ECULIZUMAB SOLIRIS (Alexion)

ECULIZUMAB
SOLIRIS? (Alexion)
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
La hemoglobinuria paroxística nocturna es una forma de anemia hemolítica crónica, provocada por un defecto en la membrana de los glóbulos rojos. Se caracteriza por hemoglobinuria y
presencia de hemoglobina en el plasma – fuera de los glóbulos rojos – con carácter paroxístico y nocturno; todo ello debido a la aparición de hemólisis intravascular en forma de crisis y
por la noche, generalmente durante el sueño. Estas crisis son provocadas por diferentes causas, tales como infecciones, esfuerzo físico, vacunaciones, o ciertos medicamentos, como el
ácido acetilsalicílico.
Las crisis agudas de hemoglobinuria tienden a agravar el cuadro anémico, provocando además
esplenomegalia, ictericia, hemosiderinuria y leucopenia. A consecuencia de la neutropenia y
por defecto de la función de los granulocitos se produce un defecto inmunitario que favorece
las infecciones, y trombocitopenia. También pueden presentar dolor abdominal, de espalda y
de cabeza.
Los hallazgos de laboratorio más importantes son la pancitopenia y los signos de hemólisis:
aumento de los reticulocitos, elevación de la LDH y bilirrubina, y descenso de la haptoglobina, acompañados de ferropenia por la hemosideruria crónica.
La alteració n fisiopatológica característica de la hemoglobinuria paroxística nocturna consiste
en un defecto adquirido en el gen GPI-A3, que conduce a la ausencia de la proteína CD59 sobre la superficie de los eritrocitos, siendo el resultado un déficit de grupos GPI (glucosilfosfatidilinositol) en la misma. Los grupos GPI favorecen el anclaje de distintos inhibidores del
complemento a la membrana celular. Sin el GPI-A, importantes proteínas no pueden fijarse a
la superficie de las células y protegerlas de sustancias destructivas en la sangre. Concretamente, la CD59 actúa fisiológicamente bloqueando la formación del complejo terminal del complemento, denominado también como complejo de ataque de membrana, sobre la superficie
de los eritrocitos, evitando así la hemólisis.
La hemoglobinuria paroxística noctura es una enfermedad rara, cuya prevalencia estimada es
de 13 casos por millón de habitantes. Aparece en ambos sexos a cualquier edad, pero es algo
mas frecuente en mujeres entre los 30 y 40 años. Se puede confundir con anemia aplásica y
convertirse en el síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena aguda. No se conoce ningún
factor de riesgo predisponente, salvo una anemia aplásica previa.
El pronóstico de la hemoglobinuria paroxística es muy variable, siendo la supervivencia media de alrededor de 15 años tras el diagnóstico. Se estima que aproximadamente la mitad de
los pacientes mueren como consecuencia de las complicaciones de la enfermedad, aunque,
con carácter excepcional, pueden producirse de forma espontánea remisiones parciales de la
enfermedad.
El principal elemento patogénico está relacionado con la presencia de cantidades excesivas de
hemoglobina en el plasma durante la hemólisis intravascular, que incrementa la activación
plaquetaria, la actividad procoagulante y el riesgo de tromboembolismo venoso, la principal
causa de mortalidad en estos pacientes (45%). El peor pronóstico se relaciona con la aparición
de anemia aplásica, de leucemia mielógena aguda y de trastornos mielodisplásicos.
Hasta el momento, no existe ningún tratamiento específico de la hemoglobinuria paroxística
nocturna. No es aconsejable el tratamiento con hierro pues el aumento de eritropoyesis hace
más graves e intensos los episodios de hemólisis.
El tratamiento de la anemia y la trombocitopenia se realiza mediante transfusiones de componentes sanguíneos desleucocitados, conjuntamente con corticosteroides y anticoagulantes. En
general no está indicada la esplenectomía. La aplasia medular se trata con ciclos de inmunosupresores o suero antilinfocitario. Puede también hacerse trasplante de médula ósea si el
cuadro cursa con aplasia medular grave.
El empleo de agentes inmunosupresores puede ayudar a disminuir la hemólisis. Es posible
que se requieran, además de transfusiones de sangre, suplementos de hierro y ácido fólico.
Todos los pacientes que padecen esta enfermedad deben recibir vacunas preventivas contra
ciertos tipos de bacterias para prevenir infección.
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
El sistema del complemento, distribuido entre el plasma sanguíneo y la superficie celular, consiste en un complejo conjunto formado por una veintena de proteínas bioactivas (enzimas proteolíticas, proteínas inflamatorias, receptores de superficie y proteínas con capacidad de provocar lisis celular) que se caracteriza por una estrecha regulación. El complemento es, pues, un sistema formado por enzimas proteolíticas, reguladoras y otras, capaces
de lisar células insertándose en sus membranas. Su activación en cascada y la interacción entre los elementos a
que dan lugar condiciona numerosas funciones efectoras de la inmunidad y la inflamación.
Los comp onentes del complemento se denominan por la letra “C”, seguida por un número que se relaciona más
con la cronología de su descubrimiento que por su posición en la secuencia reactiva. Los componentes del complemento presentes en forma inactiva en el plasma están numerados desde C1 a C9. Este sistema actúa, en condiciones fisiológicas, en los procesos inmunitarios de defensa frente a microorganismos, y su objetivo final es la
lisis de los mismos mediante la formación del denominado complejo de ataque de membrana (CAM).
El paso más importante para su función biológica es la activación de su tercer componente, C3. La formación de
la proteasa responsable de la fragmentación del C3 se puede producir por 3 vías (ver figura 1):
a) Vía clásica: se inicia por la activación del C1 sobre el anticuerpo (IgG o IgM) unido al antígeno (Ag) extraño.
b) Vía alternativa: su activación es espontánea, o bien es consecuencia de la activación previa de la vía clásica
a la que amplifica.
c) Vía de las lectinas: frecuentemente se incluye esta vía dentro de la “vía alternativa”. Se activa cuando la lectina ligadora de manosa (MBL) reconoce azúcares bacterianos. La proteasa activada es la serina proteasa asociada a MBP.
Cada una de las vías de activación
del complemento cuenta con elementos reguladores. La vía clásica
es bloqueada por el inhibidor de la
C1-esterasa (C1INH), la proteína
que se une a C4, y el factor 1,
mientras que la vía alternativa es
regulada por el properdina, el fac tor H o factor acelerador de la degradación de complejo C3C, Bb y
el factor I.
Cualquiera que sea la vía de activación de la C3 convertasa, ésta
divide al C3 en dos fragmentos, el
C3a, que es liberado, y el C3b que
continúa la cascada de activación
y dará lugar a C5 convertasa que,
a su vez, interacciona con C5 para
liberar C5a y C5b. Este último se incorpora a la formación del complejo de ataque de membrana (C5b-9). Éste, al unirse a los extremos hidrofóbicos de la bicapa lipídica de las células diana, forma finalmente canales
transmembrana, que provocan la lisis celular.
El complemento funciona como una cascada proteolítica en la que un componente activado escinde al siguiente,
dando lugar a dos fragmentos activos, uno de mayor peso molecular que se fija a la superficie activadora, y otro
de menor peso molecular con función quimiotáctica. Los frag mentos pesados C3b y C5b son necesarios para la
formación de poros en la superficie activadora, y los ligeros, como el C3a y C5a (anafilotoxinas), se unen a receptores en mastocitos y basófilos, y provocan la liberación de histamina y otros mediadores anafilácticos. El
C5a actúa como factor quimioatrayente para neutrófilos y monocitos
ACCIÓN Y MECANISMO
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal indicado en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. Actúa inhibiendo selectivamente a la proteína del complemento C5 humano, inhibiendo su excisión en sus dos fracciones C5a y C5b e impidiendo con ello la formación del complejo terminal del complemento o complejo de ataque de membrana (C5b-9),
responsable de la formación de canales transmembrana que provocan la lisis del eritrocito en
estos pacientes. En este sentido, la administración de eculizumab en dosis terapéuticas provoca una rápida y sostenida disminución de la actividad del complejo de ataque de membrana.
La alteración fisiopatológica característica de la hemoglobinuria paroxística nocturna consiste
en un defecto adquirido en el gen GPI-A3, que conduce a la ausencia de la proteína CD59 sobre la superficie de los eritrocitos, siendo el resultado un déficit de grupos GPI (glucosilfosfatidilinositol) en la misma. Los grupos GPI favorecen el anclaje de distintos inhibidores del
complemento a la membrana celular. Concretamente, la CD59 actúa fisiológicamente bloqueando la formación del complejo terminal del complemento o complejo de ataque de membrana, sobre la superficie de los eritrocitos, evitando así la lisis del eritrocito.
ASPECTOS MOLECULARES
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante, con gran afinidad hacia
la proteína C5 del complemento humano. Se trata de una inmunoglobulina G2/G4 de tipo
kappa (IgG2/4? ), constituido por regiones constantes humanas y regiones determinantes de
complementariedad (CDR) de origen murino, injertadas en un marco humano de regiones variables de cadena pesada y ligera. Eculizumab está constituido por dos cadenas pesadas de
448 aminoácidos y dos ligeras de 214, totalizando un peso molecular de 148 kDa.
EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS
La eficacia y la seguridad clínicas del eculizumab ha sido adecuadamente contrastada en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna, a través de un ensayo clínico controlado con
placebo, así como otros varios abiertos, tanto de búsqueda de dosis, como de soporte al ensayo principal.
En todos los ensayos clínicos, tanto de fase 2 como de fase 3, la dosificación del eculizumab
fue de 600 mg a la semana, durante las cuatro primeras, 900 mg en la quinta y 900 mg cada
dos semanas partir de entonces. La administración se llevó a cabo mediante perfusión intravenosa a lo largo de 25 a 45 minutos.
También en todos los casos, los pacientes fueron vacunados frente al meningococo, dado el
riesgo de que el eculizumab, atendiendo a sus efectos sobre el sistema del complemento, pudiera incrementar la sensibilidad de los pacientes a la infección por meningococo (Neisseria
meningitidis). Incluso, tal vacunación no permitió excluir por completo dicho riesgo.
El principal ensayo clínico disponible, denominado TRIUMPH (Hillmen, 2006), consiste en
un estudio en fase 3 aleatorizado, multicéntrico, doblemente ciego y controlado con placebo.
Fue llevado a cabo a lo largo de 26 semanas sobre un conjunto de 87 pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna que habían sido sometidos al menos a 4 transfusiones durante los
últimos 12 meses, con más de 100.000 plaquetas/? l y con tasas de al menos un 10% de eritrocitos con clon GPI-A ausente (células de tipo III) confirmadas mediante citometría de flujo.
Se utilizaron como parámetros co-primarios de eficacia clínica las tasas de estabilización de
los niveles séricos de hemoglobina y el número de envases transfundidos de eritrocitos concentrados. Como criterios secundarios de eficacia se valoraron el número de transfusiones evitadas, la incidencia de hemólisis (mediante la determinación sérica de lactato deshidrogena-
da, LDH), así como los índices de calidad de vida y fatiga, mediante la escala FACIT1 -fatiga.
Otros criterios también empleados fueron las tasas de episodios tromboembólicos, la actividad
plaquetaria, la hemoglobina libre y los niveles de óxido nítrico.
Los resultados al final del estudio mostraron que se consiguió la estabilización de la hemoglobina sérica sin necesidad de transfusión de eritrocitos en el 48,8% de los tratados con eculizumab y en el 0% con placebo, por lo que un 51% de los tratados con eculizumab evitaron
las transfusiones, frente al % con placebo. En este sentido, la mediana de envases de eritrocitos concentrados empleados en ambos grupos fue de 0 (eculizumab) y de 10 (placebo).
Asimismo, el eculizumab redujo, en relación al placebo, la hemólisis intravascular, concretada
en un descenso del 85,8% del área bajo la curva de LDH sérica/día acumulada (mediana de
58.587 frente a 411.822 U/l y por día) y del 89% en los valores séricos finales de LDH (medianas de 239 frente a 2.167 U/l). La magnitud del efecto del eculizuman en la escala de fatiga
de FACIT fue de 1,12 puntos con respecto al placebo, mejorando al menos 4 puntos en el
53,7% con eculizumab y en un 20,5% con placebo. En todos los casos, las diferencias observadas entre eculizumab y placebo fueron estadísticamente significativas.
Como soporte del anterior, se llevó a cabo otro estudio en fase III, en este caso abierto, a lo
largo de 52 semanas, sobre un colectivo de 97 pacientes que habían recibido al menos una
transfusión en los últimos 24 meses, presentaban al menos 30.000 plaquetas/? l y tenían al
menos un 10% de células de tipo III.
Los resultados intermedios (a la semana 26) mostraron que se habían evitado la transfusión
sanguínea en el 51% de los pacientes, que la mediana de los niveles séricos de LDH habían
descendido en un 86% y el área bajo la curva LDH/tiempo se había reducido en el periodo en
632.264 U/l, reduciendo la escala de fatiga de FACIT en 1,14 puntos de media.
En otro estudio en fase III, extensión abierta de otros (incluyendo los anteriores) se agrupó a
187 pacientes durante 104 semanas, observándose una tasa de 1,07 eventos tromboembólicos
por 100 pacientes-año con eculizumab, frente a 7,37 antes del empleo de este medicamento.
Entre los efectos adversos observados en el estudio controlado con placebo, los más comunes
cuya frecuencia era al menos un 5% superior a la del placebo fueron cefalea (49%), nasofaringitis (25%), náusea (17%), pirexia (14%), mialgia (8%) y fatiga (8%). Se han descrito tres
casos de infección meningocócica, dos de ellos en pacientes previamente vacunados.
ASPECTOS INNOVADORES
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal indicado, como medicamento huérfano, en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna, una enfermedad rara cuya prevalencia estimada es de 13 casos por millón de habitantes.
La alteración fisiopatológica característica de esta enfermedad consiste en un defecto adquirido en el gen GPI-A3, que conduce a la ausencia de la proteína CD59 sobre la superficie de los
eritrocitos, siendo el resultado un déficit de grupos GPI (glucosilfosfatidilinositol) en la misma. Los grupos GPI favorecen el anclaje de distintos inhibidores del complemento a la membrana celular. Sin el GPI-A, importantes proteínas no pueden fijarse a la superficie de las células y protegerlas de sustancias destructivas en la sangre. Concretamente, la CD59 actúa fisiológicamente bloqueando la formación del complejo terminal del complemento, denominado también como complejo de ataque de membrana, sobre la superficie de los eritrocitos, evitando así la hemólisis.
La proliferación clonal de los eritrocitos con ausencia del gen GPI-A provoca la hemoglobinuria y la presencia de hemoglobina en el plasma debido a la aparición de hemólisis intrava scular; todo ello en forma de crisis y por la noche, generalmente durante el sueño.
1
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que cctúa inhibiendo selectivamente a
la proteína del complemento C5 humano, inhibiendo su excisión en sus dos fracciones C5a y
C5b e impidiendo con ello la formación del complejo terminal del complemento o complejo
de ataque de membrana (C5b-9), responsable de la formación de canales transmembrana que
provocan la lisis del eritrocito en estos pacientes.
Aunque los datos clínicos son limitados, atendiendo al carácter de extremadamente infrecue nte de la patología, los resultados encontrados en el único estudio controlado disponible ind ican que el eculizumab es capaz de evitar la necesidad de transfusiones en la mitad de los pacientes, reduciéndola de forma significativa en el resto. Asimismo, estos pacientes muestran
una tendencia notablemente menor a la hemólisis intravascular, todo ello asociado a una reducción marcada del riesgo de episodios tromboembólicos y a una mejora de la fatiga y de los
elementos de la calidad de vida de los pacientes. Este efecto parece ser mantenido durante
largos periodos (hay datos hasta 54 meses).
En cuanto a la seguridad, se trata de un medicamento relativamente bien tolerado por los pacientes, siendo los efectos más comunes cefalea, nasofaringitis, náusea, pirexia, mialgia y fatiga, en orden decreciente. No obstante, atendiendo el hecho de que no puede descartarse un
incremento del riesgo de infecciones y de que el fármaco actúa sobre el sistema del complemento, se ha elaborado un cuidadoso protocolo de farmacovigilancia postmarketing. Además,
los pacientes deben ser vacunados frente al meningococo, dado el riesgo de que el eculizumab, atendiendo a sus efectos sobre el sistema del complemento, pueda incrementar la sensibilidad a la infección por meningococo, sin que tal vacunación permita excluir por completo
dicho riesgo.
En definitiva, se trata de una nueva vía terapéutica para una enfermedad rara con un pronóstico muy variable, pero con una supervivencia media de 15 años tras el diagnóstico. Considerando que aproximadamente la mitad de los pacientes mueren como consecuencia de las complicaciones de la enfermedad, la incorporación de un medicamento capaz de evitar la necesidad de transfusiones a la mitad de los pacientes y reducir la de los restantes, disminuir siete
veces el riesgo de eventos tromboembólicos y mejorar la calidad de vida, es una innovación
cuya importancia solo puede ser ligeramente empañada por el hecho de desconocer cuál es el
efecto real del tratamiento sobre la supervivencia de los pacientes.
COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO
Dosis diarias y coste
Dosis
Coste anual
Eculizumab
600 mg/sem (4 semanas) + 900 mg/sem
(5ª semana) + 900 mg/2 sem (resto)
373.976 €
VALORACIÓN
ECULIZUMAB
SOLIRIS (Alexion)
Grupo Terapéutico (ATC): L04AA. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES. Inmunosupresores: selectivos.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación su stancial a la terapéutica es???
tándar.
Novedad clínica: Mejora relevante de la eficacia clínica del tratamiento estándar, con un importante
?
porcentaje de pacientes objetivamente beneficiados por el tratamiento, que responde con rapidez.
Novedad molecular: Mecanismo de acción innovador.
?
BIBLIOGRAFÍA
-
Alvarez-Mon Soto M, Prieto Martín A. Principios básicos del sistema inmunitario. Mediadores celulares.
En: “Avances en Inmunología, Inflamación y Dolor. Plan Nacional de Formación Continuada en Avances
-
-
en Farmacología y Farmacoterapia, Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid, pp. 128 (2005).
Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Soliris .
EMEA /H/C/791. European Medicines Agency. http://www.emea.eu.int (visitada el 3 de diciembre de
2007).
Hill A, Richards SJ, Hillmen P. Recent developments in the understanding and management of paroxy smal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2007; 137(3): 181-92.
Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysma l nocturnal
hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006; 355(12): 1233-43.
Kawaguchi T, Nakakuma H. New insights into molecular pathogenesis of bone marrow failure in paro xysmal nocturnal hemoglobinuria. Int J Hematol. 2007; 86(1): 27-32.