canadá y 10 países europeos, no se observó
diferencia significativa en el tiempo bajo HAART hasta
supresión de la viremia, al comparar dos grupos de
pacientes con resistencia primaria, uno con menos
de 3 drogas activas en el TARV y otro con 3 o más
drogas activas (70). Sin embargo, en este trabajo el
monitoreo de TVR se realizó retrospectivamente, por
lo cual sus resultados no se utilizaron para guiar la
elección del esquema HAART. Precisamente en este
sentido, en Nueva York (60) y un estado de Alemania (71) se realizaron dos estudios prospectivos, con
diseños basados en la atención clínica de rutina. En
ambos, se demostró que no había diferencias significativas en la respuesta virológica al TARV inicial,
y aún en la recuperación de la función CD4+, entre
individuos sin, y con resistencia primaria, siempre
que en estos últimos, el esquema HAART estuviera
diseñado en base a los resultados del monitoreo
de resistencia basal. Este concepto se completa
más aún, con un estudio muy reciente del Proyecto
EuroCoord-CHAIN (800 centros de atención, en más
de 30 países europeos) (72), en el cual se analizó la
respuesta virológica en 10.458 pacientes bajo HAART
inicial, estratificándolos en 3 grupos de acuerdo a
la resistencia primaria detectada. (i) Pacientes sin
SDRMs (WT, n=9.505); (ii) individuos con 1, o más
SDRMs, pero que recibieron un TARV totalmente
activo, de acuerdo a la predicción del algoritmo de
la Universidad de Stanford (27) (R1, n=476), y (iii) pacientes con 1, o más SDRMs, y al menos bajo nivel de
resistencia para 1 o más drogas prescriptas del TARV
(R2, n=477). Los niveles de falla virológica observados
a los 12 meses de TARV fueron: 6,0%, 6,3% y 16,2%,
para los grupos WT, R1 y R2, respectivamente. Un
análisis de regresión logística multivariada indicó que
el riesgo de falla virológica para el grupo R2 era 2,6
veces mayor que para el WT (P<0,0001), mientras que
no hubo diferencia significativa entre R1 y WT. Sin
embargo, cuando se estratificó según las clases de
drogas utilizadas en el HAART, 2 INTRs + 1 INNTRs,
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Petroni A.
129
ó 2 INTRs + 1 IP/ritonavir (r), se observó que el uso
de INNTRs estuvo asociado a mayor proporción y
riesgo de falla virológica, tanto en R2, como en R1
(6,4% vs 3,7% en el WT, y factor de riesgo de 2,3;
p=0,02), con respecto al uso de IPs/r (3,7% vs 4,3%
en el WT, y factor de riesgo de 0,7; NS).
El detrimento en la respuesta virológica con INNTRs
en lugar de IPs/r en el esquema HAART de pacientes
con algún grado de resistencia primaria podría explicarse por la alta barrera genética de los últimos (el
efecto de una sola mutación para IPs es mínimo, y
más aún por el uso combinado con ritonavir) (73), o
bien, por la presencia de cuasiespecies minoritarias
resistentes a INNTRs (72). En este aspecto, las metodologías de alta sensibilidad para el monitoreo de
resistencia primaria, como la PCR alelo-específica en
tiempo real y la pirosecuenciación, están haciendo
un aporte substancial. Por ejemplo, Metzner et al.,
analizaron la evolución viral en pacientes con primoinfección (sin resistencia primaria por secuenciación
poblacional), bajo un TARV inicial que consistía en 2
INTRs (lamivudina, en la mayoría) + 1 IP/r. Empleando
PCR alelo-específica en tiempo real dirigida contra
las mutaciones K103N y M184V, se observó que las
variantes minoritarias (0,08-8,3%) detectadas con
alguna de estas mutaciones, fueron eficientemente
suprimidas en las primeras semanas del TARV, bajo
la alta barrera genética determinada por el IP/r (74).
Concordantemente, Lataillade et al., utilizando pirosecuenciación, realizaron un análisis tipo caso-control
a partir del estudio CASTLE (tenofovir/emtricitabina,
más atazanavir/r, o lopinavir/r, como HAART inicial),
y no observaron diferencias significativas entre individuos con, y sin variantes minoritarias resistentes.
Sin embargo, sí se observó un alto grado de falla
virológica en un pequeño grupo de pacientes con
perfiles específicos de resistencia que afectaban
conjuntamente la actividad de tenofovir y emtricitabina. Además, en la mayoría de los casos donde
se detectaron SDRMs para IPs, se observó una sola
de estas mutaciones, lo cual refuerza la idea de que
los esquemas HAART con IPs/r pueden brindar éxito
terapéutico en individuos con variantes minoritarias
resistentes a INNTRs (75). Finalmente, y en relación
a la combinación 2 INTRs + 1 INNTRs, también muy
utilizada como TARV inicial, 4 estudios basados en
PCR alelo-específica en tiempo real (76-79) y uno en
pirosecuenciación (80), demostraron falla de tratamiento significativamente asociada a la presencia
basal de variantes minoritarias resistentes a INNTRs,
por ejemplo, con K103N en el rango 0,9-2%.
En conjunto, todos los estudios incluidos aquí indican
claramente que los esquemas HAART basados en
actualizaciones EN SIDA . buenos aires . noviembre 2010 . volumen 18 . número 70:117-134.
130
Petroni A.
ÁREA BIOMÉDICA
INNTRs son sensibles a la presencia de resistencia
primaria, y que las variantes resistentes a estas drogas pueden mantener el impacto sobre la respuesta
virológica aun a muy bajas frecuencias, no detectables
por secuenciación poblacional. Sin embargo, dado el
índice muy significativo de éxito terapéutico que tienen
estos esquemas, se debe concluir que las variantes
minoritarias con resistencia a INNTRs estarían presentes en una proporción baja, pero relevante, entre
la población de pacientes bajo HAART (24).
Recomendaciones para el
monitoreo de la resistencia
primaria
Un análisis de costo-efectividad del monitoreo de
la TVR realizado en Estados Unidos sugiere que se
debería realizar el ensayo de resistencia en individuos naive si la prevalencia es mayor al 5% (81).
Este estudio fue realizado con estimaciones de los
parámetros involucrados de hace casi 10 años, con
lo cual, no sólo los costos en salud estimados, sino
las recomendaciones terapéuticas y las drogas disponibles (que determinan en gran parte el éxito del
TARV y la morbi-mortalidad) han cambiado en forma
relevante. Sin embargo, dadas las consideraciones
sobre la prevalencia de resistencia primaria y su impacto en el TARV inicial mencionadas anteriormente,
las guías de tratamiento y resistencia de Europa (17)
y Estados Unidos (18, 19) recomiendan el monitoreo
en población naive en infección reciente y crónica.
En Argentina, aún no se realizaron estudios de costoefectividad, y las recomendaciones de la Sociedad
Argentina de Infectología (20), indican que el ensayo
de resistencia está recomendado (debe ofrecerse
siempre) en individuos adultos con infección aguda, o
reciente (<6 meses), aún cuando se decida postergar
el inicio del TARV. El ensayo puede ser considerado
(el ofrecimiento es optativo) en personas adultas
con infección crónica, antes de iniciar la terapia. En
ambos casos, si no se pudiera hacer el ensayo, es
recomendable tomar una muestra de plasma lo antes
posible y almacenarla convenientemente hasta que
pueda ser realizado.
Conclusiones
Las variaciones locales en la epidemiología de la TVR
son significativas y, si bien hay múltiples factores que
determinan su prevalencia en diferentes regiones y
poblaciones, es urgente la necesidad de estandarizar
los estudios de vigilancia. Para este fin, una primera
medida de relevancia es la adopción de un sistema
único para jerarquizar la resistencia, como por ejemplo la definición de SDRMs de la OMS. Debido a la
desaparición de las variantes resistentes del plasma
a lo largo del tiempo, es ideal el monitoreo de infecciones agudas/recientes, o bien implementar en
el diseño de los relevamientos, medios específicos
para estimar la duración de la infección en individuos
sin seroconversión documentada. Entre estas medidas están el uso de cuestionarios sobre conductas
de riesgo y aparición de síntomas compatibles con
síndrome retroviral agudo, o de métodos serológicos
para diferenciar infección reciente de la de larga data.
Si bien en Sudamérica la prevalencia de resistencia
primaria es un poco menor que en Estados Unidos y
Europa, probablemente por un menor grado de exposición al TARV, es necesario mantener una vigilancia
continua, aun cuando los índices de algunas regiones
parezcan haberse estabilizado en los últimos años.
Esto redundará en el beneficio de detectar cambios
en la epidemiología de la resistencia, adaptando los
TARV de inicio a la misma para minimizar la falla
terapéutica temprana. Particularmente en nuestro
país, la resistencia primaria es de un 10% en el área
metropolitana de Buenos Aires, pudiendo alcanzar
valores comparables a los de Europa en algunas cohortes específicas, pero la situación merece especial
atención en los grupos más vulnerables a la infección
por HIV-1, como los trabajadores sexuales travestis
o transexuales. Con el fin de limitar la expansión
desde los reservorios de resistencia, es necesario
profundizar las campañas de prevención y de toma
de conciencia, sobretodo en pacientes bajo atención
médica y TARV. De hecho, los dos casos con resistencia primaria a 3 clases de drogas que se detectaron
en el estudio de vigilancia de FUNDAI (Petroni et al.,
Tabla 2) corresponden a mujeres infectadas por sus
respectivas parejas, quienes estaban bajo falla virológica con poblaciones virales resistentes (98,8% y
99,8% idénticas, respectivamente) durante los períodos de probable transmisión (82). Una situación
muy similar se observó en el primer caso descripto
en el país de resistencia primaria múltiple detectada
durante el embarazo (83).
El impacto de la TVR en el TARV inicial parece ser
cada vez más relevante, y se traduce en una reducción
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Petroni A.
RESISTENCIA PRIMARIA EN ARGENTINA
significativa de respuesta virológica. En Argentina,
la mayor prevalencia de resistencia primaria por
clase de drogas corresponde a los INNTRs (5,6%,
Pando et al., y 6,6%, Petroni et al., Figura 1), pudiendo
alcanzar valores tan altos como un 11% (Rotryng et al.,
Figura 1). Estos niveles implican cierto impacto clínico
negativo sobre un TARV inicial “a ciegas” basado
en INNTRs, y si las únicas otras drogas en la combinación son INTRs. Sin embargo, la gran mayoría de
los perfiles mutacionales de resistencia detectados
contiene sólo 1 ó 2 SDRMs, y la resistencia múltiple
es poco frecuente. Si a esto se suma la excelente
respuesta al TARV inicial observada en individuos
con resistencia primaria cuando el esquema HAART
fue diseñado de acuerdo a las SDRMs detectadas,
se deduce que se deben intensificar los esfuerzos
para generalizar el uso del monitoreo de resistencia
basal, realizándolo tan temprano como sea posible.
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Finalmente, en los últimos dos años, la detección
de resistencia primaria mediante metodologías de
alta sensibilidad ha aportado valiosa información en
gran cantidad de publicaciones sobre el rol de las
variantes resistentes minoritarias, no detectables
por secuenciación poblacional, y está abriendo un
panorama nuevo de la TVR, que debe ser explorado
cuidadosamente para poder delinear conclusiones
válidas y aplicables a la rutina clínica. La primera
de estas es que la selección de variantes resistentes minoritarias, preexistentes en individuos bajo
HAART de baja barrera genética, puede llevar a falla
virológica. Si bien los esquemas basados en INNTRs
parecen ser los más sensibles, se requieren más
estudios para definir el impacto de estas variantes
resistentes minoritarias sobre el TARV inicial conteniendo INNTRs de segunda generación.
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Summary The transmission of a drug-resistant virus (TDR, or
primary resistance) to individuals not previously exposed to
antiretroviral drugs (naive subjects) may be highly variable
among different regions and is a function of a multitude of
factors. As a general estimate, TVR is higher in those regions
where antiretroviral therapy (ART) has been widely available
for more than 20 years like USA and Europe. At the beginning
of the last decade, the TDR rates were lower than 5% in South
America but nowadays they have risen to an apparently steady
level that is still lower than those from USA and Europe. Resistance to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
(NNRTIs) is higher than to other drugs in South America. In Argentina, the TDR prevalence is about 3-6% in naive population
and 7-8% in recent infections but it may be higher among populations at risks like sex workers (13%). Most of the detected resistance mutational patterns harbored 1-2 TDR mutations. The
TDR mutations more frequently detected were: K103N (~50% of
resistant cases), M41L, M184V, V82A/S, M46I/L, L90M, G190A,
T215Y, I54V and T215Y/F revertants. The TDR impact on firstline ART seems more relevant leading to a significant reduction
in virologic response. However, guided antiretroviral therapy
based on baseline resistance testing can abrogate this limitation. NNRTI-based regimens are more sensitive to the presence
of TDR and NNRTI-resistant variants may retain their impact on
virologic response even if present at very low frequencies below the detection limit by bulk sequencing.
Key words: HIV, naive, resistance, primary, TDR, Argentina.
actualizaciones EN SIDA . buenos aires . noviembre 2010 . volumen 18 . número 70:117-134.