Gluconeogenesis
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18/04/2012 GLUCONEOGÉNESIS CICLO DE CORI Y ALANINA VÍA DE LAS PENTOSAS FOSTATO GLUCONEOGENESIS VENTAJA: Obtención de glucosa cuando el aporte externo es insuficiente • se sintetiza glucosa • a partir de precursores NO GLUCÍDICOS LOCALIZACIÓN: • PRINCIPALMENTE en hígado • también en corteza renal Cátedra de Bioquímica FOUBA 1 18/04/2012 ¿ CUÁLES SON PRECURSORES NO GLUCÍDICOS? LACTATO: en ejercicio intenso Metabolismo normal del GR AMINOÁCIDOS: Proteínas dietarias GLICEROL: Degradación proteica en ayuno prolongado Hidrólisis a partir de TG del tejido adiposo Cátedra de Bioquímica FOUBA Degradación hidrolítica AG ATP AA Cuerpos cetónicos ATP Glucosa Cetogénesis ATP, NADH Gluconeogénesis CAT AG AA AG Degradación hidrolítica Hidrólisis de TG (LHS) Cátedra de Bioquímica FOUBA AA Degradación hidrolítica 2 18/04/2012 ¿ CÓMO SE INCORPORAN ESTOS PRECURSORES A LA VÍA GLUCONEOGÉNICA? PRECURSORES ENTRAN A NIVEL DE: Lactato Aminoácidos Glicerol Piruvato Piruvato Oxalacetato Dihidroxiacetona P Cátedra de Bioquímica - FOUBA VÍA GLUCÓLISIS/GLUCONEOGÉNESIS GLUCÓLISIS GLUCONEOGÉNESIS Tienen en común las reacciones REVERSIBLES Cátedra de Bioquímica - FOUBA 3 18/04/2012 hexoquinasa hexoquinasa Glucosa 6 fosfatasa fosfoglucoisomerasa Fosfo Fructo quinasa 1 Vías glucolítica y gluconeogénica Fructosa 1,6 bis P aldolasa Gliceraldehí Gliceraldehído 3 P deshidrogenasa Triosa P isomerasa Fosfoglicerato quinasa Fosfoglicerato mutasa enolasa Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa Piruvato quinasa Piruvato carboxilasa Cátedra de Bioquímica FOUBA REACCIONES IRREVERSIBLES DE LA GLUCÓLISIS Glucosa + ATP Glucosa 6P + ADP Fructosa 6P + ATP Fructosa 1,6bis P + ADP PFK 1 PEP + ADP Piruvato + ATP Cátedra de Bioquímica FOUBA 4 18/04/2012 ETAPAS DE LA GLUCONEOGENESIS Cátedra de Bioquímica FOUBA GLUCONEOGÉNESIS a partir de PIRUVATO Cátedra de Bioquímica - FOUBA 5 18/04/2012 PRIMERA REACCION IRREVERSIBLE de la GLUCÓLISIS piruvato quinasa PEP + ADP Piruvato + ATP Intervienen dos enzimas para desviar la reacción: a)Piruvato carboxilasa y b) Fosfoenol piruvato carboxiquinasa Cátedra de Bioquímica - FOUBA a) Piruvato carboxilasa • Es una reacción irreversible intramitocondrial • Enzima : Piruvato carboxilasa • Se consume 1 ATP Piruvato carboxilasa: • 4 subunidades idénticas. • Grupo prostético: biotina, unida covalentemente, encargada del transporte de CO2 • Regulación alostérica: (+) acetil~CoA Cátedra de Bioquímica FOUBA 6 18/04/2012 PEP Cátedra de Bioquímica - FOUBA Carboxilación del Piruvato COO- Piruvato carboxilasa C=O + ATP + CO2 Biotina COOC=O + Pi + H+ CH32 CH3 COO- Piruvato Oxalacetato Cátedra de Bioquímica - FOUBA 7 18/04/2012 Transporte del OA al citoplasma PEP Malato Deshidrogenasa (NAD+/NADH+H+) OXALACETATO MALATO COOC=O MALATO Malato Deshidrogenasa (NADH/NAD+) CH 2 COO- Cátedra de Bioquímica FOUBA Oxalacetato b) Fosfoenolpiruvato Carboxiquinasa Enzima citoplasmática: cataliza decarboxilación y fosforilación del oxalacetato a PEP con gasto de GTP y liberación de CO2 COOC=O + GDP + CO2 + GTP CH2 COOOxalacetato Fosfoenolpiruvato Reacción irreversible glucagon (ayuno) Cátedra de Bioquímica FOUBA insulina (estado de alimentación) 8 18/04/2012 SEGUNDA REACCION IRREVERSIBLE de la GLUCÓLISIS Fosfofructoquinasa Fructosa 6P + ATP Fructosa 1,6 bisP + ADP Para desviar la reacción interviene la enzima: Fructosa 1,6 bis fosfatasa Cátedra de Bioquímica - FOUBA Fructosa 1,6 bis fosfatasa • ATP • Citrato FRUCTOSA 6P ATP PFK1 ADP (+) Pi Efectores alostéricos FRUCTOSA 1,6 BISFOSFATASA H2O (-) • AMP • Fructosa 2,6 bisP Recordar que FRUCTOSA 1,6 bisP AL MISMO TIEMPO (+) a PFK1 Cátedra de Bioquímica FOUBA Activa a GLUCÓLISIS 9 18/04/2012 TERCERA REACCION IRREVERSIBLE de la GLUCÓLISIS hexoquinasa Glucosa + ATP Glucosa 6P + ADP (glucoquinasa) Para desviar la reacción interviene la enzima: Glucosa 6 fosfatasa Cátedra de Bioquímica - FOUBA Glucosa 6 fosfatasa HIDRÓLISIS H2O Pi Glucosa 6 fosfatasa Retículo endoplásmico liso Cátedra de Bioquímica FOUBA 10 18/04/2012 BALANCE ENERGÉTICO DE LA GLUCONEOGÉNESIS 2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H+ + 6 H2O Glucosa + 4ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ Por cada piruvato se consume: 1 ATP (piruvato carboxilasa), 1 GTP (fosfoenolpiruvato carboxiquinasa) y 1 ATP para revertir la reacción de la 3-fosfogliceratoquinasa. Cátedra de Bioquímica - FOUBA COSTO ENERGÉTICO: 6 uniones de alta E Cátedra de Bioquímica - FOUBA 11 18/04/2012 RESUMIENDO: 7 reacciones de la glucólisis para la formación de piruvato son reversibles y se usan en la gluconeogénesis. Las 3 restantes son IRREVERSIBLES y en la gluconeogénesis son rodeadas por 4 reacciones alternativas que favorecen energéticamente la formación de glucosa. Cátedra de Bioquímica FOUBA GLUCONEOGÉNESIS a partir de LACTATO Cátedra de Bioquímica - FOUBA 12 18/04/2012 GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE LACTATO lactato Cátedra de Bioquímica FOUBA GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE LACTATO aspartato + α-cetoglutarato Oxalacetato + glutamato Aspartato Transaminasa MATRIZ MITOCONDRIAL Cátedra de Bioquímica - FOUBA 13 18/04/2012 GLUCONEOGÉNESIS a partir de GLICEROL Cátedra de Bioquímica - FOUBA GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE GLICEROL glicerol Cátedra de Bioquímica FOUBA 14 18/04/2012 INTERCAMBIO DE SUSTRATOS ENTRE TEJIDOS CICLO DE CORI Y DE GLUCOSA-ALANINA Cátedra de Bioquímica FOUBA CICLO DE CORI Cátedra de Bioquímica - FOUBA 15 18/04/2012 Carl y Gerty Cori Cátedra de Bioquímica - FOUBA ATP EN EL MÚSCULO Glucosa ATP Glucógeno Glucosa 6-P Pi ATP 2 ATP 2 ATP 2 Piruvato 2 Lactato Cátedra de Bioquímica FOUBA 16 18/04/2012 COOPERACIÓN ENTRE HÍGADO Y TEJIDOS PERIFÉRICOS MÚSCULO ESQUELÉTICO ACTIVO Glucosa Piruvato Lactato Torrente circulatorio TEJIDOS que oxidan la glucosa en forma incompleta Lactato Piruvato Glucosa Cátedra de Bioquímica FOUBA Hígado Cátedra de Bioquímica - FOUBA HÍGADO Músculo esquelético ó glóbulo rojo 17 18/04/2012 CICLO DE GLUCOSA-ALANINA Cátedra de Bioquímica - FOUBA VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO Cátedra de Bioquímica - FOUBA 18 18/04/2012 VIA DE LAS PENTOSAS Vía citoplasmática alternativa a la glucólisis (20%) Se sintetizan PENTOSAS FOSFATO (para la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos) y se genera poder reductor en forma de NADPH (para la síntesis de AG y Colesterol) La vía está estrechamente conectada con la glucólisis, ya que forman intermediarios comunes. Puede dividirse en dos fases : • la fase oxidativa: irreversible, en la que se genera NADPH. • la fase no oxidativa: en la que se sintetizan pentosasfosfato (y otros monosacáridos-fosfato). Esta ruta es una de las tres principales vías en que se crea poder reductor (aproximadamente un 10% en humanos). Cátedra de Bioquímica - FOUBA REACCIONES OXIDATIVAS DE LA VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO. Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa Glucosa 6P + NADP+ 6-fosfogluconato + NADPH + H+ fosfogluconolactonasa 6 fosfogluconato deshidrogenasa 6-fosfogluconato + NADP+ ribulosa-5P + NADPH + H+ 2 moléculas de NADP+ son reducidas a NADPH utilizando la E de la conversión de glucosa-6-P en ribulosa-5-P Cátedra de Bioquímica - FOUBA 19 18/04/2012 Glucosa 6P deshidrogenasa fosfogluconolactonasa Oxidoreducción Hidrólisis • Etapa irreversible. • Regulada alostéricamente: (-) NADPH y (+) por insulina Cátedra de Bioquímica - FOUBA 6-fosfogluconato deshidrogenasa Decarboxilación oxidativa Cátedra de Bioquímica - FOUBA 20 18/04/2012 REACCIONES NO OXIDATIVAS DE LA VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO. Ribulosa 5 fosfato isomerasa Ribulosa 5-P xilulosa 5-P + ribosa 5-P Ribulosa 5 fosfato epimerasa Transaldolasa xilulosa 5-P + ribosa 5-P azúcares de 3, 4, 5 y 7 C Transcetolasa Cátedra de Bioquímica - FOUBA transaldolasa Cátedra de Bioquímica - FOUBA 21 18/04/2012 FORMACIÓN DE INTERMEDIARIOS DE LA GLUCÓLISIS POR LA VÍA DE LAS PENTOSAS Muchas células tienen mayor necesidad de NADPH que de ribosa 5-fosfato entonces: ribosa 5-P transcetolasa transaldolasa gliceraldehído 3-P y fructosa 6-P (intermediarios de la glucólisis) GLUCÓLISIS Cátedra de Bioquímica FOUBA Cátedra de Bioquímica FOUBA 22 18/04/2012 BALANCE GLOBAL DE LA VÍA DE LAS PENTOSAS 3 Glucosa 6-P 6 NADP+ + 6 NADP+ 3 CO2 6 NADPH + 6H+ 2 Fructosa 6-P + Glicedraldehido 3-P Cátedra de Bioquímica FOUBA DESTINO DE LA GLUCOSA 6-FOSFATO Depende de las necesidades celulares de: NADPH, ATP ribosa 5-fosfato. 1. Necesidad de mucha más ribosa 5-fosfato que de NADPH. 2. Necesidad de ribosa 5-fosfato y NADPH. 3. Necesidad de más NADPH que de ribosa 5-fosfato cuando los requerimientos energéticos estás cubiertos. 4. Necesidad de más NADPH que de ribosa 5-fosfato con requerimientos energéticos insatisfechos. Cátedra de Bioquímica - FOUBA 23 18/04/2012 1. NECESIDAD DE MÁS RIBOSA 5-P QUE NADPH. Glucosa 6-fosfato Fructosa 6-fosfato Ribosa 5-fosfato Fructosa 1,6-bisP Fosfato de Dihidroxiacetona Gliceraldheido 3-P Cátedra de Bioquímica FOUBA Etapa no oxidativa: • se obtiene fructosa 6P y gliceraldehído 3P por glucólisis, • luego ribosa 5P por las transcetolasas y transaldolasas. 2. NECESIDAD DE RIBOSA 5-P Y NADPH 2 NADP+ Glucosa 6-fosfato 2 NADPH Ribulosa 5-fosfato CO2 Ribosa 5-fosfato Etapa oxidativa: • se obtiene NADPH y ribosa 5-fosfato a partir de ribulosa. Cátedra de Bioquímica FOUBA 24 18/04/2012 3. NECESIDAD DE MÁS NADPH QUE DE RIBOSA 5-P CON REQUERIMIENTOS ENERGÉTICOS CUBIERTOS. 2 NADP+ 2 NADPH Glucosa 6-fosfato Ribulosa 5-fosfato CO2 Fructosa 6-fosfato Ribosa 5-fosfato Fructosa 1,6-bisfosfato Fosfato de dihidroxiacetona Gliceraldheido 3-P Cátedra de Bioquímica FOUBA • primero etapa oxidativa para obtener NADPH y ribosa 5P • luego la etapa no oxidativa reciclando las pentosas a glucosa. 4. NECESIDAD DE MÁS NADPH QUE DE RIBOSA 5-P CON REQUERIMIENTOS ENERGÉTICOS INSATISFECHOS 2 NADP+ 2 NADPH Glucosa 6-fosfato Ribulosa 5-fosfato CO2 Fructosa 6-fosfato Fructosa 1,6-bisfosfato Ribosa 5-fosfato Cátedra de Bioquímica FOUBA 2 ATP Fosfato de dihidroxiacetona Gliceraldheido 3-P Piruvato • primero etapa oxidativa para obtener NADPH y ribosa 5P • luego la etapa no oxidativa y prosigue la glucólisis para obtener ATP 25 18/04/2012 IMPORTANCIA FUNCIONAL DE LA VÍA DE LAS PENTOSAS Cátedra de Bioquímica FOUBA Síntesis hepática de Colesterol, Ácidos biliares y Ácidos grasos Síntesis de h. esteroideas en G.suprarenales, ovarios y testículos NADPH Síntesis de Ácidos grasos en tej. Adiposo y glándula mamaria lactante Procesos de detoxicación dependientes de citocromo P 450 Cátedra de Bioquímica - FOUBA 26
