La 1α,25-dihidroxivitamina D3 (1α,25(OH)2D3, Calcitriol) es una

Vitamina D: ¿un freno al cáncer?
Alberto Muñoz
febrero de 2011
La 1α,25-dihidroxivitamina D3 (1α,25(OH)2D3 o Calcitriol) es una hormona que se
sintetiza en el riñón, varios epitelios y diversas células del sistema inmune a partir de la
vitamina D3 (colecalciferol) producida en la piel por exposición a la luz solar u obtenida, en
mucha menor cantidad, de la dieta. Además de su acción clásicamente conocida de regulación
del metabolismo de calcio y fosfato y de la biología del hueso, en los últimos 30 años se han
descrito otras acciones de la 1α,25(OH)2D3 (inhibición de la proliferación celular, prodiferenciadora, anti-invasiva…) que sugieren una actividad anticancerígena. De acuerdo con
ello, datos observacionales, epidemiológicos y experimentales in vitro e in vivo indican el
papel preventivo y la actividad antitumoral de la 1α,25(OH)2D3 frente al cáncer colorrectal,
una de las neoplasias de mayor incidencia y mortalidad, y quizá frente a otras neoplasias.
El cáncer de colon
El cáncer de colon o colorrectal (CRC) es la neoplasia de mayor incidencia en España y
la segunda más mortal en los países desarrollados. Si la cirugía no es eficaz, no existen
tratamientos satisfactorios para el cáncer de colon avanzado.
El CRC tiene un importante componente geográfico, ya que el 65% de los casos
corresponde a países desarrollados y el riesgo de padecerlo aumenta rápidamente al trasladarse
de países de bajo riesgo a los de alto. Esto sugiere que en la susceptibilidad al CRC influyen
factores del ambiente local. Entre ellos, se cree que la dieta es un factor exógeno muy influyente
en su desarrollo. Los efectos debidos a los hábitos alimenticios se combinan con los otros
factores externos y el componente genético propio de cada individuo.
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La mayoría de los CRC son esporádicos; sin embargo, se han descrito varios síndromes
de CRC hereditario que constituyen el 5-10% del total. Son, principalmente, dos
enfermedades autosómicas dominantes caracterizadas por el desarrollo de CRC a edades
tempranas: la poliposis adenomatosa familiar (FAP) y el cáncer colorrectal hereditario no
polipósico (HNPCC).
La tumorogénesis colónica es un proceso gradual que probablemente dura 10-20 años
durante el cual las células de las criptas colónicas pierden su capacidad normal de
diferenciación, continúan proliferando en compartimentos en los que habitualmente no lo
hacen, acumulan alteraciones genéticas y epigenéticas y posteriormente pierden su fenotipo
epitelial e invaden los tejidos adyacentes para, finalmente, implantarse en otros órganos. Son
estas metástasis o focos secundarios de crecimiento tumoral la causa de la muerte de los
enfermos. Durante este proceso se han descrito alteraciones genéticas (deleción, mutación) y
epigenéticas que afectan a genes supresores como Adenomatous Polyposis Coli (APC) (quizá
la más temprana) o TP53 (más tardía) y oncogenes como K-RAS. Varios estudios han
demostrado una estrecha relación entre la adquisición de invasividad por las células tumorales
y la pérdida de la expresión de E-cadherina, una proteína esencial para el establecimiento de
contactos intercelulares. Esto ha llevado a considerar a CDH1/E-cadherina un gen supresor de
invasividad.
La vitamina D y el cáncer de colon
Datos epidemiológicos indican una relación inversa entre la ingesta de vitamina D en la
dieta o la exposición a la luz solar y el cáncer de colon. Aún más importante, los niveles de
Calcidiol o 25(OH)D3 en el suero se correlacionan inversamente con el riesgo de desarrollar
CRC y también, aunque en menor medida, otros cánceres como los de mama y próstata.
En células de cáncer de colon la 1α,25(OH)2D3 y sus análogos inhiben la proliferación e
inducen apoptosis o diferenciación. Estas acciones pueden suceder independiente o
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conjuntamente, y el efecto predominante varía de un tipo celular a otro. Se ha descrito
también su capacidad de aumentar la expresión de la proteína E-cadherina, indispensable para
mantener el fenotipo epitelial diferenciado.
Estudios en modelos animales sugieren que la dieta occidental (rica en grasas y pobre en
vitamina D3 y calcio) aumenta el riesgo de CRC y de otros cánceres. Animales alimentados
con esta dieta muestran hiperproliferación de las células del epitelio colónico e hiperplasia de
las criptas colónicas, efectos que se evitan si la dieta occidental se suplementa con calcio y
vitamina D3.
Varios estudios indican que la expresión del receptor de la vitamina D (VDR) se
relaciona con un buen pronóstico de los tumores colorrectales. Se ha observado que la
expresión de esta proteína en el tumor primario se correlaciona con la ausencia de metástasis
de nódulos linfáticos o de estados de desdiferenciación avanzados. La expresión de VDR
aumenta en los estadíos tempranos de la progresión del CRC (pólipos y carcinomas de grado
bajo), mientras que disminuye o desaparece en los carcinomas avanzados. Nuestro grupo ha
descrito la represión del gen VDR por los factores de transcripción SNAIL1 y SNAIL2, y la
mayor expresión de éstos en el tumor que en el tejido normal en un número elevado de
pacientes de CRC. Es probable que una alta expresión de SNAIL1 y 2 contribuya a disminuir
los niveles de VDR durante la progresión del CRC. Estas diferencias de expresión permiten
suponer una eficacia mayor del tratamiento con la 1,25(OH)2D3 y sus análogos en las etapas
tempranas de la progresión del CRC y quizá especialmente en prevención, ya que así las
células tratadas serían más susceptibles a la 1,25(OH)2D3.
Debido a que el tratamiento de pacientes con altas dosis de 1α,25(OH)2D3 puede causar
toxicidad por hipercalcemia, se están desarrollando análogos químicos buscando aquellos que
mantengan las acciones beneficiosas y tengan menor acción calcémica. Se han sintetizado más
de mil análogos de la vitamina D3, que reciben el nombre genérico de deltanoides, algunos de
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cuales se encuentran en distintas fases de desarrollo preclínico y clínico para su posible
utilización como terapia para diversos tipos de cáncer, entre ellos el de colon, y algunos de ellos
ya se emplean para enfermedades de la piel como la psoriasis. Actualmente existen ensayos
clínicos tratamientos, únicos o combinados con quimioterapia u otros compuestos, con vitamina
D3, 1,25(OH)2D3 o análogos, sobre todo de pacientes de alto riesgo (por ejemplo, con pólipos
adenomatosos en el colon) (www.clinicaltrials.gov).
Las vitaminas son nutrientes esenciales imprescindibles para la vida. En ausencia de una
exposición solar suficiente, la vitamina D3 proveniente de la dieta se convierte en un importante
factor nutricional. Parece aconsejable que las personas que no reciben una dosis adecuada de
radiación solar mantengan los niveles adecuados de 1,25(OH)2D3 con suplementos dietéticos,
dado que la concentración de vitamina D3 en la dieta es insuficiente. Los alimentos con mayor
cantidad de vitamina D3 son productos de origen animal, principalmente los pescados grasos
como la sardina, el salmón y el arenque, y el aceite de hígado de estos pescados. Otros
alimentos con cantidades menores son la mantequilla, los huevos y los aceites vegetales. El
estado de vitamina D en el organismo se estima a partir de la concentración sérica de Calcidiol.
Es difícil determinar con exactitud los requerimientos diarios de vitamina D3 debido a su
producción endógena en el cuerpo, y no existe un consenso generalmente aceptado (porque
desconocemos la dosis funcionales in vivo y además por las posibles toxicidades) sobre cuáles
deben ser los niveles óptimos o mínimos aceptables en el organismo ni sobre las cantidades que
se deben ingerir según la edad, peso, raza y estado general de las personas.
La posible utilidad de la vitamina D3 y sus análogos en prevención y/o terapia de los
distintos tipos de cánceres, al igual que en el caso de otras enfermedades como algunas
infecciosas o autoinmunes, cardiovasculares o diabetes en las que se ha propuesto su acción
beneficiosa, debe determinarse en adecuados y bien diseñados ensayos clínicos (aleatorios,
prospectivos…).
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