Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Eur Respir J (edición española) 2004; 5(4): 229-232 EDITORIAL Las nuevas respuestas formulan nuevas preguntas sobre el control de la hipertensión arterial pulmonar S.M. Kawuta y H.I. Palevskyb La investigación y el tratamiento de las enfermedades vasculares pulmonares plantean diversos enfoques. A pesar de estos retos, o quizás gracias a ellos, un grupo de profesionales de la medicina (genetistas, fisiólogos, investigadores y profesionales clínicos) se han entregado al estudio y cuidado de pacientes con enfermedad vascular pulmonar. El European Respiratory Journal (ERJ) compendia “Advances in Pathobiology, Diagnosis, and Treatment of Pulmonary Hypertension1-10” un enfoque integral sobre las observaciones de estos especialistas, que concluye este mes con un final muy controvertido. Peacock y cols.11 (número de ERJ), y Hoeper y cols.12 han publicado sus opiniones sobre comunicaciones, presentadas en recientes conferencias, que se centraban en la metodología de ensayos controlados aleatorizados (ECA) en la hipertensión arterial pulmonar (HTAP), lo que hasta hace poco tiempo se hubiera considerado un tema de discusión quijotesco. Como suele suceder con todos los temas de investigación importantes, en estos documentos es mayor el número de preguntas que se plantean que el de respuestas que se ofrecen. La disponibilidad de bosentan (un antagonista receptor de endotelina-1) y otros tratamientos seguros y eficaces para HTAP llevó a los grupos de trabajo a una nueva reflexión sobre el valor ético y científico de utilizar grupos sin tratamiento controlados con placebo en los ECA2,13-15. Este es un tema muy controvertido al que se enfrentan los investigadores de otras patologías, como en el caso de la insuficiencia cardíaca congestiva (congestive heart failure, CHF), respecto a los tratamientos eficaces que ya existen16-19. En general, se considera ético realizar tales estudios si: a) el paciente está al corriente acerca de las alternativas; y b) existe un riesgo mínimo de morbilidad irreversible o severa, o mortalidad provocada por la omisión de tratamiento eficaz. Mientras que la primera premisa es relativamente honesta, los grupos de trabajo reconocieron la dificultad para definir las fronteras de la segunda. Como el éxito de los futuros estudios controlados con placebo para esta “enfermedad rara” va a depender del consentimiento de los pacientes y de los médicos para su inclusión en este tipo de estudios, el diseño de los futuros estudios deberá ser aceptable para ambos. Por este motivo, antes de iniciar aLung Transplant Program, Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, College of Physicians and Surgeons, and Dept of Epidemiology, Joseph L. Mailman School of Public Health, Columbia University, NY. bPulmonary Vascular Disease Program, Pulmonary, Allergy, and Critical Care Division, University of Pennsylvania School of Medicine, PA, EE.UU. nuevos estudios puede ser importante reflexionar sobre el índice de aceptabilidad20. Los investigadores deberán, asimismo, cumplir con los requisitos de la administración local y central, en caso de que se vayan a aplazar los datos sobre la eficacia clínica del tratamiento durante el período de realización de los ECA con placebo. ¿Podría ser suficiente la investigación llevada a cabo con otros diseños? En las conclusiones arrojadas por el grupo de trabajo se consideró la realización de futuros estudios controlados con placebo en HTAP junto con un tratamiento concurrente clínicamente testado, un enfoque estándar en ECA que minimiza los dilemas éticos. Científicamente, tiene sentido probar nuevas terapias con distintos mecanismos en el marco del tratamiento establecido, porque los médicos y los pacientes demandan nuevas terapias que ofrezcan beneficios añadidos sobre las actuales pautas de tratamiento. Un problema importante con este enfoque es que una terapia que puede ser eficaz cuando se utiliza de forma aislada puede dejar de serlo cuando se administra en combinación con otras, debido a efectos de interacción. Este hecho podría, potencialmente, arrinconar a un fármaco que sea de utilidad para aquellos pacientes que muestren intolerancia a las terapias establecidas. Además, la administración conjunta con otra terapia puede requerir un incremento del tamaño de la muestra y una duración más larga del estudio para obtener la misma precisión en los resultados. En definitiva, este enfoque no es el adecuado para fármacos con mecanismos similares a los de los tratamientos habituales. Los grupos de trabajo señalan las notables dificultades respecto a la equivalencia (o no inferioridad) en los estudios con grupo control activo en HTAP. Mientras que un estudio de no inferioridad sin grupo placebo puede evaluar si el efecto de un nuevo fármaco “no es peor” que el de un fármaco probado, no hay forma de demostrar que el control activo (y, por consiguiente, el nuevo fármaco) presenta un beneficio en ese estudio en particular (sensibilidad de ensayo16). Dependemos por completo de la evidencia de otros estudios realizados en idénticas poblaciones para afirmar que el fármaco activo es eficaz. Si este supuesto ya es difícil de cumplir para enfermedades comunes con abundante número de ensayos clínicos, mucho mayor es la dificultad para la “enfermedad rara” de HTAP. Otras limitaciones (incluyendo el aumento de tamaño de la muestra, el confinamiento a la utilización de los resultados finales (endpoints) previos y criterios de inclusión, el establecimiento del margen de no-inferioridad, los problemas con el análisis per protocol y la postura de los organismos competentes) hicieron que los grupos de trabajo dudaran en apoyar este diseño para estudios de HTAP19-21. Definitivamente, el diseño de los futuros ECA en HTAP Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 230 S.M. KAWUT Y H.I. PALEVSKY tendrá que cumplir con una combinación de requisitos éticos, científicos y viables. Los informes suministran una definición muy necesaria para los resultados finales de los ECA en HTPA. El último resultado clínico para esta enfermedad mortal es el tiempo que queda hasta el fatal desenlace. Ciertos tratamientos para HTPA, tales como el epoprostenol intravenoso y el trasplante pulmonar entrañan riesgos y comprometen la calidad de vida, a cambio del beneficio que conllevan, por lo tanto, sería también un factor deseable prolongar el período de tiempo hasta que sea necesario recurrir a estas opciones. Los grupos de trabajo apoyaron el hecho de combinar estos eventos en el análisis de resultados clínicos agregados (composite endpoints). Entre las ventajas de estos resultados agregados se incluyen una mayor precisión (debida al aumento del número de factores), una definición menos restrictiva del término “fracaso terapéutico” y la inclusión de resultados múltiples (multiple endpoints) sin aumentar el error Tipo 122. Uno de los inconvenientes de este enfoque podría ser una respuesta menos segura. Las decisiones terapéuticas y las valoraciones de “empeoramiento clínico” incluidas en los resultados agregados se determinan, a menudo, de forma muy subjetiva. No se pueden generalizar los efectos significativos de dichas variables de valoración sin directrices objetivas en el protocolo. Además, los componentes de los resultados clínicos agregados se valoran de igual manera. La hospitalización o el inicio del tratamiento con epoprostenol son, claramente, preferibles a la muerte; sin embargo, estos tres acontecimientos se considerarían equivalentes en un resultado final combinado. La mejoría sustancial o el mantenimiento de las funciones diarias y la calidad de vida (resultados de valoración intermedios o intermediate endpoints) en esta enfermedad progresiva serían también muy valiosos, incluso si en el período de tiempo restante hasta obtener los últimos resultados clínicos no se observaran finalmente cambios. Los endpoints intermedios son distintos de los endpoints subrogados, definidos por la Food and Drug Administration como “un parámetro de laboratorio o signo físico que se utiliza en los ensayos clínicos como sustituto de una variable clínicamente evidente... y en el que se confía para predecir el efecto del tratamiento23”. Los resultados subrogados válidos son medidas o cantidades que aunque no sean necesariamente clínicamente importantes por sí mismos, reflejan el efecto del tratamiento sobre los últimos resultados clínicos. Cualquier medida puede ser, al mismo tiempo, una variable subrogada o intermedia. Por ejemplo, parece ser que el tratamiento que induce cambios en la distancia de la prueba en marcha de seis minutos (6MWD) también reduce la mortalidad24, por lo tanto, este dato puede ser una variable subrogada en HTAP. Sin embargo, 6MWD puede ser también un resultado intermedio, en cuanto a que cualquier cambio absoluto en la distancia recorrida puede mejorar, de hecho, la calidad de vida de un paciente. En este último caso, aunque no nos permita obtener inferencias acerca de los efectos beneficiosos sobre la supervivencia, un fármaco que aumentara las funciones de una forma clínicamente significativa (siempre que no acortara la supervivencia) sería bien acogido. Peacock y cols.11 y Hoeper y cols.12 subrayan que determinados parámetros son difusos respecto a su relevancia clínica; en estos casos puede que no se trate de resultados intermedios óptimos. Por otra parte, si consideramos que un valor, como el índice cardíaco, es una variable subrogada válida en HTAP, incluso un efecto mínimo sobre este valor puede llegar a tener implicaciones muy relevantes en los resultados a largo plazo. Peacock y cols.11 y otros autores25,26 definen los criterios para las variables subrogadas válidas, cuya revisión puede ser de ayuda: a) las variables subrogadas deben ser fiables. El parámetro no debe mostrar variación intraindividual y la medida tiene que poder reproducirse intra e intercentros con vistas a los ensayos multicéntricos; b) otro factor a considerar es la credibilidad biológica. La variable subrogada debería ser intrínseca (o estar estrechamente relacionada) a un factor patofisiológico que lleve a la morbilidad o mortalidad en HTAP; c) entre el marcador y los resultados clínicos tiene que haber una estrecha relación de pronóstico, preferiblemente documentada en estudios múltiples, y d) tiene que haber evidencia de que una modificación cuantitativa de la variable subrogada lleva de forma inequívoca a una modificación similar en la respuesta clínica en otros ECA en HTAP. Los investigadores deben incorporar la evaluación de los potenciales endpoints subrogados como resultados secundarios en los ECA, porque tienen la suficiente entidad en sí mismos como para mostrar algún efecto de la intervención sobre los endpoints finales establecidos. En estos estudios se debe mostrar que el efecto de una intervención sobre los resultados clínicos va precedido de cierto efecto cuantificable en las variables subrogadas, con el fin de validar la determinación de HTAP. Aunque estos estudios de validación pueden resultar costosos, evitarían la utilización de variables subrogadas no válidas y de resultados no interpretables. Los estudios que no aportan conclusiones resultan muy caros para los patrocinadores e incluso pueden demorar la aprobación de tratamientos eficaces. ¿Cuáles son las variables subrogadas que los grupos de trabajo han considerado que cumplen estos criterios? El perfil hemodinámico reúne todos los criterios de las variables subrogadas válidas24, aunque el parámetro “correcto” para los estudios de HTAP es difuso y podría diferir dependiendo de la intervención que se estudia. Por ejemplo, el índice cardíaco puede servir bien como variable subrogada para un ensayo clínico de un vasodilatador pulmonar, mientras que un isótropo puro puede tener un efecto a corto plazo sobre este resultado y, sin embargo, no mostrar un impacto significativo en la supervivencia a largo plazo. La invasividad de estas determinaciones es un inconveniente. Además, las agencias sanitarias tienen serias dudas para aceptar la hemodinámica como variable subrogada, debido a que no es el parámetro más adecuado para la insuficiencia cardíaca congestiva, ya que los tratamientos que mejoraban el perfil hemodinámico ocasionaban efectos adversos sobre el desenlace clínico general27. Resulta difícil extrapolar el éxito o el fracaso de las posibles variables subrogadas, o de los tratamientos, entre unas enfermedades y otras. Las decisiones respecto a la aceptabilidad de los endpoints deben individualizarse de acuerdo a la enfermedad. Las determinaciones ecocardiográficas también parecen prometedoras como variables subrogadas, ya que cumplen Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Las nuevas respuestas formulan nuevas preguntas sobre el control de la hipertensión arterial pulmonar todos los criterios28-29. Tienen un beneficio sobre las hemodinámicas, y es que no son invasivas. Pero la variabilidad entre centros y la calidad del estudio basado en las características del sujeto son su punto débil potencial. Los biomarcadores plasmáticos son una opción atractiva, ya que la valoración es relativamente no invasiva; algunos tienen escasa variabilidad intraindividual y las pruebas se pueden realizar en el centro. Aunque ciertos biomarcadores cumplen los tres primeros criterios (p. ej., el péptido natriurético cerebral30), los ECA sobre tratamientos eficaces que incluyen datos de biomarcadores no se han publicado, por lo que el último criterio queda todavía pendiente de revisión. El test de marcha de 6 min (6MWD) parece que cumple los requisitos de validación, y es el endpoint fundamental en prácticamente todos los recientes ECA en HTAP, aunque quedan pendientes de revisión algunos puntos2. Los médicos o los pacientes (de forma sutil o sin intención), en el empeño por definir la influencia de los endpoints intermedios, pueden desviar su valoración en los ensayos clínicos o en los tratamientos, con notables efectos secundarios o reveladoras anomalías de laboratorio. Por ejemplo, un paciente en un estudio con un análogo de la prostaciclina que presenta rubor facial, dolor de mandíbulas y efectos secundarios gastrointestinales importantes puede emplear su esfuerzo durante el ejercicio de forma diferente que un paciente que no tenga efectos secundarios. Además, la forma de llevar a cabo la prueba puede afectar al sujeto que lo realiza, por lo que los métodos se deben estandarizar para asegurar la consistencia de los estudios. No es únicamente importante decidir qué medida es la mejor variable subrogada, sino qué lectura de esa medida se debe utilizar. Una diferencia en la media de la prueba 6MWD entre dos grupos a la conclusión de un estudio es un resultado diferente al de una diferencia entre los cambios de 6MWD entre dos grupos. Una de estas formas funcionales puede ser una variable subrogada válida y la otra no. La investigación futura debería definir mejor los parámetros óptimos. ¿Cómo podemos optimizar lo que aprendemos de cada investigación clínica? Los participantes del grupo de trabajo propusieron compartir los datos individuales de los pacientes. Se ha producido una explosión en relación a los ECA en HTAP. Cada estudio reúne una cohorte bien caracterizada de pacientes con una “enfermedad extremadamente rara”, que nos ofrece la oportunidad de: a) definir mejor la epidemiología de la enfermedad y pronosticar resultados; b) reunir conjuntos de datos para realizar el meta-análisis, y c) recoger muestras de plasma y material genético para un análisis con marcadores biológicos. Mientras que los costes adicionales son tema de preocupación para los patrocinadores, las dos primeras opciones requieren, principalmente, una planificación prospectiva en términos de consentimiento informado y de protección apropiada para compartir los datos, además de la cooperación entre los investigadores del estudio; todos ellos parecen objetivos razonablemente asequibles. Un ensayo de diseño factorial “dos-por-dos” permite a los investigadores estudiar dos tratamientos “por el precio de uno” en el marco adecuado. Este diseño aleatoriza todos los pacientes o bien al grupo de fármaco activo 1 (o placebo 1), o bien al grupo de fármaco activo 2 (o placebo 2). Tales estudios son más útiles cuando el efecto de cada tratamiento 231 no depende de la presencia o ausencia del otro tratamiento. Aunque estos estudios pueden ser un poco más complejos, ofrecen la oportunidad de probar dos fármacos para esta “enfermedad rara” en un solo estudio. Estos informes del grupo de trabajo promueven el debate de cómo se podrían estudiar mejor los potenciales tratamientos para la hipertensión arterial pulmonar. Por ese motivo, nos consideramos afortunados por tener la oportunidad de plantear este debate. Mientras subsistan tantas incógnitas respecto a la longevidad de los efectos de los nuevos tratamientos médicos y el momento para el trasplante pulmonar, los hallazgos pueden depender de los nuevos enfoques metodológicos. Los futuros grupos de trabajo, semejantes a los nuestros, serán sin duda un terreno fértil para la innovación, porque nosotros hemos vuelto a valorar las respuestas que ya sabíamos y hemos formulado las próximas cuestiones que deseamos preguntar. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Humbert M, Trembath RC. Genetics of pulmonary hypertension: from bench to bedside. Eur Respir J 2002; 20: 741-749. Galiè N, Manes A, Branzi A. 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