Actualización en el tratamiento de la enfermedad de Fabry

rEVISIÓN
Actualización en el tratamiento de la enfermedad
de Fabry: conceptos fisiopatológicos
Juan Manuel Politei
Introducción. La enfermedad de Fabry es la resultante de la deficiencia de alfa-galactosidasa A lisosomal, lo que genera
un depósito excesivo de glucoesfingolípidos en células endoteliales, musculares lisas de los vasos, podocitos, neuronas,
etc. Los síntomas se inician en la niñez, con dolor neuropático, para progresar a la insuficiencia renal, cardíaca y accidentes cerebrovasculares desde la tercera década de vida.
Sección de Enfermedades Neuro­
musculares. Departamento de
Neurología. Hospital General
de Agudos Juan A. Fernández.
Buenos Aires, Argentina.
Desarrollo. Esta revisión presenta los cambios en los conceptos fisiopatológicos que se han adquirido después de nueve
años de inicio de la terapia de reemplazo enzimático. La sustitución enzimática muestra utilidad cuanto más temprano se
inicie, lo que lleva a revisar los criterios para su uso en los pacientes. Por otro lado, se evalúa la necesidad de tratamientos
concomitantes basándose en la fisiopatología de la enfermedad.
Correspondencia:
Dr. Juan Manuel Politei. Sección
de Enfermedades Neuro­musculares.
Departamento de Neurología.
Hospital General de Agudos
Juan A. Fernández. Cerviño, 3356.
CP 1426. Buenos Aires, Argentina.
Conclusión. Se debe evaluar el uso conjunto de terapia de reemplazo enzimático, antiproteinúricos, estatinas y ácido
acetilsalicílico como tratamiento inicial en todos los pacientes con enfermedad de Fabry.
Palabras clave. Alfa-galactosidasa A. Enfermedad de Fabry. Estatinas. Glucoesfingolípidos. Ictus. Terapia de reemplazo
enzimático.
Introducción: conceptos iniciales de la
fisiopatología de la enfermedad de Fabry
La enfermedad de Fabry (EF) es la resultante de la
deficiencia de α-galactosidasa A (alfa-Gal A) lisosomal, lo que genera un depósito excesivo de glucoesfingolípidos, predominantemente globotriaosilcera­
mida (Gl3). Esta entidad, de herencia ligada al cromosoma X, tiene una incidencia de 1/40.000 nacidos vivos [1]. El depósito de Gl3 se puede observar
en células endoteliales, periteliales, musculares lisas
de los vasos sanguíneos, neuronas, podocitos, cardiomiocitos, etc. [2]. Los primeros síntomas se expresan en los hemicigotos (hombres) durante la niñez, con dolor distal de tipo neuropático en los cuatro miembros e hipohidrosis, asociada a lesiones
cutáneas conocidas como angioqueratomas. Durante la adolescencia se agregan depósito de Gl3 en
la córnea (lo que conforma un patrón conocido
como córnea verticilada), manifestaciones disautonómicas, fatiga y disminución de la capacidad auditiva. Llegada la adultez, se desarrollan insuficiencia
renal y cardíaca, y también accidentes cerebrovasculares [1,3]. Desde el año 2001, con la aprobación
de la terapia de reemplazo enzimático (TRE), la EF
ha dado un giro significativo, despertando el interés
de muchos especialistas [4,5].
Ya en 1947, cuando Ruiter et al [6] publicaron
los hallazgos de autopsia de un paciente con EF, des-
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cribieron y relacionaron la patología vascular como
característica y patognomónica. Pocos años después se describieron nuevas autopsias, y en 1950 se
caracterizó como un glucoesfingolípido al material
birrefringente en luz polarizada que previamente se
había definido como hallazgo característico [7].
En 1958, Ruiter comunicó que sólo los hombres
estaban afectados [8], pero durante el mismo año se
demostró afectación también en las mujeres (heterocigotas) [9]. En 1965, se notificó que los acúmulos lipídicos estaban en estructuras internas de las
células, posiblemente en los lisosomas de las células endoteliales [10]. Brady et al [11] describieron el
hallazgo de la enzima deficitaria en 1967, lo que generó las bases del concepto de TRE que conocemos
hoy en día. Uno de los precursores de esta terapia
fue Desnick et al, cuando, en 1972, describieron
una parcial corrección del déficit enzimático por
medio de trasplante renal [12].
E-mail:
jpolitei@hotmail.com
Aceptado tras revisión externa:
26.05.10.
Cómo citar este artículo:
Politei JM. Actualización en el
tratamiento de la enfermedad de
Fabry: conceptos fisiopatológicos.
Rev Neurol 2010; 51: 561-70.
© 2010 Revista de Neurología
Un giro en la fisiopatología
Si bien el concepto de ‘endoteliopatía’ es aceptado al
día de hoy, algunas autopsias de pacientes que recibieron TRE por varios meses o años han puesto en
duda si el depósito endotelial de Gl3 y la consecuente estenosis vascular es el mecanismo principal de
daño en la EF; o, por el contrario, el aumento del
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grosor parietal vascular inicia mecanismos que conllevan un aumento del grosor endotelial, así como
también un estado protrombótico. Este cambio en
el concepto fisiopatológico es de suma importancia,
ya que la TRE puede revertir el depósito endotelial
de Gl3, pero no ha demostrado que pueda disminuir
el índice íntima-media (IIM) de la pared vascular.
Actualmente se han notificado seis estudios que
evaluaron el IIM en arterias carótidas, radiales y
aorta [13-18], comunicándose en cinco de ellos un
aumento significativo en comparación con controles. Este aumento del IIM no tiene relación directa
con la presencia de placas ateroescleróticas, sino
que es el resultado del depósito de glucoesfingolípidos a ese nivel. Uno de los mecanismos conocidos
que generan hipertrofia cardíaca y vascular es la hipertensión arterial. En la EF se ha demostrado que
la hipertensión arterial no es el mecanismo principal de la remodelación e hipertrofia de los cardiomiocitos ni de las células del músculo liso vascular
(CMLV). Inicialmente, Barbey et al reconocieron un
mecanismo independiente a la hipertensión arterial,
por medio de la introducción de muestras de plasma de pacientes con EF en cultivos de CMLV y de
cardiomiocitos de ratones, lo que generó una proliferación celular marcada. Los autores concluyeron
que existiría en el plasma de los pacientes un factor
promotor del crecimiento [14]. Inicialmente se relacionó al propio Gl3 como un factor promotor de hipertrofia vascular [19], sin que esto pudiera confirmarse. En seguimiento de esta hipótesis, Aerts et al
demostraron que el liso-Gl3 podría ser ese factor
promotor de crecimiento de CMLV [20]. El liso-Gl3
(globotriaosilesfingosina) es un metabolito adicional que se encuentra significativamente aumentado
en los pacientes con EF, y se ha demostrado que
puede inhibir la actividad de la alfa-Gal A recombinante in vitro. Por otro lado, se ha comprobado un
acúmulo excesivo de Gl3 en cultivo de fibroblastos
de sujetos sanos al introducir liso-Gl3. Otra propiedad demostrada del liso-Gl3 es el efecto promotor
del crecimiento de CMLV. El agregado de concentraciones de liso-Gl3, similares a las halladas en pacientes con EF, produjo una proliferación de CMLV
en cultivo. Esta respuesta no se evidenció ante el
agregado de Gl3. Como conclusión, los autores sugirieron que este metabolito puede explicar la presencia de síntomas en las heterocigotas, quienes presentan actividad normal de alfa-Gal A en muchas
células y deberían no presentar síntomas (inactivación aleatorizada del cromosoma X). En estos casos,
después de la formación excesiva de liso-Gl3 en células deficientes de alfa-Gal A, se produciría una liberación a la circulación de este metabolito, con la
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posterior endocitosis por células con actividad enzimática normal, con la resultante inhibición de la enzima en estas últimas células. Si bien no todas las
heterocigotas en este estudio mostraron niveles significativamente altos de liso-Gl3, se evidenció una
tendencia al incremento de este metabolito en mujeres más sintomáticas. Otra explicación para este
hallazgo fue el bajo número de mujeres estudiadas.
El origen del liso-Gl3 no está claro aún, si bien puede derivarse de la deacilación del Gl3 acumulado.
Otra hipótesis es la síntesis por glucosilación secuencial de bases esfingoides o aun por la acción de
una enzima específica. Se ha medido la respuesta
del liso-Gl3 a la TRE, mostrando que en pacientes
que no desarrollan anticuerpos contra la enzima
recombinante se logra disminuir las concentraciones, pero no así normalizarlas. Los pacientes que
presentaron anticuerpos contra la TRE no lograron
disminuir las concentraciones de liso-Gl3.
Ya en el año 2004, se demostró que el 1-fosfato
de esfingosina (1-FE) estimulaba la diferenciación y
proliferación de las CMLV por medio de su acción
sobre receptores Edg ligados a la proteína-G [21].
Brakch et al, recientemente, estudiaron en pacientes con EF, que no habían recibido TRE, los niveles
de 1-FE [22]. Por otro lado, se evaluó la respuesta al
1-FE en ratones inyectados por vía intraperitoneal
y en cultivos de CMLV. Se evaluaron 17 pacientes
(nueve hombres). El IIM de las arterias carótidas
comunes fue mayor en los hemicigotos en comparación con los controles, no así entre las heterocigotas y controles sanos. El índice de masa ventricular fue superior tanto en hemicigotos como heterocigotos con respecto a los controles. No hubo diferencias significativas entre pacientes y controles
con referencia a diabetes, niveles de colesterol, triglicéridos, tensión arterial ni tabaquismo. Los niveles de 1-EF fueron significativamente más altos en
los hemicigotos con respecto a los controles masculinos sanos (225 ± 40 frente a 164 ± 17 ng/mL;
p = 0,005), pero esto no se evidenció entre las heterocigotas y sus controles. Aun así, se comunicaron
algunas heterocigotas con valores mayores a los hemicigotos. El 1-FE incrementó significativamente la
proliferación de las CMLV en forma dependiente
de la dosis en los cultivos celulares. Después de
cuatro semanas de la inyección intraperitoneal de
1-FE y placebo en el grupo control, los ratones fueron sacrificados, y se encontró un IIM aórtico mayor en los que recibieron el 1-FE. Del estudio histológico de las muestras de aorta se probó que el
componente celular predominante eran las CMLV
y, en menor medida, las células endoteliales. Asimismo, el índice de masa cardíaca fue un 27% ma-
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yor en los tratados en comparación con el grupo
control. Este resultado fue independiente de la tensión arterial, ya que los ratones tratados con 1-FE
presentaron registros menores de tensión arterial
que los controles. Como resultado en los pacientes,
se encontró una correlación positiva de los niveles
plasmáticos de 1-FE y el IIM carotídeo y la masa
ventricular. El 1-FE es el resultado de la fosforilación de la esfingosina por la esfingosina cinasa, y se
ha demostrado la interacción con receptores Edg
ligados a la proteína-G. Los receptores tipo 1, 2 y 3
están presentes en células endoteliales, CMLV y
cardiomiocitos, y su acción ha sido confirmada por
la generación de un ratón knock-out. La importancia del 1-FE en la angiogénesis fue demostrada con
la muerte embrionaria de los ratones knock-out.
Otras comunicaciones relacionan al 1-FE con respuestas antiaterogénicas [23,24]. Esta respuesta
puede ser relacionada con el resultado de la notificación de Vedder et al, quienes realizaron dosificación alfa-Gal A en una población de 440 pacientes
hombres con ateroesclerosis prematura menores a
50 años y como resultado no se observó ningún paciente con EF [25]. Como se ha citado, un cribado
ecográfico en 53 pacientes confirmados con EF demostró un aumento del IIM carotídeo con respecto
a los controles, pero no como resultado de placas
ateroescleróticas [13].
En relación con los hallazgos de autopsia, varios
trabajos han estudiado el lecho vascular. Es relevante actualmente conocer si los pacientes sometidos a
autopsias habían recibido TRE, ya que estos hallazgos serán (o al menos deberían ser) diferentes a los
publicados durante los últimos 50 años, previos a la
llegada de la TRE. Okeda y Nisihara comunicaron
los resultados de autopsia de un paciente con EF
después de haber iniciado la TRE 10 meses antes
[26]. Es destacable que tanto en las arterias sub­
aracnoideas como en las intracerebrales corticales y
profundas no encontraron signos de trombosis ni placas ateromatosas. El engrosamiento de la capa media
muscular fue el hallazgo más frecuente, con sectores
de fibrosis en las capas íntima y media. Las arterias de
mediano (100-1.000 µm) y pequeño (100 µm) calibre
mostraron CMLV con depósitos de glucoesfingolípidos intracitoplasmáticos. No se evidenciaron depósitos lipídicos a nivel endotelial en arterias sistémicas ni cerebrales, posiblemente por la acción de
la TRE. Schiffmann et al notificaron los hallazgos
de una autopsia de un paciente hemicigoto de 47
años, que falleció después de 30 meses de TRE, evidenciándose ausencia de depósitos endoteliales,
pero con presencia de depósitos intralisosomales
en las CMLV [27]. En ese mismo estudio, se descri-
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bieron ateromas intimales coronarios y aórticos. El
paciente presentaba insuficiencia renal, proteinuria
e hipercolesterolemia varios años antes del inicio
de la TRE. Estos factores de riesgo pueden relacionarse con el hallazgo de las placas ateromatosas.
Chimenti et al estudiaron a pacientes con EF comparando la población que refería angina de pecho
con otra sin síntomas anginosos [28]. Se estudiaron
las arterias intramurales del ventrículo izquierdo
por medio de biopsia endomiocárdica en 13 pacientes con angina. Se evidenció hipertrofia e hiperplasia de las CMLV en arterias intramurales, con depósitos endoteliales asociados. La estenosis consecuente se debió prioritariamente al engrosamiento
de la capa media muscular y no al depósito endotelial. En cinco pacientes se realizó una biopsia endomiocárdiaca control después de 12 meses de iniciada la TRE, en la que no se evidenció disminución
de los depósitos lipídicos miointimales. Otras dos
comunicaciones de autopsias demostraron afectación ateromatosa coronaria, aórtica y cerebrovascular. Estos pacientes presentaban concomitantemente diabetes e hipertensión arterial [29,30].
Tratamiento de la enfermedad de Fabry
Terapia de reemplazo enzimático
Hasta la fecha, se han completado dos ensayos doble
ciego, prospectivos y aleatorizados con TRE en la EF
[4,5]. Como resultado, existen dos preparaciones disponibles: agalsidasa alfa (Replagal ®, Shire Inc.) y
agalsidasa beta (Fabrazyme ®, Genzyme Corp.). Ambas están aprobadas en Europa desde el año 2001, y
solamente la agalsidasa beta ha sido aprobada por la
Food and Drug Administration (FDA) para su comercialización en Estados Unidos en el año 2003
[31]. Si bien desde el punto de vista estructural son
mínimas las diferencias, son destacables las existentes en los ensayos, por ejemplo, la dosis utilizada por
cada una, los objetivos primarios de los protocolos,
etc. En el caso de la agalsidasa beta, el punto de eficacia terminal que llevó a su aprobación por la FDA
fue la capacidad de remover (clearence) los depósitos de Gl3 del endotelio capilar de los vasos intersticiales renales [5]. Se realizaron biopsias renales previas al tratamiento y después de 11 infusiones de
agalsidasa beta a 1 mg/kg bisemanal. El depósito de
Gl3 endotelial se cuantificó por medio de una puntuación donde 0 implicaba ausencia de depósitos y
3 un máximo de depósitos. Al finalizar la primera
fase del estudio, en la rama placebo ningún caso presentó puntuación 0 después del tratamiento, mien-
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tras que el 69% de los que recibieron la TRE mostró
una puntuación 0. Luego, en la fase abierta, los pacientes que recibieron placebo y luego la TRE mostraron un puntuación 0 en el 100% de los casos. Estudios posteriores con seguimiento a 54 meses demostraron mantener la remoción de la Gl3 en biopsias renales y dérmicas [32].
Inicialmente, la ‘limpieza’ del endotelio vascular
generó muchas expectativas, debido a la buena evolución de muchos pacientes, pero este beneficio era
evidente principalmente en los pacientes jóvenes,
con un inicio de la TRE temprano. Durante la fase
IV del ensayo con agalsidasa beta, se demostró que,
aun en pacientes con daño renal, cardíaco o cerebrovascular manifiesto, la TRE disminuía significativamente el riesgo de presentar ‘eventos’ o de fallecimiento [33]. Se definió como un evento renal el
aumento del 33% de la creatinina sérica desde el basal en dos valores consecutivos o la necesidad de
iniciar diálisis, y como un evento cardíaco, la presencia de infarto agudo de miocardio, nueva arritmia sintomática que requiera medicación, necesidad de marcapasos, cardiodefibrilador implantable
o progresión de una insuficiencia cardíaca previa.
Un evento neurológico requería la confirmación de
un ataque isquémico transitorio o de un accidente
cerebrovascular. De estos estudios de fase III y IV,
se obtuvieron parámetros que hacen predecir la respuesta a la TRE. Los pacientes que presentan más
de un 50% de esclerosis glomerular en la biopsia renal, creatinina sérica > 1,5 mg/dL, índice de filtrado
glomerular (IFG) < 55 mL/min × 1,73 m2 o proteinuria > 1 g/día tienen menores posibilidades de responder satisfactoriamente a la TRE.
Terapia antiproteinúrica
Dentro de las terapias concomitantes a la TRE, los
inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II) han demostrado en estudios
abiertos, prospectivos y no aleatorizados que son
beneficiosos como tratamientos antiproteinúricos
en los pacientes con EF. En el año 2007 se presentaron dos comunicaciones donde se evaluaron las dos
TRE (agalsidasa alfa y agalsidasa beta) asociadas a
IECA y ARA II. En el primero se describieron ocho
pacientes, de los que seis utilizaron terapia antiproteinúrica, mostrando una buena evolución, con reducción de la proteinuria, llegando en algunos casos incluso a desaparecer [34]. Por otro lado, Tahir
et al presentaron la evaluación de 11 pacientes
(ocho hombres), subdivididos en dos grupos: cuatro pacientes con IFG > 90 mL/min × 1,73 m2 y sie-
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te pacientes con IFG < 60 mL/min × 1,73 m2. Todos
los pacientes habían iniciado terapia antiproteinúrica previa a la TRE [35]. Como resultado de una
media de 30 meses de seguimiento después de iniciada la TRE, se evidenció una tasa de regresión del
IFG anual en el grupo > 90 mL/min × 1,73 m2 de
1,18 ± 2,78, y para el grupo <60 mL/min × 1,73 m2,
de –0,23 ± 1,12. En comparación con los estudios
de historia natural de la nefropatía en la EF presentados inicialmente por Branton et al, en los que se
describía una tasa de progresión de –12,2 ± 9,1 mL
por año, se demuestra una respuesta beneficiosa
con el uso de IECA y ARA II [36]. Otros hallazgos
positivos con el uso de antiproteinúricos fueron el
descenso de los valores de tensión arterial en ambos grupos y la disminución de los índices de proteinuria/creatinina urinaria en todos los pacientes.
Efectos pleiotrópicos de las estatinas
Neuroprotección dependiente del óxido nítrico
Los inhibidores de la enzima hepática HMG-CoA
reductasa (estatinas) reducen los niveles de colesterol plasmático y por ello se consideran como los
medicamentos de elección para el tratamiento de la
hipercolesterolemia. Se ha demostrado que las estatinas pueden inducir regresión de la ateroesclerosis, así como reducción de la morbimortalidad en
pacientes con y sin enfermedad arterial coronaria
[37,38]. Los beneficios de las estatinas se asumen
como resultado de su capacidad de reducir la síntesis de colesterol [39]. Se definen como efectos pleiotrópicos o neuroprotectores de las estatinas los beneficios generados en forma independiente de la
reducción de los niveles de colesterol plasmático.
Tales efectos incluyen mejoría de la disfunción endotelial, incremento en la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO), efectos antioxidantes, propiedades
antiinflamatorias y estabilización de las placas ateroescleróticas, entre otros.
La disfunción endotelial ha sido descrita en la EF
[40]. Si bien son múltiples los mecanismos demostrados para explicar esta alteración, uno de los más
estudiados es la afectación en la regulación del NO.
El NO es el resultado de tres diferentes isoformas
de la óxido nítrico sintetasa (NOS). El NO producido por la NOS endotelial (eNOS) ha demostrado
tener un papel protector bajo condiciones de isquemia, regulando la activación y adhesión leucocitaria
y plaquetaria [41], induciendo vasodilatación, reduciendo la hiperpermeabilidad postisquémica y manteniendo las propiedades antitrombóticas de la pared vascular [42,43]. La isoforma inducible de la
NOS (iNOS) la producen astrocitos, neutrófilos y
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microglía después del estímulo de una serie de mediadores inflamatorios, contribuyendo a la respuesta inflamatoria junto a citocinas como el factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina (IL)-1β
e IL-6 [44,45]. Una excesiva producción de NO después de la isquemia y del consecuente estímulo inflamatorio resulta en aumento de la reacción del NO
con el anión superóxido (O2–), produciendo peroxinitritos, daño parenquimatoso y vascular [46]. La
isoforma neuronal de la NOS (nNOS) esta implicada en fenómenos de lesión postisquemia, promoviendo el daño oxidativo y la citotoxicidad mediada
por glutamato [47]. Inicialmente, los estudios de
Moore et al no encontraron diferencias significativas entre los niveles de eNOS, iNOS y nNOS entre
los pacientes con EF y los controles [48]. Se observó
sólo una diferencia significativa en los niveles de nitrotirosina en la tinción de los vasos cerebrales. Este
hallazgo, asociado a la reducción de los niveles plasmáticos de nitrato, indicaba una alteración en la regulación del NO. Esta situación ocurre cuando existe un exceso de O2–. La deficiencia de alfa-Gal A genera un estado de producción excesiva de NO, que
se demostró en reiteradas ocasiones [49,50]. Un estudio en ratones deficientes de alfa-Gal A (knockout) y controles (wild type) analizó por inmunohistoquímica las isoformas iNOS y eNOS. La eNOS no
presentó cambios significativos entre ambas poblaciones, mientras que la iNOS fue 20 veces mayor en
las placas de los ratones knock-out y la tinción de nitrotirosina fue mayor en placas ateroescleróticas de
este grupo [51].
Recientemente, se ha notificado una disminución en la actividad de la eNOS en la aorta y cultivos de células endoteliales aórticas de ratones knockout, así como un marcado aumento de los marcadores de oxidación mediada por peroxinitritos (ortho-tirosina y nitrotirosina). Este mecanismo podría explicar los hallazgos en ratones knock-out,
como la presencia de aterogénesis acelerada, daño
endotelial por estrés oxidativo y alteración en la vasodilatación a la acetilcolina [52].
Altarescu et al describieron que los polimorfismos hallados en los genes de la eNOS, IL-6, factor
V y proteína Z en los pacientes con EF aumentan la
posibilidad de desarrollar lesiones en la sustancia
blanca en los pacientes con EF [53].
Las estatinas modifican favorablemente la producción y el balance del NO por medio del aumento del flujo sanguíneo cerebral, reducción del tamaño del infarto cerebral y mejoría del estado neurológico en ratones con niveles de colesterol normal.
Esto se ha comprobado en el contexto del aumento
de la actividad de la eNOS sin afectar la expresión
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de nNOS [54]. Este efecto neuroprotector no se ha
observado en ratones genéticamente deficientes de
eNOS, lo que confirma que el aumento de la actividad de esta última es el mecanismo principal contra
la lesión cerebral [55]. Por otro lado, se ha notificado una reducción de la citocinas y de la iNOS con el
uso de estatinas en modelos experimentales de isquemia en ratones en los macrófagos, astrocitos y
microglía [56].
Efectos antiinflamatorios
La respuesta inflamatoria en el sistema nervioso central se caracteriza por la activación de la microglía
y los astrocitos, y por la expresión de mediadores
inflamatorios, con una rápida invasión de células inflamatorias circulantes. Este hecho puede verse aumentado por la inducción precoz de la expresión de
mediadores inflamatorios, como las citocinas, quimiocinas y prostaglandinas, que regulan las moléculas de adhesión y aumentan la permeabilidad de
la barrera hematoencefálica [57]. El hallazgo de células inflamatorias dentro y en la superficie de las
placas de ateroma se ha notificado con anterioridad
[58]. Una gran variedad de marcadores circulantes
de la inflamación, como la proteína C reactiva, IL-6,
moléculas de adhesión leucocitarias, etc., puede
predecir el riesgo de eventos vasculares isquémicos.
Otras proteínas, como las selectinas, mo­léculas de
adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y mo­lé­culas de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1), han demostrado tener un papel primordial en el origen, progresión y desestabilización de la placa de ateroma,
por medio de la degradación de la matriz extracelular, inhibición de la función de las células del músculo liso vascular, etc. [59,60]. La exposición de las
células endoteliales y de los leucocitos circulantes a
los glucoesfingolípidos de baja densidad resulta en
un aumento en la expresión de moléculas de adhesión plaquetarias endoteliales y de integrina MAC-1
en leucocitos [61]. Estas interacciones promueven
la activación y liberación de citocinas proinflamatorias, incluyendo TNF-α e IL-1β. La ciclooxigenasa (COX) es un enzima que cataliza la síntesis de
prostaglandinas a partir del ácido araquidónico.
Existen dos isoformas de COX: COX-1 y COX-2. La
COX-1 se expresa en varios tipos celulares, incluyendo la microglía y los leucocitos durante el daño
cerebral [62]. La COX-2 se asocia con la producción de radicales libres y prostanoides, y es inducida durante la inflamación y la isquemia cerebral
[63]. Otro marcador descrito es la molécula de adhesión celular endotelial-plaquetaria-1 (PECAM o
CD31), que es una glucoproteína de transmembrana, implicada en la extravasación leucocitaria, por
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medio de la facilitación de la interacción de integrinas a ICAM-1 y VCAM-1 [64]. Por último, la mieloperoxidasa (MPO) leucocitaria participa de la reacción del peróxido de hidrógeno para generar radicales libres, como el superóxido, peroxinitritos,
etc. [65]. Es uno de los componentes fundamentales en la inflamación y desempeña un papel primordial en la respuesta inflamatoria tras la anoxia en
modelos animales después del ataque [66].
De Graba et al comunicaron el hallazgo de valores elevados de ICAM-1, VCAM-1 y P-selectina,
así como también una mayor expresión de MAC-1
en monocitos, CD11b y CD18 en pacientes con EF
en comparación con los controles [67]. Estos resultados se reprodujeron en otras publicaciones [50,
68]. Recientemente, se ha obtenido una evidencia
directa de que el acúmulo de Gl3 induce un estado
de estrés oxidativo y una sobrecarga de radicales libres a nivel endotelial [50]. Actualmente, Park et al
han comunciado un incremento en la actividad de
la COX-1 y 2 endotelial, lo que contribuye a la vasculopatía de la EF. Posiblemente, este aumento en
la actividad enzimática es el resultado de mecanismos compensatorios que intentan mantener el funcionamiento de las CMLV [69]. Por último, se ha
demostrado una sobreexpresión de PECAM-1 en
pacientes con EF [70].
El estudio de la MPO sérica en 73 pacientes con
EF arrojó dos resultados [71]. Los niveles de MPO
fueron significativamente más elevados en pacientes con respecto a los controles. La segunda conclusión surgió del seguimiento de los pacientes con
valores elevados de MPO a los seis años de iniciado
el estudio, ya que el 30% presentó eventos vasculares y no se evidenció descenso de estos valores con
el uso de TRE. Por lo antedicho, se concluyó que la
MPO sérica elevada es un factor de riesgo para desarrollar eventos vasculares en la EF.
Las estatinas han demostrado inhibir distintos
procesos inflamatorios, como la interacción entre
el endotelio y leucocitos tanto en pacientes con hipercolesterolemia [72] como en sujetos con niveles
normales de colesterol [73,74]. Uno de los mecanismos protectores es la inhibición de la adhesión endotelial por los monocitos, por medio de la reducción de la expresión de P-selectinas, ICAM-1 y
VCAM-1, como también la reducción del número
de monocitos que expresan MAC-1. Por otro lado,
se ha comunicado una reducción en la expresión de
CD11b/CD18 en monocitos con el uso de simvastatina y lovastatina [75]. Recientemente, se ha notificado la reducción de la expresión y actividad de la
COX-2 en cultivo de células humanas con el uso de
estatinas [76]. Éstas han podido disminuir la per-
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meabilidad endotelial por medio de la alteración en
la distribución intracelular de PECAM-1 en células
endoteliales [77]. También las estatinas inhiben poderosamente la expresión del ARN mensajero de la
MPO en monocitos y macrófagos humanos y animales [78], mientras que la atorvastatina reduce las
concentraciones de MPO en pacientes con síndrome coronario agudo [79].
Efectos antitrombóticos
Durante la isquemia cerebral aguda, se elevan los
niveles de marcadores protrombóticos, como el fibrinógeno, el inhibidor del activador del fibrinógeno-1 (PAI-1), el complejo trombina-antitrombina III,
etc. [80]. Por otro lado, los niveles elevados de homocisteína sérica suponen un mayor riesgo de padecer enfermedad vascular [81]. La homocisteína
es un aminoácido que se produce durante el metabolismo de la metionina y cuya concentración puede regularse mediante la administración de ácido
fólico y vitaminas B6 y B12 [81]. Los niveles elevados
de homocisteína resultan en estrés oxidativo e inducen a la apoptosis en células endoteliales [82]. El
factor tisular es una glucoproteína de membrana y
sus niveles aumentan durante los procesos trombóticos [83,84]. Esto resultará en la inducción de señales proinflamatorias, activación de proteasas e
inducción de la expresión de TNF-α, IL y moléculas
de adhesión. De forma contraria, el inhibidor de la
vía del factor tisular es una proteína anticoagulante
que actúa bloqueando el complejo factor VII-factor
VIIa [85]. La trombomudulina (TM) tiene dos efectos diferentes de inhibición de la coagulación: el
primero es anticoagulante, como el de la heparina,
donde la unión TM-trombina inhibe la capacidad
de la trombina de convertir el fibrinógeno en fibras
de fibrina [86]; el segundo es la conversión del cimógeno de la proteína C en una proteína C activada en concentraciones fisiológicas de calcio, de tal
modo que la velocidad constante de activación de
la proteína C aumenta miles de veces [87].
Otros marcadores de trombosis que han generado interés son las micropartículas endoteliales (MPE),
las cuales están formadas por pequeñas vesículas
con componentes de membrana que son liberadas
por exocitosis por distintos tipos celulares. Las MPE
se encuentran elevadas en enfermedades asociadas
a procesos trombóticos arteriales o venosos [88].
En pacientes con EF se han comunicado niveles
aumentados de PAI-1, como de homocisteína y factor tisular [67,89]. En este último se evidenció una
significativa disminución del inhibidor de la vía del
factor tisular. Por otro lado, los niveles de TM se
han notificado disminuidos con respecto a los con-
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Actualización en el tratamiento de la enfermedad de Fabry
troles [67]. Gelderman et al evaluaron la presencia
de MPE en muestras de sangre venosa de 10 pacientes con EF en edad pediátrica, y encontraron
niveles elevados de CD144+ y CD105+ comparados
con los controles [90].
Las estatinas presentan un efecto regulador positivo sobre la fibrinólisis, por medio de la inhibición de la expresión del PAI-1 y aumento del activador del plasminógeno tisular [91,92]. Los estudios con atorvastatina en relación con la homocisteína en células mononucleares de sangre periférica mostraron una disminución de la producción de
homocisteína in vitro [93]. Otro mecanismo protector de las estatinas con respecto a los niveles de
homocisteína es la atenuación de la activación de
las caspasas, con aumento en la expresión de los
inhibidores celulares de la apoptosis 1 y 2 [94]. El
uso de estatinas ha demostrado inhibir en forma
dependiente de la dosis la expresión de factor tisular en monocitos [95].
Estudios en cultivos de células endoteliales de
arterias coronarias demostraron disminuir significativamente la producción de MPE con fluvastatina
[96]. Otro estudio evaluó la simvastatina y describió un aumento en la liberación de MPE por parte
de células en proceso de apoptosis, mientras que las
células adheridas no mostraban signos de apoptosis. Los autores concluyeron que la simvastatina
mejora las condiciones del endotelio vascular remanente por medio de la liberación (o separación)
de MPE [97].
Efectos sobre el IIM vascular
Como se describió anteriormente, el IIM vascular
se encuentra aumentado en los pacientes con EF en
diferentes territorios, sin que este hallazgo esté relacionado con hipertensión arterial ni depósito de
placas de ateroma. Las estatinas fueron evaluadas
en 305 pacientes asintomáticos, en quienes se midió la progresión del IIM carotídeo. El resultado
demostró que la pravastatina detuvo la progresión
del IIM en el grupo tratado [98]. Estos resultados se
reprodujeron recientemente con el uso de otras estatinas [99,100].
Antiagregantes plaquetarios
Si bien los antiagregantes plaquetarios se han sugerido como otro tratamiento asociado a la TRE, no
son muchos los mecanismos beneficiosos demostrados que puedan generar protección en la vasculopatía de la EF. Tal vez su acción inhibitoria sobre
la COX pueda, en conjunto con las estatinas, ser
beneficioso [101].
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Conclusiones
Los conocimientos fisiopatológicos de la EF siguen
siendo limitados. La disminución de los depósitos
de Gl3 en varios tipos celulares, principalmente en
el endotelio, no han evitado la progresión de la enfermedad en muchos pacientes. Estos resultados
muestran que tal vez el origen de la vasculopatía no
sea endotelial, sino el resultado del deterioro inicial
de las células musculares lisas de los vasos. Esta hipótesis se basa en los resultados de los estudios
histopatológicos que muestran afectación muscular
lisa vascular inicial, con ausencia de depósitos endoteliales, aun en heterocigotas y variantes cardíacas [15-17].
La TRE es el único tratamiento específico disponible que ha demostrado beneficio, especialmente
cuando se introduce en etapas tempranas de la enfermedad. Resulta de esta revisión que los niveles
de Gl3 se normalizan [5] y en los pacientes que no
desarrollan anticuerpos, disminuyen los niveles de
liso-Gl3 [20]. Actualmente, la decisión de inicio de
la TRE se basa en la presencia de síntomas tempranos (acroparestesias, microalbuminuria) o de evidencia de depósitos en el endotelio vascular o podocitos en la biopsia renal. Posiblemente estos criterios de inicio de la TRE sean tardíos, ya que la
presencia de un grosor aumentado inicial del IIM
no demostrará síntomas de la EF. Tiempo después
del depósito y disfunción de las CMLV, se dispa­
rarán mecanismos inflamatorios y protrombóticos;
habrá aumento de los niveles de liso-Gl3 y Gl3, que
originarán el deterioro endotelial secundario y, más
tarde aún, la aparición de los signos y síntomas. Es
decir, el inicio de la TRE debe ser precoz para así
evitar la falta de respuesta en algunos pacientes.
Actualmente se ha evidenciado que la TRE asociada a terapia de inhibición del sustrato en ratones
produjo mayores beneficios que la TRE por sí sola
[datos no publicados].
El uso de tratamientos concomitantes a la TRE
se realiza con antiproteinúricos (IECA y ARA II),
los cuales han demostrado su efectividad. La terapia con estatinas se ha sugerido previamente [102]
por la revisión de sus mecanismos demostrados en
pacientes con valores elevados y normales de colesterol. En esta última publicación se sugieren tres
grupos de pacientes en quienes las estatinas deberían evaluarse: confirmación previa de accidente
cerebrovascular, daño cerebrovascular isquémico
en la resonancia magnética de cerebro aun sin signos o síntomas de déficit neurológico, y presencia
de marcadores protrombóticos séricos elevados.
Por último, los antiagregantes plaquetarios podrían
567
J.M. Politei
generar un efecto protector si se combinan con los
tratamientos adyuvantes previamente descritos.
Es habitual el uso de medicación concomitante
para el tratamiento del dolor neuropático [103,104],
aunque no se han demostrado beneficios directos
sobre la fisiopatología de la EF.
En conclusión, la publicación de más comunicaciones sobre autopsias y biopsias en pacientes con
EF bajo TRE ha generado un cambio en los conceptos fisiopatológicos. La TRE muestra utilidad cuanto más temprano se inicie, lo que lleva a revisar los
criterios para su uso en pacientes. Tal vez debamos
evaluar el uso conjunto de TRE, antiproteinúricos,
estatinas y ácido acetilsalicílico como tratamiento
inicial en todos los pacientes con EF.
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Update on the treatment of Fabry’s disease: pathophysiological concepts
Introduction. Fabry’s disease is a consequence of the deficiency of lysosomal alpha-galactosidase A, which gives rise to
excessive depositing of glycosphingolipids in endothelial cells, smooth muscle cells in vessels, podocytes, neurons, etc. The
symptoms begin in childhood, with neuropathic pain, and progress towards kidney and heart failure, as well as cerebro­
vascular accidents from the third decade of life onwards.
Development. This review presents the changes in the pathophysiological concepts that have been acquired in the nine
years since enzyme replacement therapy started to be employed. The earlier enzyme replacement is started, the more
effective it is, which thereby calls for a review of the criteria for its use in patients. Furthermore, the need for concomitant
treatments is also evaluated based on the pathophysiology of the disease.
Conclusions. The joint use of enzyme replacement therapy, antiproteinuric drugs, statins and acetylsalicylic acid must be
evaluated as initial treatment in all patients with Fabry’s disease.
Key words. Alpha-galactosidase A. Enzyme replacement therapy. Fabry’s disease. Glycosphingolipids. Statins. Stroke.
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www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (9): 561-570