Interacciones entre hierbas medicinales y medicamentos convencionales • En la práctica clínica, su consumo por la población general supone un segmento no controlado de la terapia farmacológica, dada la errónea percepción de la inocuidad de estos productos. Dra. Susana PARRILLO* Dr. Juan Pablo GARCÍA** • Las plantas medicinales siempre han estado entre nosotros, pero los conocimientos que tenemos sobre ellas y sus efectos nocivos nos obligan a utilizarlas con responsabilidad. Introducción El consumo de plantas medicinales (hierbas medicinales) o fitoterapia constituye uno de los capítulos más importantes dentro del variado mundo de la medicina alternativa y complementaria. Su utilización goza del apoyo popular por herencia cultural y por ser un recurso natural en ocasiones de fácil adquisición. Esto que ha llevado a la OMS a incentivar su estudio para paliar las carencias farmacoterapéuticas en poblaciones de bajos recursos. El potencial curativo de estas plantas y hierbas debe ser utilizado cautelosamente ya que su uso no está exento de riesgos. La farmacocinética y farmacodinamia de la mayoría de las hierbas medicinales no están totalmente claras. Los preparados en base a hierbas medicinales no poseen los mismos estándares y regulaciones que mantiene la industria farmacéutica. Prevalencia El empleo de la plantas medicinales como tratamiento alternativo a la medicina convencional es una práctica muy extendida en todo el mundo y que ha presentado un considerable crecimiento en los últimos años, no sólo en países del tercer mundo. * Ex. Docente de Farmacología de las Facultades de Medicina y Química, Universidad de la República. Docente de la Maestría de Farmacología Clínica del Centro de Ciencias Biomédicas, Universidad de Montevideo. Jefe de la Unidad Clínica del Centro de Estudios Farmacológicos BdBeq. ** Master en Farmacología Clínica. Docente de Farmacología Facultad de Medicina CLAEH. Asesor Médico de Farmanuario 122 Estudios llevados a cabo en farmacias de Cataluña estimaban que un 50% de la población consumía habitualmente plantas medicinales. En una encuesta a nivel nacional en los Estados Unidos reveló que el 18% de los adultos utiliza de forma conjunta fitoterápicos o altas dosis de vitaminas. En este último país el empleo de medicación herbaria se incremento un 38% entre 1990 y 1997. En Uruguay aproximadamente 200 especies diferentes de plantas (autóctonas o foráneas) se comercializan con fines medicinales. Una encuesta telefónica en la ciudad de Montevideo reveló que el 55% de las personas consumía o había consumido hierbas medicinales para alguna dolencia. Al analizar múltiples variables se encontró que la distribución del grupo que consumía era homogénea por edades con un leve predominio del sexo femenino y una moderada tendencia a aumentar el consumo entre los mayores de 60 años. Un estudio realizado en el interior del país arrojó resultados similares. En ambos estudios las especies más utilizadas fueron: Achyrocline satureioides, Tilia spp., Baccharis trimera, Peumus boldus, Chamomilla recutita, Aloysia citrodora. La forma más común de consumirlas fue en infusión. Clasificación Los fitoterápicos se presentan al usuario en diferentes formas: • Hierbas medicinales presentadas de forma “natural” o a granel disponibles en herborisOctubre 2008 • en Medicina Interacciones entre hierbas medicinales y medicamentos convencionales Item Principio activo conocido Existencia de compuesto activo purificado Se dispone de metodología analítica adecuada? Disponibilidad de materia prima Calidad de la materia prima Monosustancia o mezcla Estandarización Estabilidad Toxicología y genotoxicidad Biodisponibilidad Datos empíricos Experiencia terapéutica prolongada Ensayos clínicos con evaluación estadística adecuada Adecuado para tratamientos crónicos Presenta eventos adversos específicos Tolerancia Rango de uso terapéutico Es posible controles con placebo en estudios clínicos Tabla 2 Fármacos de síntesis Medicamentos herbarios Si Si Si Si Constante Monosustancia Fácil Fácil de lograr Si Si Sin significación No Usualmente En general no Raramente Difícil Limitada Variable Mezcla Difícil Difícil A menudo no Muy a menudo no Importantes Si Raro Limitado Si Limitada Estrecho Fácil A menudo Raros Usualmente muy buena Amplio Difícil Modificado de Dorn 1991. Good Clinical Practice and Phñytotherapy (Meth Find Exp Clin Pharmacol 1993,15(4):241-247 terías, vendedores ambulantes o de recolección propia. • Productos presentados y envasados con un aspecto usualmente similar a medicamentos de venta en farmacias, herboristerías y comercios en general (ej: saquitos para preparar infusiones). • Fitomedicamentos: medicamentos de prescripción con principio activo de origen vegetal, estandarizado que ha respondido a los criterios de eficacia y seguridad habituales para los medicamentos convencionales. • Productos farmacéuticos que asocian en su composición fármacos de síntesis y compuestos fitoterápicos (ej: asociaciones para el tratamiento de la dismenorrea). Efectos adversos Se debe tomar conciencia que las plantas son medicamentos; la creencia popular de que lo natural no es nocivo no es más que un gran mito. La gran mayoría de los efectos adversos de los productos fitoterapéuticos son causados por sobredosis o por interacciones entre plantas medicinales y medicamentos convencionales. Usualmente el paciente no comunica al médico el uso de plantas medicinales o derivados lo cual determina que la mayoría de las interacciones ocurran a espaldas del equipo médico. Con el reconocimiento de estos beneficios aparece el reconocimiento del riesgo, cuyo conocimiento se ve dificultado porque las plantas, crudas o extractadas pueden contener mezclas complejas de sustancias químicas orgánicas que incluyen: ácidos grasos, esteroles, alcaloides, flavonoides, Octubre 2008 • en Medicina glicósidos, saponinas, taninos y terpenos. Cualquiera de los componentes mencionados puede tener una actividad biológica en el ser humano. Interacciones Como ocurre con cualquier principio activo, los contenidos por las plantas medicinales pueden interaccionar con otros principios activos (de origen natural o sintético) que el paciente esté recibiendo; la incidencia de estas interacciones, y en muchas ocasiones su significado, son desconocidos. Acorde a un reporte publicado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE.UU el reporte de las interacciones entre fármacos y fitofármacos es menor al 1% de los ocurridos. Los estudios y la información confiable sobre interacciones entre plantas medicinales y medicamentos de síntesis son escasos. Son pocos los ensayos clínicos que se han llevado a cabo para valorar la eficacia de estas medicinas, los datos que se conocen provienen en su mayoría de notificaciones espontáneas y de publicaciones de casos aislados. La OMS define a la Fitomedicina, como una disciplina que emplea en terapéutica las plantas medicinales desde un contexto científico, es decir, donde la droga vegetal (ya como un verdadero fitomedicamento) ha sido analizada bajo criterios de investigación inherentes a las diferentes fases de la metodología científica: fases preclínicas, clínicas, ensayos farmacológicos, toxicológicos, mutagénicos, etc. 123 PARRILLO S, GARCÍA J P Planta medicinal Allium sativum (Ajo) Fármaco • Anticoagulantes orales, antiagregantes • Clorpropamida • IECA • Ritonavir, saquinavir Angélica sinensis • Anticoagulantes orales, antiagregantes (Angélica, Hierba del Espíritu Santo) • Tamoxifeno, raloxifeno Areca catechu • Flupentixol, prociclidina, flufenazina (Nuez de Betel, Areca) • Prednisona, salbutamol Borrago officinalis (Borraja) • Plaquitaxel, vinorelbina Cannabis sativa (marihuana) • Floxetina • Teofilina • Sedantes • IMAO Capsicum spp. (Guindilla) • Antihipertensivos • ISRS, trazodona, sertralina, nefazodona, triptanes Carica papaya (Papaya) Cimifuga rasemosa (Cimifuga) Crategus sp (Espino blanco) Cyamopsis tetragonolobus (Goma guar) Eleutherococcus senticocus (Eleuterococo o Gingseng siberiano) Foeniculum vulgare (Hinojo) Ginkgo biloba (Ginkgo) Glycine max (Soja) Glycyrrhiza glabra (Regaliz) Hipericum perforatum (Hipérico) Panax gingseng (Gingseng) Passiflora sp (Pasionaria) • Anticoagulantes orales, antiagregantes • Tamoxifeno, raloxifeno • Digoxina • IECA • Digoxina • Hipoglicemiantes • Cafeína • Ciprofloxacina • Anticoagulantes orales, antiagregantes • IMAO • Antipsicóticos • Insulina, Metformina, glibenclamida • Trazodona • Anticonvulsivantes • Tamoxifeno, raloxifeno • Estrógenos • Corticosteroides • Anticonceptivos orales • Digoxina • Fármacos metabolizados por el CYP450 (inhibidores de la proteasa, quimioterapia, inmunomoduladores, estatinas, anticoagulantes, anticonceptivos orales, amitriptilina, digoxina, indinavir, omeprazol, macrólidos, simvastatina, teofilina...) • Paroxetina, sertralina, nefazodona. • Anticoagulantes orales, antiagregantes • Antidiabéticos • IMAO • Anticonvulsivantes Pausinystalia yohimbe (Yohimbina) • Antidepresivos tricíclicos • Alfametildopa Piper methisticum (Kava-Kava) Plantago ovata (Zaragatona) Rhamnus prusiana (Cáscara sagrada) Salicis cortex (Sauce blanco) Tamarindus indica (Tamarindo) Trifolium pratense (Trebol Rojo o Red clover) Valeriana officinalis a (Valerian) Tabla 1 124 • Depresores del SNC benzodiazepinas, (alcohol, barbitúricos) • Levodopa • Warfarina • Litio, calcio, hierro, vitamina B12, glucósidos cardiotónicos y derivados cumarínicos • Varios • Diuréticos • Digoxina • Heparina, derivados cumarínicos • Acido acetilsalicílico y AINE • Acido acetilsalicílico • Tamoxifeno, raloxifeno • Estrógenos • Depresores SNC (alcohol, bdz, etc.) • Antiepilépticos Interacciones entre hierbas medicinales y medicamentos convencionales Interacción • Incrementa INR y el tiempo de protrombina • Hipoglicemia. • Disminución de efecto antihipertensivo • Dismiucion de la concentración plasmática • Incrementa INR • Antagonismo en acción antiestrogénica • Temblor, rigidez y bradiquinesia • Control inadecuado del asma • Potenciación de citotoxicidad (in vitro) • Manía (inhibición de la recaptación de serotonina). • Incrementa su absorción y biodisponibilidad • Capsaicina aumenta la sedación • Capsaicina aumenta la secreción de catecolaminas • Antagoniza efectos hipotensores por aumento de catecolaminas • Síndrome serotoninérgico, somnolencia • Incrementa INR • Antagonismo en acción antiestrogénica. • Potenciación del efecto digitálico • Inducción de tos • Eleva la concentración de digoxina • Efecto hipoglicemiante aditivo teórico • Efectos aditivos • Disminución de la concentración de ciprofloxacina. • Sangrado, ginkgolidos son potentes antagonistas del receptor del factor activador de plaquetas (PAF) • Puede potenciar su efecto • Puede causar convulsiones con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo • Ginkgo puede afectar la secreción de insulina, disminuyendo el efecto antidiabético • Coma • Disminución de eficacia por disminución de umbral convulsivo • Antagonismo en acción antiestrogénica. • Potenciación del efecto estrogénico. • Incrementa concentraciones plasmáticas • Hipertensión, edema, hipopotasemia • Disminución de la concentración plasmática • Hipérico es un potente inductor del CYP450 3A4, disminuyendo la concentración de muchos fármacos y afectando a su eficacia; este metaboliza casi el 50% existentes en el mercado. • Síndrome serotoninérgico. • Incrementa INR • Posible acción hipoglicemiante • Puede causar efectos tipo manía • Potenciación del efecto anticonvulsivante por su efecto sedente • Hipertensión • Disminución de efecto antihipertensivo por antagonismo antiadrenérgico a2 • Aumento de efectos hipnóticos y sedantes • Reducción de la eficacia de levodopa por antagonismo de la dopamina • Potencia el efecto de la warfarina • Reduce las concentraciones plasmáticas • Interfiere con la absorción intestinal de fármacos • Puede causar pérdida excesiva de potasio • Potencia los efectos cardíacos • Aumenta el riesgo de sangrados. • Potencia su efecto antiagregante plaquetario. • Incrementa la concentración de ASS • Antagonismo en acción antiestrogénica. • Potenciación del efecto estrogénico. • Potencia efecto depresor sobre SNC. • Potenciación del efecto anticonvulsivante por su efecto sedente Modificado de Interacciones entre plantas medicinales y medicamentos. Centro Regional De Farmacovigilancia De Castilla y León. Boletín de la Tarjeta Amarilla Nro 22. Marzo 2006. Octubre 2008 • en Medicina Los estudios existentes se han realizado, en su mayoría, con extractos estandarizados o productos fitofarmacéuticos. A la complejidad del tema se le suma que las hierbas medicinales contienen múltiples principios activos (complejo fitoterápico) los cuales varían su eficacia y potencia debido a múltiples condicionantes, entre las cuales hay que destacar calidad de suelo en las cuales las hierbas fueron cultivadas, clima de la región de cultivo, condiciones de recolección, almacenamiento, manipulación y procesamiento, además que muchas de ellas presentan variedades con composiciones diferentes. Una vez absorbidos los principios activos provenientes del complejo fitoterápico y del medicamento convencional hablamos un lenguaje en común de moléculas y receptores. Por tanto las interacciones son exactamente del mismo tipo que las que se producen entre los fármacos, pudiendo ser por lo tanto de carácter farmacodinámico o farmacocinético. Los efectos resultantes de estas interacciones serán sinérgicos o antagónicos. Debemos tener presente que el resultado de una interacción no siempre es negativo o perjudicial. Su resultado puede no tener relevancia o manifestación clínica y en ocasiones las interacciones son buscadas dado que pueden generar un efecto terapéutico beneficioso. En la práctica clínica diaria las interacciones que más preocupan son aquellas que complican la evolución clínica del paciente aumentando los efectos adversos o bien disminuyendo el efecto terapéutico deseado. Estas cobran mayor relevancia cuando comprometen o involucran a: • Fármacos con estrecho margen terapéutico • Tratamientos de enfermedades graves • Metabolizadores lentos o rápidos • Pacientes con insuficiencia hepática o renal • Pacientes polimedicados • Ancianos Interacciones farmacocinéticas Son aquellas que se producen cuando el fármaco desencadenante de la interacción altera la absorción, metabolismo o eliminación y en menor medida a la distribución del fármaco afectado, por tanto la consecuencia de dicha interacción será bien un aumento bien una disminución del número de moléculas disponibles para actuar a nivel del órgano efector. Las interacciones a este nivel pueden ser esperadas, pero sus repercusiones clínicas son difíciles de predecir. Estas dependerán, entre otros factores, del rango terapéutico del fármaco afectado, el estado clínico del paciente y si este es un metabolizador lento o rápido a nivel hepático. Octubre 2008 • en Medicina Recomendaciones para el uso de productos herbarios. • El uso de productos herbarios se debe desalentar cuando no exista suficiente información científica o clínica sobre la eficacia o seguridad de la especie a consumir. • Los pacientes que deseen utilizar productos herbarios deben ser asesorados sobre su uso y advertir sobre los potenciales efectos adversos e interacciones que pueden existir. Los pacientes deben seguir un plan de supervisión y control a fin de evaluar la terapéutica y captar tempranamente potenciales efectos no deseados. • Los médicos deben estar alerta a alteraciones o fallas en la eficacia del tratamiento prescripto como consecuencia posible del uso de productos herbarios. • El retiro de un producto herbario administrado de forma crónica el cual tenga propiedades como inductor, o inhibidor, de enzimas hepáticas puede determinar en un paciente, que se encuentra estable con un tratamiento convencional, efectos farmacológicos o tóxicos inconvenientes. Los productos herbarios con estas características deben retirarse de forma gradual y bajo una cuidadosa supervisión médica. Las fibras naturales tales como sen, cáscara sagrada, plantago ovata, frángula, anís verde glucomannan, secuestran a otras moléculas en el interior del bolo que forman y evitan, o retardan, la absorción de las mismas. Esto cobra especial importancia en aquellos fármacos de difícil absorción o de estrecho margen terapéutico como ser: digoxina, litio, hierro, warfarina o anticonceptivos orales de baja dosis. Los fenómenos de inhibición e inducción metabólica del citocromo P450 ubicado mayoritariamente en el hígado y la inducción de la glicoproteína P en las vellosidades intestinales son interacciones de importancia clínica por potencial severidad. La inducción de las enzimas que componen el CYP450 determina una mayor avidez por sus sustratos y esta ocurre de forma gradual. La inducción de la eliminación resulta en una disminución de los efectos terapéuticos en tanto que la inhibición enzimática incrementa los niveles plasmáticos pudiendo estos alcanzar niveles de toxicidad. La inhibición enzimática es un fenómeno que ocurre de forma brusca tras la exposición al agente con potencial inhibidor. El Hipérico perforatum, es un potente inductor enzimático del citocromo P450 (isoenzima CYP3A4) y también de la glicoproteína P. Los 125 PARRILLO S, GARCÍA J P Fármacos que aumentan su metabolización y por lo tanto puede verse disminuida su actividad farmacológica en presencia de Hipérico: Ciclosporina, Tacrolimus, Indinavir, Nevirapina, Irinotecan, Imatinib mesilato, Alprazolam, Midazolam, Quazepam, Amitriptilina, Digoxina, Fexofenadina, Metadona, Fentanilo, Simvastatina, Omeprazol, Teofilina, Verapamilo, Warfarina, disminución de eficacia de Anticonceptivos hormonales. reportes y los fármacos que potencialmente pueden verse afectados por esta interacción son múltiples, hipérico es sin lugar a dudas el fitoterápico con más interacciones documentadas. Otro inductor del CYP3A4 es el Ajo o Allium sativum, en tanto hay autores que plantean que Gingko biloba induciría al CYP 2C19 e inhibiría al CYP3A4. La inducción del CYP2C19 determinaría en pacientes epilépticos la disminución de las concentraciones séricas de fenitoína y valproato. Interacciones de carácter farmacodinámico Se producen a nivel del mecanismo de acción del fármaco bien por una modificación en la respuesta del órgano efector, a nivel del receptor farmacológico de los procesos moleculares subsiguientes, o de sistemas fisiológicos diferentes. Como consecuencia aparecen fenómenos de sinergia, antagonismo o potenciación del fármaco afectado por la interacción. Las hierbas que aumentan o disminuyen el efecto de los fármacos anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios son de particular interés considerando lo habitual de la coexistencia de estos en los tratamientos cardiovasculares. El ejemplo más trascendente por lo frecuente de su uso es la potenciación ejercida por Gingko biloba de los efectos anticoagulantes de warfarina y ácido acetilsalicílico debido a que los gingkólidos son potentes – Barone, G. et al. Herbal supplements: a potential for drug interactions in transplant recipients. Transplantation 2001: 71 (2); 239–241 – Brazier, N. Levine, M. Understanding drug–herb interactions. Pharmacoepidemiology and drug safety 2003;12: 427–430 – Centro Regional De Farmacovigilancia De Castilla y León. Interacciones entre plantas medicinales y Medicamentos. Boletín de la Tarjeta Amarilla. 2006; 22(Marzo). Disponible online en: http:// www.ife.uva.es/pdf/boletinesTA/ boletinTA_22.pdf – De Blas Matas, B.; Laredo Velasco, L.; Vargas Castrillón, E. Interacciones de los fármacos más consumidos. Inf Ter Sist Nac Salud. 2004; 28: 111 Disponible en online en: http://www.msc.es/ farmacia/infmedic 126 Bibliografía antagonistas del receptor del factor activador de plaquetas. Otros ejemplos de interacciones farmacodinámicas son: • Gingko biloba como antagonista gabaérgico en los sitios de unión de las Benzodiacepinas disminuyendo el efecto de las mismas. • El efecto inmunoestimulante de la Echinacea purpúrea contraindica formalmente su coadministración con inmunosupresores en caso de enfermedades autoinmunes o pacientes trasplantados. Conclusión Los ejemplos descritos muestran la necesidad de controlar el consumo de las hierbas medicinales y de realizar un uso racional de las mismas. Es importante que el médico interrogue sobre el consumo de hierbas medicinales y que los pacientes comenten a sus médicos si las consumen; que este hecho quede asentado en la historia clínica, principalmente, en aquellos pacientes con tratamientos crónicos. Las plantas medicinales siempre han estado entre nosotros, pero los conocimientos que tenemos sobre ellas y sus efectos nocivos nos obligan a utilizarlas con responsabilidad. Por lo general, las hierbas medicinales se utilizan para tratar síntomas leves o pasajeros, o como tratamiento preventivo; no obstante, también puede detectarse un uso de estas hierbas en dolencias crónicas y de mayor relevancia como diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia o incluso cáncer. Por estas razones la anamnesis farmacológica no debe omitir recabar información sobre el uso de plantas medicinales o sus derivados, si se quiere prevenir posibles interacciones o explicar ciertos eventos adversos. Ningún fitoterápico está libre de efectos adversos, ni interacciones. La evidencia existente aún es incompleta por lo que no es factible realizar un correcto análisis del riesgo-beneficio sobre su empleo en combinación con los fármacos convencionales. Aún resta mucho por saber. – Fontaiña, M.; Silveira, S. y cols. Hábitos de consumo de hierbas medicinales y medicamentos. Relevamiento en dos áreas del interior del Uruguay. Tendencias en Medicina. 2000;17:115-120 – Fugh-Berman, A. Herb-drug interactions. Lancet 2000; 355: 134–38 – M.L. Chavez et al. Evidence-based drug–herbal interactions. Life Sciences 2006:78;2146–2157 – Pal, D. Mitra, A. MDR- and CYP3A4-mediated drug–herbal interactions. Life Sciences 2006:7; 2131–2145 – Roby, C; Anderson, G; Kantor, E; et al. St John's Wort: effect on CYP3A4 activity. Clin Pharmacol Ther. 2000 May;67(5):451-7. – Saw, J. Bahari, M. Ang, H. Potential drug–herb interaction with antiplatelet/anticoagulant drugs. Complementary Therapies in Clinical Practice. 2006;12:236–241 – Serrano Ruiz, A y cols. Riesgos de las plantas medicinales en uso concomitante con medicamentos. Inf Ter Sist Nac Salud 2003; 27: 161-167 – Tirona, R. Bailey, D. Herbal product–drug interactions mediated by Induction. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61(6):677–681 – Tres, J. Interacción entre fármacos y plantas medicinales. An. Sist. Sanit. Navar. 2006;29 (2):233252. – Williamson, E. Synergy and other interactions in phytomedicines. Phytomedicine, Vol. 8(5), pp. 401–409 – Yoon, S. Schaffer, S. Herbal, Prescribed, and Overthe-Counter Drug Use in Older Women: Prevalence of Drug Interactions. Geriatr Nurs 2006;27:118-129 Octubre 2008 • en Medicina