CUERPO LUTEO

CUERPO LUTEO
El Cuerpo Lúteo (CL) es una glándula endócrina transitoria, que se genera desde el momento
de la ovulación, es característico de los mamíferos y se puede definir como:
1. Una estructura efímera,
2. Sintetiza mucha progesterona y en menor proporción estrógenos,
3. En general su presencia está asociada a la viviparidad, está presente en mamíferos
vivíparos.
4. Tienen una gran diversidad, difieren en la regulación, en las características
morfológicas, endocrinas, etc.
A pesar de ser característico de los mamíferos, podemos encontrarlo también en reptiles
vivíparos y en algunos anfibios vivíparos, aunque no son exactamente iguales a los cuerpos
lúteos de los mamíferos.
Sin embargo, tampoco se puede establecer una correlación absoluta entre su presencia y la
viviparidad ya que hay algunos anfibios y reptiles ovíparos que poseen cuerpo lúteo, aunque
no es lo general y su control así como su función difieren mucho de las de los mamíferos.
Para tener una idea de la diversidad que podemos encontrar en esta estructura vamos a
examinar tres categorías:
1. CL de vida larga (viven desde semanas a meses). La característica de los mismos es
que “viven” aun en ausencia de fecundación. Se los puede encontrar por ejemplo en
Ovejas, y y el tiempo de vida es independiente de la fecundación.
2. CL de vida corta, viven no más de dos semanas y su supervivencia depende de la
fecundación. Si la fecundación ocurre perduran por un cierto tiempo más. Se lo
puede encontrar en primates
3. CL de vida ultracorta tienen una vida de muy pocas horas, solo persisten si hay
fecundación. Presente en roedores.
Los CL de vida larga y de vida corta sintetizan Estrógenos y Progesterona por un tiempo
acotado. Es decir, que en el caso de que ocurra la fecundación el Cuerpo Lúteo va a vivir un
tiempo más pero luego es reemplazado por la Placenta quien tomará el control de la síntesis
de ambos esteroides. En el caso del CL de vida ultracorta la síntesis de Estrógenos y
Progesterona se produce en ellos durante toda la preñez, la placenta no sintetiza esteroides.
Tal es el caso de los roedores.
De manera general, en el desarrollo del CL se pueden distinguir 3 fases:
Fase de Desarrollo: se caracteriza por un incremento gradual en la síntesis de progesterona.
Fase Funcional: se caracteriza por producir una gran cantidad de progesterona, constante,
durante todo el tiempo que dure dicha fase.
Fase de Regresión: en dicha fase se observa un descenso en la síntesis de progesterona.
Independientemente del CL del que se trate todos atraviesan estas fases y lo que varía más,
dependiendo de la vida del CL, es la Fase Funcional.
Durante la formación del CL ocurren dos procesos característicos. Uno de ellos ocurre al
comienzo del proceso de Luteinización y es la disminución de la tasa de división celular. No
se debe olvidar que el CL proviene del resto de las células del folículo ovulatorio, en el cual
las células de la granulosa estaban dividiéndose muy activamente. Además, de disminuir
drásticamente la división celular, se produce hipertrofia de las células esteroidogénicas y
una activa angiogénesis que lleva a una marcada capilarización del CL, tal vez mayor que la
que se puede observar en un tumor. Los capilares invaden las células de la granulosa que
forman ese CL.
Hay una hormona responsable de inducir estos cambios durante la ovulación y esa hormona
es LH (hormona luteinizante), la LH ovulatoria. Los mecanismos que desencadena LH para
promover la formación del CL son varios, uno de los cuales es la degradación de la
membrana de tejido conectivo que separa a las Células Tecales de las Células de la
Granulosa (ver ovulación). Como hay destrucción de la membrana del tejido conectivo esto
promueve y posibilita la angiogénesis inducida por LH, ya que permite que los capilares al
proliferar invadan a la masa de células de granulosa que permanece en el folículo luego de
la ovulación. Otra de las cosas que hace la LH ovulatoria es inhibir las proteínas
características del ciclo celular: inhibe la expresión de ciclinas (ciclina 2) y de kinasas
dependientes de ciclinas, particularmente la CDK2, lo cual permite que las células queden
estabilizadas en G0/G1 y de esta forma no se dividan más.
Si bien el pico de LH no se mantiene sino que baja, la concentración de la gonadotrofina es
suficiente como para estimular a las células del CL, que no sólo están hipertrofiadas sino que
además aumentan la expresión de los receptores de LH debido a la acción de prolactina. Los
Estrógenos elevados al final de la fase folicular comienzan a estimular la secreción de PRL y
durante la mayor parte de la fase luteal la mantienen elevada.
A esta altura hay un CL que está formado por células que ya no se dividen pero que se han
hipertrofiado, poseen un gran desarrollo del retículo endoplásmico liso (característico de las
células esteroidogénicas) y como aumento mucho la expresión del receptor de LH, la
cantidad de LH que hay después del pico Ovulatorio no es limitante sino que es suficiente
para mantener el funcionamiento de este CL por cierto tiempo. Recordar que LH es
importante en la síntesis de esteroides pues regula el transporte de colesterol a la
membrana interna mitocondrial.
Durante la fase luteal, los estrógenos promueven la proliferación celular del endometrio en
tanto que la progesterona estimula la hipertrofia y la capilarización del endometrio. Estos
efectos biológicos son importantes por cuanto se está promoviendo la preparación del
útero para que ocurra la implantación. La mayor capilarización del endometrio ocurre en los
Primates.
En primates, a las 48 hs de la ovulación el proceso de Luteinización finaliza y el CL entra en la
fase funcional. La duración de esta fase parece predeterminada, con programación para la
apoptosis. Dicha programación puede ser revertida sólo si aparece un Factor de Rescate.
Dicho Factor de Rescate aparece con la fecundación y posterior implantación.
Dos modelos:
En Primates el CL está formado por dos tipos celulares diferentes que se denominan
Granulosa-Luteínica y Teca-Luteínica. El CL conserva más o menos la misma estructura
celular del Folículo, con la misma organización espacial, las células de la granulosa por
dentro de la masa celular y la teca por fuera. Además el CL conserva la organización
estructural para la síntesis de esteroides. Las células tecales-luteínicas sintetizan andrógenos
mientras que las células granulosa-luteínicas sintetizan progesterona y estrógenos.
Entonces, si bien no se trata de las mismas células ya que están hipertrofiadas, sí se
conserva la organización estructural y la misma división de funciones en la síntesis de
estrógenos y progestágenos.
En el CL de los roedores las células se mezclan, hay migración celular, se pierde la
organización folicular y se hace indistinguible el origen de cada célula. Igualmente, se ven
dos tipos celulares que se denominan células “Grandes” y células “Pequeñas” y se presume
que las células grandes podrían haberse diferenciado de las células de la granulosa mientras
que las células pequeñas de las células tecales, pero no hay un marcador específico que
permita determinarlo fehacientemente. Además, cambia la capacidad de síntesis ya que
ambas células producen estrógenos y progesterona, los dos tipos celulares expresan el
Cypc17 y ambas tienen la capacidad de sintetizar andrógenos. Sin embargo, las células
grandes producen más progesterona que las pequeñas.
En roedores el CL vive hasta el final de la preñez mientras que en Primates pierde
funcionalidad a las 12 semanas de gestación y es reemplazado por la Placenta.
En ambos grupos, la regresión del CL es diferente pero, independientemente de cómo
ocurre, en ambos grupos se relaciona con la expresión de una enzima: la 20hidroxiesteroide deshidrogenasa (20-HSD).
Cuando el CL comienza la regresión existe una primera etapa en la que la regresión se
denomina funcional: sólo disminuye la síntesis de progesterona. En una segunda etapa
comienza a observarse la degradación del CL, aparecen las primeras señales de apoptosis.
¿A qué se debe la caída de progesterona?: La primera disminución en la producción de
progesterona se debe a un aumento de la enzima 20-HSD, independientemente del
modelo.
Esta enzima cataliza la reducción del grupo ceto en el carbono 20 e inactiva a la
progesterona:
Progesterona
20-dihidroprogesterona
(No es funcional)
En roedores, si no ocurre la implantación en el útero comienza a producir prostaglandina
F2 (PGF2) que estimula la expresión de la 20-HSD y, por otro lado, inhibe la expresión
de StAR y del receptor de LH/hCG.
Ambos procesos generan una disminución de progesterona, por un lado porque disminuye
su síntesis ya que cae StAR (baja el transporte de colesterol a la membrana mitocondrial) y
por otro porque la 20-HSD inactiva a la progesterona. Sin embargo, es muy difícil observar
esto en roedores porque casi siempre ocurre la fecundación y posterior implantación.
En primates la PGF2 tiene los mismos efectos y la principal diferencia con los roedores es
el origen de la PGF2, ya que en roedores es uterina y en primates es ovárica.
Si se realiza una histerectomía (sacar el útero) en roedores el CL vive más mientras que en
primates no se observan diferencias en cuanto a la vida del CL.
Si se usan inhibidores de la síntesis de Prostaglandinas (como las aspiridinas, ácido acetil
salicíaco) se observa que se extiende la vida del CL.
Entonces, las prostaglandinas en primates y roedores:
Estimulan a la 20-HDS,(que inactiva progesterona.
Disminuyen los receptores de LH/hCG.
Disminuyen StAR.
Si ocurre la fecundación, la hCG (el factor de rescate) inhibe la expresión de la enzima 20HSD como también inhibe la producción de PGF2. Siempre y cuando el CL no haya entrado
en regresión, existe un periodo ventana en el cual la hCG puede actuar y rescatarlo. Esto
está marcado principalmente por la pérdida de receptores para LH/hCG.
¿Cómo se probó el rol de hCG?
Hembras de primates vírgenes no fecundadas. Luego de la ovulación se las trató con hCG en
distintos tiempos post ovulación.
Ovulación
14
hCG, administrada acá mantiene el CL
21
25
28
días
hCG, administrada acá NO puede mantener el CL
Estos resultados muestran la existencia de un período ventana dentro del cual se puede
rescatar el cuerpo lúteo con hCG.
¿Qué ocurre el día 28? Depende de si hubo o no fecundación y posterior implantación
Sin fecundación: el CL deja de funcionar, no produce más hormonas. Comienza la luteólisis
por lo que cae la progesterona, los estrógenos (que hacen Feedback a nivel central e
hipofisario) y cae la Inhibina. Entonces, se desinhibe la secreción de FSH estimulada por
GnRH sin efecto sobre LH. Esto significa que al desaparecer uno de los componentes del
feedback negativo (inhibina) para la misma cantidad de GnRH tendré más FSH al comienzo
del ciclo siguiente. El mismo ciclo marca el comienzo del siguiente.
Si hay Fecundación: el CL continúa sigue siendo funcional por tres meses más o menos. La
cantidad de hormonas, en consecuencia, no disminuye y tienden a aumentar ya que el
Cuerpo Lúteo es cada vez más grande.
Puede ocurrir que exista fecundación pero que no haya implantación. Como la hCG es el
Factor de Rescate del CL, al no implantarse el blastocisto deja de producir hCG y el CL
involuciona.
Si la Fecundación es muy tardía puede no haber implantación porque el Cuerpo Lúteo ya
entró en regresión, y el blastocisto no produce a tiempo hCG (recordar que tiene la misma
función que LH).
El blastocisto comienza a producir
hCG, antes de implantar.