REVISIÓN Acción de la memantina sobre la alteración cognitiva del paciente con demencia: reflexiones tras dos años de experiencia en España A. Robles-Bayón THE ACTION OF MEMANTINE ON THE COGNITIVE DISORDERS OF PATIENTS WITH DEMENTIA: REFLECTIONS FOLLOWING TWO YEARS’ EXPERIENCE IN SPAIN Summary. Aims. To review the literature on the effectiveness of memantine in cognitive disorders, and to discuss data from our own personal experience. Development. In moderately advanced or advanced stages of Alzheimer’s disease (AD), use of memantine for cognitive disorders and functional independence is significantly effective, regardless of whether anticholinesterases are taken or not. Effectiveness lasts at least 1 year (open trial). The NNT (number needed to treat) of 7 means it has a value that is similar to that of anticholinesterases for the treatment of the early or moderate phases and the magnitude effect of 0.47 can be graded as intermediate. In incipient or moderate AD its effectiveness on the cognitive functions is lower. In early or moderate vascular dementia, memantine has favourable effects with regard to cognition, especially in dementia due to ‘small-vessel’ disease, although this is not reflected in functional independence, probably because it is also affected by other neurological and systemic factors. A retrospective analysis of 43 of our own cases (AD at GDS 6-7) showed a percentage of ‘not worse’ between successive visits (mean interval of 6 months) of 40-70%, the best result being obtained by those who take anticholinesterase. Conclusions. The effectiveness of memantine on cognitive impairment is significant in moderately advanced and advanced stages of AD, although we need to know physicians’ impressions in order to determine the extent to which the first expectations from clinical trials are confirmed. This effect is less pronounced in the early and intermediate stages and in vascular dementia. [REV NEUROL 2006; 42: 288-96] Key words. Alzheimer’s disease. Cognitive disorder. Dementia. Memantine. Vascular dementia. INTRODUCCIÓN Desde marzo de 2003 disponemos en España de memantina, un tratamiento indicado para las fases moderadamente avanzada y avanzada de la enfermedad de Alzheimer (EA). Este fármaco llegó a nuestro mercado no exento de una cierta controversia. Por una parte, se abría la esperanza de lograr algún tipo de mejoría en estos pacientes, que ya tienen enormemente reducidas su capacidad cognitiva y su autonomía funcional; pero se recibía con suspicacia por parte de algunos facultativos, a quienes les parecía difícil obtener mejoría en la fase avanzada de una enfermedad degenerativa devastadora, por parte de algunos familiares de los pacientes, que temían asistir simplemente a un alargamiento de los últimos estadios de la enfermedad, y por algunos gestores económicos, preocupados por el incremento del coste del tratamiento de estos enfermos. Existe un fundamento teórico razonable para explicar el efecto sintomático de la memantina. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador de la corteza cerebral y del hipocampo y, entre sus receptores, los NMDA (N-metil-D-aspartato) son particularmente operativos en circuitos límbicos relacionados con el aprendizaje, la memoria y algunas otras funciones cognitivas y conductuales [1-4]. En las sinapsis de las regiones cerebrales afectadas por el proceso degenerativo de una EA existe una abundancia de glutamato. Este glutamato excesivo, al entrar en interacción con los receptores NMDA postsinápticos, Aceptado tras revisión externa: 14.11.05. Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela, A Coruña, España. Correspondencia: Dr. Alfredo Robles. Consulta de Neurología Cognitiva. Hospital Clínico Universitario. La Choupana, s/n. E-15706 Santiago de Compostela (A Coruña). © 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA 288 abre muchos canales de entrada de calcio dependientes de voltaje [5]. El exceso de calcio intracelular provoca una despolarización parcial continuada de la neurona postsináptica, de tal manera que se halla siempre en una situación eléctricamente refractaria; es decir, la neurona no es capaz de generar un potencial de acción eficaz cuando llega un estímulo de la neurona presináptica. En otras palabras, aunque la neurona aún no ha muerto, ya no se activa, ha dejado de ser operativa. La memantina es un antagonista de los receptores NMDA. Cuando las neuronas enfermas se hallan en reposo eléctrico, la memantina mantiene cerrados los canales del calcio, a pesar de la presencia de abundante glutamato en la sinapsis [6]. De este modo, la neurona postsináptica no está despolarizada, permanece en silencio eléctrico. Como es un antagonista no competitivo, dependiente de voltaje, de baja/moderada afinidad por sus receptores NMDA, con una cinética rápida de bloqueo-desbloqueo de los canales, cuando se estimula la neurona presináptica y se libera bruscamente una gran cantidad de glutamato a la sinapsis, la memantina libera los canales inmediatamente y permite una entrada masiva y breve de calcio al interior de la neurona postsináptica, que en este caso se despolariza normalmente y genera un potencial de acción [7]. Es decir, la memantina permite que neuronas que ya no eran capaces de activarse vuelvan a ejercer su función fisiológica. Esto significa que poblaciones de neuronas afectadas por la EA, aún supervivientes, prolongan su actividad funcional. Así se entiende la eficacia sintomática de la memantina, tanto en modelos animales [8-10] como en el hombre. A medida que avanza la enfermedad, las neuronas enfermas ocupan áreas cerebrales más extensas y, por ello, es razonable pensar que el efecto de la memantina se haga más ostensible. Éste es uno de los motivos por los que la memantina alcanza su máximo grado de eficacia sintomática en la segunda mitad de la enfermedad, aunque su efecto pueda ser REV NEUROL 2006; 42 (5): 288-296 EFICACIA COGNITIVA DE LA MEMANTINA beneficioso desde el comienzo de la misma. El hecho de que no tenga una alta afinidad por el receptor y muestre una cinética rápida de bloqueo/desbloqueo explica su buena tolerabilidad clínica, a diferencia de otros antagonistas de los receptores NMDA, como dizocilpino o fenciclidina. Otro tema diferente es el efecto neuroprotector. Si la memantina evita que haya continuadamente un exceso de calcio intracelular, conseguirá reducir el incremento consecuente de reacciones oxidativas y la inevitable acumulación deletérea de radicales libres, que aceleran el fin de la célula [6,11-16]. Sin embargo, la demostración de este efecto neuroprotector potencial requiere ensayos con un diseño diferente del aplicado para examinar el efecto sintomático; deben comparar, durante un período mucho más prologado, la velocidad con que el enfermo tratado se deteriora, con respecto al que no recibe la medicación. Si este efecto se demostrase, el tratamiento debería administrarse con la mayor precocidad posible, deseablemente en los estadios preclínicos o en la fase de deterioro cognitivo leve. Este tema continúa pendiente. OBJETIVO Se pretende exponer una revisión de las publicaciones existentes relativas a la eficacia de la memantina sobre las funciones cognitivas. También se comentan algunos datos procedentes de la experiencia personal con este fármaco. DESARROLLO Se han revisado las publicaciones disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con demencia, en las que figura expresamente su acción sobre la función cognitiva. De los artículos válidos se extrajeron los aspectos metodológicos y los resultados referentes a la eficacia o ineficacia sobre las funciones cognitivas. Finalmente, se ha realizado un análisis crítico de los datos obtenidos. Además, a partir de un banco de datos informatizado de una consulta de Neurología cognitiva del Hospital Clínico Universitario de Santiago, se extrajo la identificación de pacientes con EA tratados con memantina que hubieran realizado alguna revisión posterior a su prescripción. Revisados los datos que figuran en su historial clínico, se realizan comentarios sobre la evolución experimentada por estos pacientes en el período siguiente a la instauración de dicho tratamiento. La mayor parte de la experiencia acumulada con memantina se concentra en las fases moderadamente avanzada y avanzada de la EA. Por tal motivo, antes de comentar los resultados que se han obtenido con este tratamiento, es necesario referir que estos enfermos muestran algunas particuliaridades neuropsicológicas. En los estadios posteriores a la fase intermedia, los pacientes con demencia son poco sensibles a los tests o escalas más habituales de exploración de las funciones cognitivas. El miniexamen mental de Folstein (MMSE) [17] y la escala ADASCog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive) [18], los usados más frecuentemente en los ensayos clínicos, pueden alcanzar puntuaciones muy bajas (incluso 0) en estos momentos de la progresión, y resultan poco sensibles a los cambios que se producen hasta el final de la vida. Por tal motivo, para examinar las funciones cognitivas a pacientes con demencia avanzada, se aplican escalas como la SIB (Severe Impairment Battery) [1921], que consta de 40 elementos y una puntuación total de 0 a REV NEUROL 2006; 42 (5): 288-296 100 puntos (a mayor deterioro menor puntuación). Se trata de una exploración amplia que dura por lo menos 20 minutos, por lo que resulta más útil de aplicar en trabajos de investigación clínica, campo en el que ha sido la más utilizada en los últimos años. En la práctica asistencial diaria son más asequibles otros tests más breves diseñados para estas fases de la demencia (moderadamente avanzada y avanzada), como el miniexamen del estado mental grave (MEMG) [22] o la Baylor Profound Mental Status Examination (BPMSE) [23]. Otras pruebas similares, menos utilizadas en nuestro entorno, son Test for Severe Impairment (TSI) [24], Severe Cognitive Impairment Profile (SCIP) [25] y Modified Ordinal Scales of Psychological Development (M-OSPD) [26]. EA en estadios moderadamente avanzado y avanzado En abril de 2003 se publicaron los resultados de un ensayo doble ciego, de 28 semanas de duración, con memantina –10 mg b.i.d. (dos veces al día)– y placebo, en pacientes con EA probable según los criterios NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) y DSM-IV (cuarta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales de la Asociación Americana de Psiquiatría) [27]. Los pacientes tenían una puntuación basal en el MMSE de entre 3 y 14 puntos, y se hallaban en estadio 6a o peor de la escala FAST (Functional Assessment Staging) de Reisberg [28] (estadios moderadamente avanzado o avanzado); más del 95% se hallaba en fase moderadamente avanzada (FAST 6). A 247 pacientes (124 con memantina y 123 con placebo) se les realizó al menos una exploración de la función cognitiva, mediante la escala SIB, antes de la terminación del estudio. En la última revisión realizada, la SIB había variado, con relación a la visita basal, –4,0 ± 11,34 puntos en el grupo tratado con memantina y –10,1 ± 13,50 en el grupo que recibió placebo (p < 0,001). 179 de estos enfermos (97 con memantina y 83 con placebo) completaron el estudio; en este grupo, los tratados con memantina redujeron 4,5 ± 11,48 la puntuación basal de la escala SIB, mientras que en el subgrupo del placebo la reducción fue de 10,2 ± 12,66 puntos (p = 0,002). Los análisis realizados mostraron también una diferencia significativa en la capacidad final para realizar actividades diarias, cuantificada a través de una escala adaptada para estas fases de la demencia –ADCS-ADLsev (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory modified for severe dementia)– (p = 0,02 en el grupo total, p = 0,003 en el grupo de casos que completaron el estudio). Los resultados se obtuvieron sin apreciar efectos adversos graves atribuibles al tratamiento, ni diferencia cuantitativa entre los síntomas adversos producidos por placebo y por memantina. Aunque el ensayo no ofrece una visión a largo plazo (como es propio de todos los ensayos de fase III), sí evidencia que el fármaco ejerce una acción positiva sobre las funciones cognitivas. 175 pacientes que completaron el estudio anterior (80 del grupo de placebo y 95 del grupo de memantina) continuaron en un programa abierto de tratamiento con memantina, durante 24 semanas más [29]. Los enfermos procedentes del grupo del placebo mostraron una atenuación de la pendiente de caída de las funciones cognitivas, exploradas mediante la SIB, y los que tomaban memantina continuaron por encima del perfil cognitivo proyectado que sería previsible para los que hubieran continuado tomando placebo. Este resultado permite afirmar que la efi- 289 A. ROBLES-BAYÓN cacia de la memantina se prolonga, como Tabla I. Diferencias en la función cognitiva, a través de las puntuaciones obtenidas en la escala SIB (Severe Impairment Battery) [19], entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) que recimínimo, durante más de un año. bieron memantina y los que recibieron placebo, tomando todos ellos donepecilo desde al menos 6 Un modo diferente de analizar si un meses antes [35]. tratamiento es adecuado consiste en calSemana 4 a Semana 8 a Semana 12 a Semana 18 a Semana 24 a LOCF cular el índice NNT (number needed to treat). El NNT es un término estadístico SIB Dif.: 1,2 Dif.: 1,5 Dif.: 3,1 Dif.: 2,7 MMT: +1,0 MMT: +0,9 que señala el número de pacientes que es PLC: –2,4 PLC: –2,5 Dif.: 3,4 Dif.: 3,4 necesario tratar para lograr evidencia de un efecto beneficioso, o de un efecto n MMT: 197 MMT: 190 MMT: 185 MMT: 181 MMT: 171 MMT: 198 adverso –en este último caso se denomiPLC: 194 PLC: 180 PLC: 169 PLC: 164 PLC: 153 PLC: 196 na number needed to harm (NNH)– [30]. 0,06 0,03 < 0,001 < 0,006 < 0,001 < 0,001 Si de las experiencias con un tratamiento p se contabilizan los enfermos que se han a Columnas de semana 4, semana 8, semana 12, semana 18 y semana 24: pacientes que completaron el beneficiado del mismo (respondedores) estudio. Dif.: diferencia media entre las puntuaciones obtenidas en la escala SIB por los pacientes del grupo memantina y los del grupo del placebo. LOCF: análisis a partir de los datos obtenidos en la última visita y los que han empeorado, se pueden cal- de realizada, incluidos todos los pacientes que efectuaron al menos una de las revisiones programadas tras la cular parámetros como el riesgo relativo visita basal. MMT: memantina. n: número de enfermos que aportaron datos para el análisis. PLC: placebo. (RR), es decir, la frecuencia de aparición de un efecto, positivo o negativo, en el grupo con tratamiento activo, dividida por su frecuencia en el grupo importar el grado de significación estadística. Se considera, gede control. A partir de este dato podemos obtener la reducción neralmente, un efecto escaso el próximo a 0,2, intermedio el que relativa del riesgo: RRR = (1– RR) × 100. Una RRR = 0 indica se halla en torno a 0,5 y notable si se aproxima a 0,8. En el anáque no se obtiene ningún beneficio (o efecto adverso) con el tralisis de Livingston et al [31], la magnitud del efecto de memantamiento. También podemos recurrir a la reducción absoluta del tina en cuanto a la escala cognitiva SIB fue de 0,47, es decir, de riesgo (RRA), que se obtiene simplemente restando la frecuengrado intermedio. cia del efecto en el grupo de control de su frecuencia en el gruTratamiento combinado de memantina po con tratamiento activo. El NNT constituye el elemento invere inhibidores de la acetilcolinesterasa so del RRA (1/RRA), que frecuentemente se representa como 1/RRA × 100. El NNT negativo corresponde al NNH. El NNT En 2004, Tariot et al publicaron los resultados de un estudio dooscila entre 1 (para un RRA de 100) e infinito (para un RRA de 0). ble ciego de memantina (10 mg b.i.d.) o placebo, de 24 semaA efectos prácticos, podemos decir que un tratamiento es más nas de duración, en 403 pacientes ambulatorios con criterios valioso cuanto más cerca de 1 sea el NNT. Por otra parte, el traNINCDS-ADRDA de EA probable y MMSE de 5 a 14, que totamiento será tanto más nocivo cuanto más se acerque a 1 el maban una dosis estable de donepecilo [35]. En la escala SIB, NNH. Los términos NNT y NNH nos ofrecen una idea más como criterio primario de eficacia, se obtuvieron puntuaciones cuantitativa que cualitativa de la medida en que un tratamiento favorables al grupo de memantina en todas las visitas efectua‘vale la pena’. En el caso hipotético de que un grupo de persodas (semanas 4, 8, 12, 18 y 24) (Tabla I). La puntuación final nas tuviese una expectativa de respuesta diferente, debido a otro permaneció sobre la basal en el grupo de memantina (+0,9 punelemento asociado, esta diferencia en el riesgo basal (factor f) tos de media), mientras que el grupo del placebo perdió 2,5 debe aplicarse igualmente al NNT (NNTreal = NNTcalculado / facpuntos. El resultado se acompañó de una diferencia también tor f) [30]. En 2004, Livingston et al publicaron el cálculo del significativa en la autonomía en las actividades diarias propias NNT aplicado a los ensayos con memantina en los que se conode estos enfermos en fases avanzadas de la demencia (escala cía el número de respondedores (independiente del grado de ADCS-ADL19). La gran mayoría de los efectos adversos no fueron graves ni atribuibles al tratamiento, y aparecieron en efectividad del tratamiento) [31]. Aplicado el cálculo al ensayo proporción similar en ambos grupos. Únicamente merece menpublicado por Reisberg [27], en el que se valoró la función cogción la referencia de una mayor frecuencia de confusión en el nitiva, el NNT relacionado con el efecto en la escala SIB fue de grupo de memantina (16 de 202, frente a 4 de 201 en el grupo 7 (IC 95%: 4-74). El NNH para este ensayo fue de –43. Estos del placebo, odds ratio = 4,2). Hubo 14,9% de abandonos en el autores calcularon también el NNT para los inhibidores de la grupo de memantina y 25,4% en el de placebo, y los debidos a acetilcolinesterasa en la EA incipiente o moderada, siendo de 3 efectos adversos también fueron menos en el grupo que recibió a 5 (según el principio activo) con relación a ‘no empeorar la memantina. Todo apunta, pues, a que la memantina produce función cognitiva’ [31-32]. Como ejemplos para comparar estos resultados beneficiosos sobre la función cognitiva en los paresultados, podemos mencionar que el NNT del clopidogrel en cientes con EA moderadamente avanzada o avanzada que ya tola prevención anual de un ictus, infarto de miocardio o muerte man donepecilo, logrando la eficacia con buena tolerancia. de origen vascular, es de 70 [33], o que la heparina de bajo peso En estudios preclínicos ya se había comprobado que la memolecular tiene un NNT de 50 en la prevención de tromboemmantina no se une a receptores muscarínicos ni interfiere la inhibolismo pulmonar tras prótesis de cadera o de rodilla [34]. bición de la acetilcolinesterasa producida por el donepecilo [36]; Otro parámetro de interés es el tamaño del efecto (effect además, no se han detectado interacciones farmacocinéticas ni size), que se calcula dividiendo la diferencia entre las medias farmacodinámicas con el donepecilo [37]. Por otra parte, la exbasal y final por algún término de varianza, como la desviación periencia existente con el uso de anticolinesterásicos en la fase estándar basal o del cambio en las puntuaciones [31]. Este índimoderadamente avanzada de la EA señala que éstos mantienen ce nos da una idea de la magnitud bruta de la efectividad del fárun efecto positivo en este estadio, que posiblemente perdurará, maco, comparable con la de otro tratamiento o con la obtenida aunque en menor grado, hasta el final de la enfermedad [38]. con placebo, o con la del mismo fármaco en otro estudio, sin 290 REV NEUROL 2006; 42 (5): 288-296 EFICACIA COGNITIVA DE LA MEMANTINA centaje de ellos (65,1%) padezca otras enfermedades: hipertensión arterial en el 36,5% de los casos; hiperlipidemia, 21,9%; arritmia carEdad media Sexo EAS IACE MC GDS (V0) díaca, 7,3%; hipertrofia benigna de próstata, (rango) (V/M) (No/Sí) (No/Sí) (No/Sí) 4,8%; glaucoma, 4,8%, y diabetes, enferme76,9 años 11 (25,6%)/ 15 (34,9%)/ 10 (23,3%)/ 0 (0%)/ 5: 4 (9,3%) dad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hi(57-92) 32 (74,4%) 28 (65,1%) 33 (76,7%) 43 (100%) 6: 35 (81,4%) potiroidismo, insuficiencia renal crónica leve, 7: 4 (9,3%) psoriasis y ulcus péptico, 2,4% cada uno. EAS: otras enfermedades independientes de la demencia. GDS (V0): Global Deterioration Scale [40] Como puede apreciarse en la tabla II, tres en el momento de prescribir memantina. IACE: tratamiento asociado con un inhibidor de la acetilcolide cada cuatro pacientes comparten el tratanesterasa (IACE). M: mujeres. MC: medicación concomitante. V: varones. miento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa (IACE). En la gran mayoría de éstos, la Tabla III. Datos correspondientes a las visitas realizadas y el estado cognitivo de los pacientes. memantina fue añadida cuando el paciente alcanzó el estadio 6 de la escala GDS. En ninIC-V1 V0-V2 IC-V2 V0-V3 IC-V3 V0-V1 guna de las historias se han registrado efectos (n = 43) (n = 23 ) (n = 7 ) adversos que parecieran atribuibles a la com6,4 meses I: 0 (0%) 12,6 meses I: 0 (0%) 18,2 meses I: 0 (0%) binación de fármacos. Aparte de la memantina y los IACE, los pacientes tomaban una II: 1 (2,3%) II: 0 (0%) II: 0 (0%) media de dos fármacos más, relacionados con III: 4 (9,3%) III: 2 (8,7%) III: 0 (0%) las enfermedades asociadas. Algunos de ellos podían influir en el estado mental, como los IV: 22 (51,2%) IV: 10 (43,5%) IV: 3 (42,9%) psicofármacos, pero en la gran mayoría de los V: 14 (32,6%) V: 8 (34,8%) V: 4 (57,1%) casos la medicación concomitante se había iniciado anteriormente a la instauración del VI: 2 (4,6%) VI: 3 (13,0%) VI: 0 (0%) tratamiento con memantina, y no sufrió moVII: 0 (0%) VII: 0 (0%) VII: 0 (0%) dificaciones durante el período transcurrido entre las revisiones que se describen. Los meIC-V1: impresión del facultativo en la primera revisión, con relación a V0. V0: visita en la que se prescridicamentos referidos fueron neurolépticos bió memantina. IC-V3: impresión del facultativo en la tercera revisión, con relación a la anterior. V0-V1: intervalo medio entre la visita basal y la primera revisión. V1-V2: intervalo medio entre la visita basal y atípicos (en el 48,7% de los casos), antiagrela segunda revisión. IC-V2: impresión del facultativo en la segunda revisión, con relación a la anterior. gantes plaquetarios (41,4%), antihipertensiV2-V3: intervalo medio entre la visita basal y la tercera revisión. I: gran mejoría. II: mejoría moderada. vos (36,5%), antidepresivos (21,9%), hipoliIII: mejoría ligera. IV: sin cambios. V: ligero empeoramiento. VI: empeoramiento moderado. VII: gran empeoramiento. pemiantes (17%), vasodilatadores cerebrales (17%), difosfonatos y vitamina D (7,3%), antagonistas α-adrenérgicos para prostatismo Así pues, las evidencias disponibles señalan que, ya sea adi- (7,3%), protectores gástricos (7,3%), antidiabéticos orales (4,8%), tiva o sinérgica la acción de la memantina, lo cierto es que sigue y digoxina, broncodilatadores, laxantes, levotiroxina y ácido valmostrando eficacia sobre las funciones cognitivas cuando se proico (2,4% cada uno). añade al donepecilo. Aunque aún no se ha demostrado si este En la tabla III se exponen los intervalos transcurridos entre efecto positivo también se produce al asociarla a otros anticoli- las diferentes consultas, cuya media se aproxima a los seis nesterásicos, parece previsible que sea así, puesto que actúa a meses, y la impresión clínica expresada por el facultativo, con través de mecanismos diferentes y no se han detectado síntomas relación a la visita anterior. Al no tratarse de una observación de intolerancia en los casos en que ya se ha combinado con prospectiva programada, las exploraciones realizadas fueron otros anticolinesterásicos (rivastigmina, tacrina) [39]. variadas entre los distintos pacientes. En la práctica, esta variedad depende fundamentalmente del grado de afectación de la Memantina en la EA moderadamente atención y del lenguaje del paciente y, en menor grado, de su avanzada y avanzada: datos procedentes nivel académico-cultural y de la actitud más o menos colaborade la experiencia personal dora en el momento de la consulta. Así pues, al ser variadas las Tras dos años de experiencia personal en cuanto a prescripción exploraciones, se ha optado por extraer la impresión expresada de memantina, se ha recurrido al archivo informatizado de una en el juicio clínico que se escribe al final de cada consulta. Con consulta de Neurología. En él se ha encontrado referencia de 75 el fin de transcribirlo de una manera sencilla y comprensible, en pacientes a quienes se les prescribió el fármaco. Consultadas las la tabla se expresa su equivalencia en una escala de siete grados, historias clínicas accesibles de esos enfermos, en 43 de ellas desde la gran mejoría hasta el gran empeoramiento. Al extraer pudieron obtenerse datos suficientes para describir la impresión esta impresión se ha pretendido valorar fundamentalmente la clínica del facultativo en revisiones posteriores a la visita de pres- capacidad cognitiva, por ser el objeto de este artículo. cripción. Se han considerado pacientes con criterios clínicos de Como puede apreciarse en la tabla III, ningún paciente mosEA, con o sin enfermedad cerebrovascular asociada. Los datos tró, en ninguna de las revisiones, gran mejoría ni gran empeoraclínicos y demográficos de interés figuran en la tabla 2, incluyen- miento. En conjunto, cabe destacar el alto porcentaje de sujetos do el estadio en la escala GDS (Global Deterioration Scale) de que ‘no empeoran’ entre una revisión y otra (62,8% en la primeReisberg [40] en el momento de iniciar este tratamiento. ra revisión, 52,2% en la segunda y 42,9% en la tercera). TenienAl tratarse de enfermos que pertenecen en su mayoría a gru- do en cuenta que en los pacientes no tratados sería esperable un pos de población de edad avanzada, es lógico que un alto por- empeoramiento continuado [41-45], los porcentajes constituyen Tabla II. Datos descriptivos de los 43 pacientes objeto del apartado ‘Memantina en la EA moderadamente avanzada y avanzada: datos procedentes de la experiencia personal’. REV NEUROL 2006; 42 (5): 288-296 291 A. ROBLES-BAYÓN un indudable índice de la eficacia del tratamiento. En todo caso, debemos ser conscientes de que en la práctica la velocidad de progresión es muy variable [41-44] y, en ocasiones, según el tipo de exploración efectuado, hasta el 40% de los pacientes puede permanecer aparentemente inalterado [46]. En la tabla IV se expresa la frecuencia de ‘no empeoramiento’, separando los pacientes que ya tomaban un anticolinesterásico de aquellos que no recibían este tipo de tratamiento. Aunque el tamaño muestral es pequeño en las tres revisiones consideradas, se aprecian en todos los casos unos porcentajes levemente favorables al subgrupo de pacientes con tratamiento combinado. Los efectos adversos observados fueron: edema crural transitorio al comienzo del tratamiento (2 de 43, 4,6%), agitación (3 de 43, 6,9%) y convulsiones (3 de 43, 6,9%). El porcentaje de pacientes con agitación es equivalente al observado en los ensayos clínicos (6% en pacientes con memantina, 10% en los grupos del placebo). Sin embargo, no hubo convulsiones en los ensayos descritos. Dos de los pacientes que tuvieron crisis convulsiva toman antiagregantes plaquetarios por patología cerebrovascular concomitante; uno de ellos es hipertenso y el otro tiene antecedentes de tomar bebidas alcohólicas en cantidad excesiva. Entre los antecedentes del tercero figura haber tenido una convulsión aislada dos años antes, de la que no se encontró causa y por la que no recibió tratamiento. Los datos expresados de los tres pacientes podrían, por sí mismos, facilitar la aparición de convulsiones en la fase avanzada de una EA, si bien no se puede excluir un factor coadyuvante del tratamiento. Sólo uno de los tres tomaba simultáneamente un IACE. EA en fases incipiente o intermedia La experiencia con memantina en pacientes con EA en estadios incipiente e intermedio es menor que en fases más avanzadas. Cabe pensar que en la demencia menos evolucionada el efecto sintomático sea menor, por haber menos neuronas enfermas sobre las que actuar; o que en esa fase sea más eficaz el efecto neuroprotector, sin un reflejo sintomático proporcional. Sin embargo, debemos recordar que cuando un enfermo alcanza criterios clínicos de demencia, ya existe un gran número de neuronas afectadas, puesto que el proceso progresa paulatinamente desde varios años antes. Peskind et al presentaron en 2004, en tres reuniones internacionales, los resultados de un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, de 24 semanas, de monoterapia con memantina (10 mg b.i.d.) o placebo en 403 pacientes con criterios NINCDS-ADRDA de EA en estadios leve o moderado, con MMSE de 10 a 22 [47]. 195 pacientes con memantina y 198 con placebo realizaron revisiones suficientes como para ser analizados los resultados de la escala ADAS-Cog. Los enfermos que recibieron memantina mejoraron una media de 0,8 puntos, es decir, se mantuvieron sobre el nivel basal, mientras que los del grupo del placebo mostraron un empeoramiento medio de 1,1 puntos (diferencia media: 1,9 puntos, p = 0,02). Completaron el estudio 165 pacientes del grupo de memantina (82,1%) y 167 del grupo de placebo (82,7%), mostrando los primeros una mejor evolución en el ADAS-Cog (p = 0,003) y en el CIBIC-plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change) (p = 0,004). Con respecto a los efectos adversos, los pacientes con memantina únicamente superaron significativamente a los del grupo de placebo en somnolencia (odds ratio = 7,49, p = 0,008); todos los demás fueron similares en ambos grupos. Anteriormente a ese ensayo, realizado en Estados Unidos, se había llevado a cabo otro similar en Europa, con 470 pacientes. 292 Tabla IV. Pacientes que mostraron resultado positivo tras el tratamiento con memantina, mencionando los que tomaban simultáneamente un inhibidor de la acetilcolinesterasa. Conjunto Con IACE Sin IACE IC-V1 n = 43 ≤ IV: 27 (62,8%) n = 33 ≤ IV: 23 (69,7%) n = 10 ≤ IV: 4 (40%) IC-V2 n = 23 ≤ IV: 12 (52,2%) n = 15 ≤ IV: 8 (53,3%) n=8 ≤ IV: 4 (50%) IC-V3 n=7 ≤ IV: 3 (42,9%) n=2 ≤ IV: 1 (50%) n=5 ≤ IV: 2 (40%) IACE: inhibidores de la acetilcolinesterasa. IC-V1: impresión del facultativo en la primera revisión tras la prescripción de memantina. IC-V2: impresión del facultativo en la segunda revisión, con relación a la anterior. IC-V3: impresión del facultativo en la tercera revisión, con relación a la anterior. ≤ IV: pacientes que permanecieron igual o mejor. En ese estudio, aunque los resultados también fueron favorables a la memantina, no se alcanzaron finalmente diferencias significativas en las escalas ADAS-Cog y CIBIC-plus, especialmente porque el grupo del placebo mostró una evolución mejor de la esperada [información difundida por Forest Laboratories, Inc]. Ya en 1991, 1992 y 1993 se había publicado la superioridad de la memantina frente al placebo en ensayos de fase II, con 66, 88 y 60 pacientes que presentaban un síndrome de demencia ligero o moderado (la mayoría moderado) [48-50]. En los estudios no se agruparon los pacientes en función de la etiología de la demencia, y tuvieron una duración de tan sólo seis y cuatro semanas. En todo caso, en esos períodos los tres estudios ya alcanzaron diferencias significativas en la escala SCAG (Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale [51], que incluye elementos cognitivos), y en el SKT (Syndrom Kurz Test [52], que explora atención y memoria), incluido en el primero de los ensayos. A pesar de que en su momento existía un menor grado de evidencia de la efectividad de la memantina en las fases incipiente e intermedia de la EA, los resultados del ensayo estadounidense [47] aportaron el respaldo suficiente como para que en Turquía se aprobara, en febrero de 2005, esta nueva indicación de la memantina. Posteriormente, en octubre de 2005, la Agencia Europea del Medicamento aceptó la extensión de la indicación de memantina a la fase moderada (o intermedia) de la EA, resolución que ya se ha hecho efectiva en España. Memantina en la demencia vascular La isquemia cerebral induce la acumulación de aminoácidos neuroexcitadores, como el glutamato, que conduce a excitotoxicidad, generando una cadena de reacciones deletéreas en las células que guarda similitudes con la que sucede en las neuronas afectadas por el proceso degenerativo de la EA [53]. Ese hecho explica el efecto positivo de la memantina en modelos animales sometidos a isquemia cerebral [54-58], y este resultado promovió la realización de ensayos para observar si la memantina podría reproducir, en los pacientes con demencia vascular, el beneficio que produce en los modelos animales y en enfermos con EA. La primera observación de los efectos beneficiosos de la memantina en pacientes con demencia vascular ya fue comunicada en 1991, aunque en un grupo de pacientes reducido y heterogéneo [48]. En 2002 se publicaron los resultados de los estudios denominados MMM 300 [59], realizado en Francia, y REV NEUROL 2006; 42 (5): 288-296 EFICACIA COGNITIVA DE LA MEMANTINA Tabla V. Diferencias en la función cognitiva, relativas a las puntuaciones obtenidas mediante la escala ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive) en la última y en la primera visita de los estudios MMM 300 [59] y MMM 500 [60] (análisis combinado) (MMM: Memantine in Mild to Moderate Vascular Dementia), dividendo los pacientes en función del tipo de lesiones vasculares observadas en la neuroimagen obtenida al comienzo del estudio [61]. TC/RM basal Tratamiento n Diferencia VF-V0 EGV Memantina 111 +0,44 Placebo 103 –0,49 Total 214 –0,01 Memantina 282 +0,11 Placebo 271 –1,89 Total 553 –0,87 EPV Diferencia MMT-PLC p 0,93 0,62 2,00 0,002 EGV: enfermedad de grandes arterias. EPV: enfermedad de pequeño vaso. MMT: memantina. PLC: placebo. RM: resonancia magnética. TC: tomografía computarizada. VF: puntuación en la escala ADAS-Cog en la última visita realizada. V0: puntuación en la escala ADAS-Cog en la visita basal. MMM 500 [60], llevado a cabo en Gran Bretaña (MMM: Memantine in Mild to Moderate Vascular Dementia). Ambos constituyeron ensayos doble ciego de memantina (10 mg/día en el MMM 300 y 20 mg/día en el MMM 500) frente a placebo, de 28 semanas de duración, en pacientes con demencia vascular probable –criterios NINDS-AIREN (National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la Recherché et l’Enseignement en Neurosciences)–. La demencia era de grado ligero a moderado (MMSE: 12 a 20 en el MMM 300; 10 a 22 en el MMM 500). En el estudio MMM 300, a 288 pacientes se les exploró la función cognitiva al menos una vez tras la visita basal (147 con memantina, 141 con placebo); en el MMM 500 fueron 527 los pacientes en esa situación (266 con el principio activo). En las escalas de impresión clínica global no se alcanzaron diferencias significativas entre los dos grupos de pacientes, pero sí en las pruebas de función cognitiva. Al final de las 28 semanas, los sujetos del estudio MMM 300 que recibieron memantina habían mejorado una media de 0,4 puntos en la escala ADAS-Cog, mientras que los del grupo de placebo empeoraron 1,6 puntos (diferencia: 2 puntos). En el estudio MMM 500 también se observó una diferencia media de 1,75 puntos en la escala ADAS-Cog a favor de los pacientes tratados con memantina (–2,28 en el grupo del placebo, –0,53 en el de memantina), diferencia que resulta estadísticamente significativa. Un análisis de subgrupos mostró que la memantina era más efectiva en los pacientes con demencia más avanzada (MMSE < 15), en ambos estudios. Un análisis combinado de ambos ensayos señala que el efecto beneficioso de memantina es más evidente en los pacientes con enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso [61]. En realidad, la memantina resultó ligeramente más efectiva en los pacientes con evidencia neurorradiológica de infartos macroscópicos (Tabla V), pero los pacientes con lesiones de sustancia blanca y/o lacunares se deterioraron más rápidamente a lo largo de los seis meses, de manera que la diferencia de eficacia entre los grupos con memantina y con placebo fue superior en este grupo con enfermedad ‘de pequeño vaso’. Tanto en el estudio MMM 300 como en el MMM 500 la tolerabilidad del fármaco fue buena. La incidencia de efectos REV NEUROL 2006; 42 (5): 288-296 adversos totales, de los graves, de los abandonos y de los fallecimientos, fue muy similar en los grupos del producto activo y del placebo. La mayoría de estos síntomas adversos no fueron graves, y los graves no se atribuyeron al tratamiento. Los pacientes que recibieron memantina presentaron agitación con menos frecuencia que los del grupo del placebo (20 de 460 frente a 34 de 440, odds ratio = 0,54, p = 0,04). Los resultados, en conjunto, revelan un efecto favorable de la memantina sobre las funciones cognitivas aunque, al no reflejarse en la impresión clínica global, podemos deducir que ésta depende también de otros factores intelectuales (como las funciones ejecutivas, no examinadas con precisión en los ensayos), el comportamiento y las habilidades dependientes de la integridad neurológica no cognitiva, que frecuentemente queda menoscabada tras los ictus. Series de autopsia de pacientes con demencia señalan que en un 24-28% de los casos coexisten alteraciones vasculares y de la EA. Cuando en un paciente consideramos, a partir de datos clínicos o/y de neuroimagen, que ambos trastornos tienen una parte de responsabilidad en el desarrollo de la demencia, frecuentemente la denominamos ‘demencia mixta’, aunque los criterios NINDS-AIREN establecen el término ‘enfermedad de Alzheimer con enfermedad cerebrovascular’. Si, tal como ya se ha mencionado, la memantina produce mejoría cognitiva en el paciente con EA y en el que padece demencia vascular, se puede deducir que en los pacientes con la forma combinada debe reproducirse el efecto beneficioso, aunque no existan ensayos diseñados específicamente para enfermos con este tipo de demencia mixta [62]. CONCLUSIONES La evidencia procedente de ensayos clínicos controlados, en cuanto a la eficacia de memantina sobre funciones cognitivas en enfermos con demencia, se resume en la tabla VI. El efecto beneficioso más contundente se produce en los pacientes con EA moderadamente avanzada o avanzada [27,35]. En ellos se obtienen diferencias altamente significativas en las escalas cognitivas y se alcanza también significación estadística en la eficacia relativa a la autonomía en las actividades diarias e impresión clínica global, independientemente de que tomen o no anticolinesterásicos simultáneamente. Un estudio abierto pudo comprobar que la efectividad de la memantina persiste tras un año de seguimiento [29]. El NNT de 7, que se ha calculado para el efecto de la memantina sobre la SIB en estos pacientes [31], atribuye un alto valor al tratamiento, equiparable al que puede atribuirse a los inhibidores de la acetilcolinesterasa para el tratamiento de los pacientes en fase incipiente o moderada. El tamaño del efecto, índice que nos da una idea de la magnitud bruta de la efectividad del fármaco, en este caso en comparación con el placebo, es de 0,47, calificable de grado intermedio [31]. En los pacientes con EA incipiente o moderada, el efecto de la memantina sobre las funciones cognitivas también es positivo, pero de menor grado. Si bien en un estudio europeo la memantina mostró resultados positivos sin alcanzar diferencias significativas –probablemente debido a que el grupo del placebo mostró una evolución mejor de la esperada–, en otro ensayo realizado en Estados Unidos [47] sí se obtuvieron diferencias significativas tanto en cognición como en la impresión clínica global, aunque no en la escala de autonomía en actividades diarias. Parece, pues, que la memantina también es eficaz en estos pacientes, aunque en menor grado. 293 A. ROBLES-BAYÓN En la demencia vascular inci- Tabla VI. Resumen de la diferencia en escalas cognitivas al final de los ensayos más importantes publicados, piente o moderada, el efecto po- entre los pacientes que recibieron memantina y los que recibieron placebo. sitivo de la memantina sobre la Diferencia p Tipo de Tipo de ensayo Autor NMMT NPLC Escala cognición es muy evidente [59, pacientes cognitiva media MMT frente a PLC 60], aunque no se traduce en mejoría significativa de la impresión EA MA-A clínica global o de la autonomía Sin IACE Fase III Reisberg [27] 124 123 SIB 6,1 < 0,0001 en actividades diarias, probablemente porque en estos pacientes la Con IACE Fase III Tariot [35] 198 196 SIB 3,4 < 0,001 autonomía se encuentra también Con/sin IACE Análisis combinado Areosa [63] 322 319 SIB 4,13 < 0,00001 perturbada por otros factores neurológicos y sistémicos diferentes EA I-M Fase III Peskind [47] 195 198 ADAS-Cog 1,9 0,02 de la alteración cognitiva. Aunque Fase III Orgogozo [59] 111 114 ADAS-Cog 2,83 la memantina produce un efecto DV I-M similar en todos los enfermos con Fase III Wilcock [60] 266 261 ADAS-Cog 1,75 demencia vascular, su eficiencia Análisis combinado Areosa [63] 377 375 ADAS-Cog 2,19 0,00001 es superior en los que tienen demencia subcortical por enfermeEA y DV Análisis combinado Areosa [63] 894 892 SIB o < 0,00001 dad ‘de pequeño vaso’, debido a de ensayos de fase III ADAS-Cog que la evolución natural de éstos Demencia SE Fase II Ditzler [48] 30 29 SKT 3,04 0,02 es más rápida [61]. La memantina produce sus Fase II Pantev [50] 30 30 SCAG-Cog 2,5 ≤ 0,05 efectos beneficiosos con buena tolerabilidad. En comparación con Los resultados corresponden al análisis de pacientes que realizaron al menos una revisión tras el comienzo del estudio. ADAS-Cog: sección cognitiva de la Alzheimer's Disease Assessment Scale [18]. Demencia SE: demencia sin el placebo, únicamente aparecie- identificar etiología, o sin separar los casos en función de la causa. DV: demencia vascular probable (criterios NINDSron como síntomas adversos más AIREN: National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la Recherché et l'Enfrecuentes la confusión (que en seignement en Neurosciences). EA: enfermedad de Alzheimer probable (criterios NINCDS-ADRDA: National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association). un análisis combinado de todos IACE: inhibidores de la acetilcolinesterasa. I-M: estadios incipiente o moderado. MA-A: estadios moderadamente los estudios no alcanza diferencia avanzado o avanzado. MMT: memantina. NMMT: número de pacientes que tomaron memantina. NPLC: número de pasignificativa [63]), la somnolencia cientes que tomaron placebo. PLC: placebo. SCAG-Cog: cuatro elementos cognitivos de la Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale [51] (puntuación total de esta sección: 4 a 28). SIB: Severe Impairment Battery [19]. (en un ensayo [47]) y el estreñimiento (en un ensayo [60]), mientras que la agitación es menos frecuente entre quienes toman memantina (en el análisis combi- ble sobre las funciones cognitivas de los pacientes con demennado, odds ratio = 0,65, p = 0,007 [63]). cia. En esos estudios se aprecia que la eficacia varía en función Un análisis retrospectivo de los resultados obtenidos con la del diagnóstico y del estadio de la demencia. Podríamos asegumemantina en una consulta de neurología, muestra un porcenta- rar que también intervienen otros factores colaterales no controje de ‘no empeoramiento’ entre consultas sucesivas (intervalo lados en los ensayos, como por ejemplo las enfermedades y la medio de seis meses) de entre el 40 y el 70% (deterioro en 30- medicación concomitantes, la presencia o ausencia de alteracio60%), y obtienen mejor resultado los pacientes que ya tomaban nes conductuales, la situación sociofamiliar y económica del un IACE (Tabla IV). Estas cifras señalan eficacia de la memanti- enfermo o el tipo y grado de actividad en la vida diaria. Por ese na, si consideramos que, en el curso natural de los enfermos sin motivo, resulta necesario que los facultativos que tratan a los tratamiento en fases moderadamente avanzada o avanzada, se pacientes con demencia comuniquen su impresión sobre la efiobjetiva deterioro continuado en un porcentaje mínimo que supe- cacia de la memantina en la práctica diaria, para comprobar en ra el 60%. El beneficio se obtuvo sin que ocurrieran efectos ad- qué medida pueden confirmarse los resultados de los ensayos. versos graves; únicamente cabe destacar que tres de los pacientes Estas comunicaciones, que deberían incluir datos sobre la re(6,9%) sufrieron crisis convulsivas; uno de ellos es hipertenso, percusión sobre la calidad de vida del cuidador y sobre los cosotro tiene antecedentes de hábito etílico, y el tercero había sufrido tes de la enfermedad, servirán de ayuda para guiar la práctica una convulsión dos años antes, por la que no recibió tratamiento. clínica de los médicos, para diseñar programas de salud más efiComo puede observarse, los resultados obtenidos con la me- cientes y para mejorar la investigación clínico-terapéutica en el mantina en ensayos controlados apuntan hacia un efecto favora- ámbito de las demencias. BIBLIOGRAFÍA 1. Shimizu E, Tang YP, Rampon C, Tsien JZ. NMDA receptor-dependent synaptic reinforcement is a crucial process for memory consolidation. 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ACCIÓN DE LA MEMANTINA SOBRE LA ALTERACIÓN COGNITIVA DEL PACIENTE CON DEMENCIA: REFLEXIONES TRAS DOS AÑOS DE EXPERIENCIA EN ESPAÑA Resumen. Objetivos. Revisar las publicaciones sobre eficacia de la memantina en la alteración cognitiva, y comentar datos procedentes de la experiencia personal. Desarrollo. En la enfermedad de Alzheimer (EA) moderadamente avanzada o avanzada, la eficacia de la memantina sobre las alteraciones cognitivas y la autonomía funcional es significativa, independientemente de que se tomen o no anticolinesterásicos. La efectividad persiste al menos un año (estudio abierto). El NNT (number needed to treat) de 7 le atribuye un valor equiparable al de los anticolinesterásicos para el tratamiento de la fase incipiente o moderada, y la magnitud del efecto de 0,47 es calificable de grado intermedio. En la EA incipiente o moderada, la efectividad sobre las funciones cognitivas es de menor grado. En la demencia vascular incipiente o moderada, la memantina resulta favorable para la cognición, especialmente en la demencia por enfermedad ‘de pequeño vaso’, aunque sin reflejo en la autonomía funcional, probablemente porque ésta se encuentra también perturbada por otros factores neurológicos y sistémicos. Un análisis retrospectivo de 43 casos propios (EA en GDS 6-7), muestra un porcentaje de ‘no empeoramiento’ entre consultas sucesivas (intervalo medio de 6 meses) del 40-70%, obteniendo mejor resultado los que toman un anticolinesterásico. Conclusiones. La eficacia de la memantina sobre la alteración cognitiva es significativa en la EA moderadamente avanzada y avanzada, aunque sería deseable conocer la impresión de los facultativos para comprobar en qué medida se confirman las primeras expectativas de la clínica experimental. El efecto es menor en la fase incipiente e intermedia y en la demencia vascular. [REV NEUROL 2006; 42: 288-96] Palabras clave. Alteración cognitiva. Demencia. Demencia vascular. Enfermedad de Alzheimer. Memantina. ACÇÃO DA MEMANTINA SOBRE A ALTERAÇÃO COGNITIVA DO DOENTE COM DEMÊNCIA: REFLEXÕES APÓS DOIS ANOS DE EXPERIÊNCIA EM ESPANHA Resumo. Objectivos. Rever as publicações sobre a eficácia da memantina na alteração cognitiva, e comentar dados procedentes da experiência pessoal. Desenvolvimento. Na doença de Alzheimer (DA) moderadamente avançada ou avançada, a eficácia da memantina sobre as alterações cognitivas e a autonomia funcional é significativa, independentemente de se tomarem ou não anticolinesterásicos. A eficiência mantém-se pelo menos 1 ano (estudo aberto). O NNT (number needed to treat) de 7 atribui-lhe um valor equiparável ao dos anticolinesterásicos para o tratamento da fase incipiente ou moderada, e a magnitude do efeito de 0,47 é de grau intermédio. Na DA incipiente ou moderada, a eficácia sobre as funções cognitivas é de menor grau. Na demência vascular incipiente ou moderada a memantina apresenta bons resultados na cognição, especialmente na demência pela doença ‘de pequeno vaso’, embora sem reflexo na autonomia funcional, provavelmente porque esta se encontra também perturbada por outros factores neurológicos e sistémicos. Uma análise retrospectiva de 43 casos próprios (DA em GDS 6-7), mostra uma percentagem de ‘não agravamento’ entre consultas sucessivas (intervalo médio de 6 meses) de 40-70%, obtendo melhor resultado os que tomam um anticolinesterásico. Conclusões. A eficácia da memantina sobre a alteração cognitiva é significativa na DA moderadamente avançada e avançada, embora fosse desejável conhecer a impressão dos facultativos para comprovar em que medida se confirmam as primeiras expectativas da clínica experimental. O efeito é menor na fase incipiente e intermédia e na demência vascular. [REV NEUROL 2006; 42: 288-96] Palavras chave. Alteração cognitiva. Demência. Demência vascular. Doença de Alzheimer. Memantina. 296 REV NEUROL 2006; 42 (5): 288-296