Prolactina: Nuevos Enfoques

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
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Prolactina: Nuevos Enfoques
Año 2014 - Revisión: 0
Dra. María Gilligan
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Introducción
La prolactina (PRL) es una hormona polipeptídica de 199 aminoácidos, descripta hace
unos 80 años. Históricamente, es conocida por su función sobre el desarrollo mamario, la
lactancia y su papel “modulador funcional” del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, se le han
atribuido más de 300 acciones diferentes, alguna de ellas relacionadas con el balance
hidroelectrolítico, el crecimiento y desarrollo, la reproducción y la inmunorregulación. Su
amplia distribución en tejidos extrahipofisarios justifica las numerosas funciones que se le
adjudican hoy en día, con efectos paracrinos y autocrinos.
Los síntomas y signos clásicos de hiperprolactinemia (disfunción gonadal, esterilidad,
alteraciones en la densidad ósea) son bien reconocidos. En contraste, la asociación de
hiperprolactinemia con alteraciones metabólicas e inflamatorias y el consiguiente aumento
del riesgo cardiovascular no están bien documentados. Por otra parte, algunas
experiencias demostrarían la influencia de la PRL en la proliferación de algunas líneas
celulares (acción mitogénica), aunque su relación con la patología oncológica permanece
en debate.
PRL Extrahipofisaria: Concepto, Distribución y Acción Biológica
Aunque la mayor proporción de la PRL circulante es de origen hipofisario, en los últimos
años se ha resaltado el papel de la PRL producida localmente (origen extrahipofisario),
cuyo control de secreción es aún poco entendido.
Se han identificado numerosas fuentes de producción de PRL (próstata, placenta,
endometrio, miometrio, células del sistema inmune y otros). La PRL extrahipofisaria,
parece ser mucho más frecuente en otros animales que en los seres humanos, por lo que
los modelos de ratones son en general menos útiles para comprender el papel local de la
hormona. Esta particularidad refleja la especificidad del mecanismo de regulación del gen
de la PRL.
Por el momento no se cuenta con una técnica que permita distinguir la PRL hipofisaria de
la extrahipofisaria. Por otro lado, pese a que la PRL es producida por tejidos periféricos,
se asume que se mantiene dentro del sitio de producción, por lo que su contribución al
pool de PRL circulante ha sido imposible de evaluar. Se ha informado que pacientes
hipofisectomizadas con cáncer de mama presentan valores de PRL cercanos a lo normal
después de la cirugía, lo que sugiere que, en algunas circunstancias, la producción
extrahipofisaria contribuye al pool de los niveles séricos totales de PRL.
Copia N° :
Nombre
Representante de la Dirección:
Revisó
Dr. Leonardo Gilardi
Fecha:
Aprobó
Dra. Inés Morend
Firma
Fecha
07/08
22/08
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De los Conceptos Clásicos a una Nueva Visión
Los estudios realizados durante los últimos diez años tienen una percepción muy amplia
de la acción biológica de la PRL, sumando aspectos más novedosos a su efecto. Estas
nuevas acciones deben ser consideradas como adicionales a la acción clásica y no
sustituir a los principios que han sido validados con los años.
Modo de acción
Patología
Visión clásica
Endocrino
Hiperprolactinemia
Efectos metabólicos
Desconocidos
Tratamiento
Agonistas dopaminérgicos
Nueva Visión
Paracrino / Autocrino
Carcinogénesis
Insulinorresistencia
Aumento de masa grasa
Antagonistas del receptor
PRL y Metabolismo Hidrocarbonado
La hiperprolactinemia ha sido relacionada indirectamente en la patogénesis de la
obesidad y de la intolerancia a la glucosa. Son varios los mecanismos postulados para
ello:
 Estimulación de la lipogénesis y/o disminución de la lipólisis en el tejido adiposo
blanco
 Reducción del tono dopaminérgico en el sistema nervioso central
 Interrupción de la actividad circadiana neuroendocrina hipotalámica del tono
neuropeptidérgico
 Alteraciones secundarias en otros ejes hipofisarios, que podrían conducir a
hipotiroidismo o alteraciones gonadales
Los ratones genomodificados (knock out) para el receptor de PRL presentan disminución
del peso corporal y la masa grasa; el efecto opuesto se observa en las hembras con
hiperprolactinemia. Estos datos están en consonancia con el aumento de peso observado
en los pacientes con hiperprolactinemia.
Por otro lado, la PRL tendría influencia directa o indirecta en el sistema orexígenoanorexígeno, por lo que la hiperprolactinemia induciría hiperfagia. La disponibilidad de
sitios de unión al receptor dopaminérgico D2 (D2R) en el núcleo estriado de los seres
humanos obesos (medida con tomografía por emisión de positrones) se encuentra
considerablemente disminuida, en proporción al índice de masa corporal. En un estudio
de Annamaria Colao y col, llevado a cabo en mujeres obesas, se ha demostrado que la
secreción de PRL es considerablemente mayor, en proporción con la masa grasa visceral,
siendo el tejido adiposo la fuente de exceso de PRL en la obesidad (figura 1)
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Figura 1: Porcentaje de grasa en pacientes con PRL normal o elevada
Adaptado de Naliato, E. y col. Clinical Endocrinology (2007)
Por otra parte, se han descripto trastornos del metabolismo de la glucosa, disfunción
endotelial e insulinorresistencia en mujeres premenopáusicas con hiperprolactinemia.
Este efecto parecería ser independiente de la obesidad u otros parámetros
antropométricos, así como de los niveles de leptina y de adiponectina. La
hiperprolactinemia estimularía en forma directa la secreción pancreática de insulina con el
consecuente hiperinsulinismo, producto de una probable acción citotrófica sobre las
células beta. La implementación de un tratamiento con agonistas dopaminérgicos,
además de la normalización de los niveles de PRL, produciría redistribución de la masa
grasa corporal y cambios en la sensibilidad a la insulina, con la consiguiente disminución
del riesgo de síndrome metabólico y sus complicaciones.
En 2013 se publicó un estudio para evaluar los efectos del tratamiento con cabergolina en
los distintos parámetros del síndrome metabólico en pacientes con prolactinomas.
Después de 12 meses, el tratamiento con cabergolina mejoró significativamente la
resistencia a la insulina y el perfil metabólico, mientras que se requeriría más tiempo para
lograr una mejora significativa en la disfunción del tejido adiposo y en el peso corporal.
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Prolactina y Sistema Cardiovascular
PRL y aumento del riesgo cardiovascular: en los últimos años son cada vez más los
informes que mencionan un papel de la PRL en el sistema cardiovascular. En estudios
experimentales realizados hace más de 30 años, se demostró que la PRL ejerce un efecto
cronotrópico y vasoconstrictor. En pacientes con prolactinomas, las concentraciones
séricas de PRL se asocian con un perfil de riesgo cardiovascular adverso, caracterizado
típicamente por resistencia a la insulina, inflamación de bajo grado y alteración de la
función endotelial. A su vez, las mujeres con concentraciones más elevadas de PRL
tienen mayor riesgo de hipertensión arterial y mayor rigidez aórtica. Se han desarrollado
posibles explicaciones a la generación de fenotipos aterogénicos; una de ellas plantea
que la proliferación vascular, la vasoconstricción y el mayor estrés oxidativo son
promovidos por el clivaje de PRL a su fragmento de 16 kDa; esta molécula afecta
adversamente al endotelio, la vasculatura cardíaca y la función de los cardiomiocitos, con
acción angiostática y proapoptótica.
PRL y estado inflamatorio: en el estudio de Yavuz y colaboradores, se evaluó la
disfunción endotelial en los pacientes con hiperprolactinemia. La función endotelial se
midió según la vasodilatación mediada por flujo (VMD) en la arteria braquial por
ultrasonido de alta resolución. La VMD fue menor en los pacientes con niveles elevados
de prolactina en comparación con los sujetos sanos; a su vez, la VMD mejoró durante el
tratamiento con bromocriptina. La disfunción endotelial puede deberse a la
hiperprolactinemia per se, a las bajas concentraciones de estrógenos o a la resistencia a
la insulina.
Se ha propuesto que la disfunción de la célula endotelial es un evento temprano de la
aterogénesis. La inflamación de bajo grado se caracteriza por concentraciones elevadas
de proteína C-reactiva (PCR) y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular
aterosclerótica. La PCR es un reactante de fase aguda, sintetizada principalmente por los
hepatocitos después de la estimulación por citoquinas proinflamatorias. Los niveles de
PCR son significativamente mayores en los pacientes con prolactinomas que en los
sujetos sanos, pero disminuyen durante el tratamiento. Dado que la hiperprolactinemia se
asocia con resistencia a la insulina y aumento de peso, es probable que este fenotipo
contribuya al estado inflamatorio. En modelos de análisis multivariado, la
hiperprolactinemia demostró ser el predictor más fuerte de incremento de la PCR.
Además, en pacientes no obesos, la PCR fue mayor que en los controles, lo que sugiere
que los niveles elevados de PRL serían responsables del aumento en la PCR, de forma
independiente de la obesidad.
Dado que el hipogonadismo hipogonadotrófico se asocia con menor sensibilidad a la
insulina, no se puede descartar que la disfunción gonadal inducida por hiperprolactinemia
pueda contribuir al estado inflamatorio en estos pacientes.
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Prolactina y Carcinogénesis
Hay evidencias que la PRL podría desempeñar un papel en la génesis tumoral en
diferentes tejidos humanos (ginecológicos, colorrectal, tracto gastrointestinal superior y
hematopoyético), pero los datos sobre el riesgo de cáncer en pacientes con
hiperprolactinemia aún no son concluyentes.
El conocimiento del papel de la PRL en el cáncer de mama surgió hace varias décadas;
en la década de 1970 se reconoció que esta hormona podría contribuir de manera
significativa en la patogénesis y la progresión de las neoplasias mamarias en roedores.
Sin embargo, ensayos clínicos posteriores en pacientes con cáncer de mama en
tratamiento con agonistas dopaminérgicos no dieron los resultados esperados. Estos
hallazgos llevaron a pasar por alto los posibles efectos autocrinos/paracrinos de la PRL en
una neoplasia. Los estudios epidemiológicos realizados durante los últimos años no
fueron concluyentes para correlacionar los niveles de PRL y el riesgo de cáncer de mama.
Algunos estudios en cultivos celulares destacan que el posible mecanismo involucrado
sería el aumento de la supervivencia de las células neoplásicas de la mama, estimulando
su proliferación y disminuyendo su apoptosis.
Han sido descriptas distintas vías de señalización de la PRL implicadas en el desarrollo
del cáncer de mama:
 Vías como JAK2/STAT5, que aumenta la supervivencia de las células malignas y
estimula la generación de nuevas células cancerosas, con disminución de la muerte
celular.
 Otras vías relacionadas, como Her-2, un receptor de tirosinquinasa, sobreexpresado
en muchos de los carcinomas de mama. La PRL induce la fosforilación en tirosina de
Her-2 y aumenta la proliferación celular.
Las formas tumorales más agresivas de cáncer de mama pueden mostrar una
sobreexpresión del receptor de PRL. Existen mutaciones activadores en el gen que
codifica ese receptor que pueden ser potencialmente oncogénicas. Sin embargo, Glasow
y colaboradores no detectaron dichas mutaciones, por lo cual se puede concluir que la
PRL podría participar en el crecimiento y proliferación tumoral a través de un receptor
funcional.
A su vez, algunos cambios cuantitativos en la expresión de las distintas isoformas del
receptor de PRL, así como ciertas alteraciones en la capacidad de respuesta celular
epitelial maligna, podrían afectar indirectamente la señalización del citado receptor.
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Fig. 2: Mecanismo de acción de la prolactina por señales intracelulares producidas por activación del
Jak2 o de la cascada del RAF. Scaglia H. y col. RAEM (2005)
En la figura 2 se describe el mecanismo de acción de la PRL mediado por su receptor en
células de cáncer de mama. La PRL se une a su receptor; con él, atrae una nueva
molécula del receptor y se dimeriza. De esta forma se inicia una cadena de reacciones
intracelulares que terminan con la activación de la MAPK, que interacciona con el ADN y
promueve la mitogénesis y el crecimiento celular, con inhibición de la apoptosis.
Aún se desconoce si los efectos de la PRL son directos, o si esta molécula induce la
expresión de otros factores que pueden modular o mediar directamente. In vivo, la función
mamaria está regulada por complejas interacciones hormonales, incluyendo PRL,
estrógenos, y progestinas, así como factores de crecimiento locales, miembros de la
familia de factores de crecimiento (factor de crecimiento endotelial [EGF], factor de
crecimiento similar a la insulina [IGF] y factor de crecimiento transformante [TGF]), en los
diferentes tipos celulares presentes en el tumor mamario. Estos factores pueden
amplificar o inhibir señales de otros tipos de células epiteliales por varios mecanismos,
como la alteración de la expresión de los receptores, que influyen en la actividad de las
vías de señalización y en la activación de otros moduladores paracrinos. Por ejemplo,
Yamauchi y colaboradores demostraron que la PRL endógena aumentó la fosforilación
del residuo de tirosina de erbB2, expresado en líneas celulares tumorales, lo que llevaba
a una mayor proliferación a través de la cascada Ras-MAPK.
Otra hipótesis involucraría a la PRL producida localmente en las interacciones recíprocas
estroma-epitelio, promoviendo el crecimiento del cáncer de mama. En condiciones
normales, la producción de PRL es mayor en los adipocitos mamarios que en las células
epiteliales, pero es controlada primariamente por un factor inhibidor de PRL (PIF). Durante
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la carcinogénesis, el factor secretor de PRL producido por las células tumorales
incrementa la secreción de esta molécula desde los adipocitos, antagonizando al PIF o
estimulando directamente la síntesis de PRL. La PRL derivada del adipocito difunde hacia
el tumor y produce up regulation de la expresión del receptor de PRL, con incremento de
la proliferación celular, y también logra antagonizar los efectos de la quimioterapia (figura
3)
Fig. 3: Modelo hipotético de la producción local de PRL en la promoción del cáncer de mama. BenJonathan N. y col. Endocr Rev. 2008
Una vez que las células han sufrido mutaciones críticas (genéticas y epigenéticas) que
determinan su potencial tumorigénico, el desarrollo y la progresión neoplásica requieren
de la desregulación de la proliferación celular, aumento de la supervivencia celular y
adquisición de angiogénesis, entre otros mecanismos. La PRL ha demostrado promover
todas estas actividades en células mamarias in vitro, en consonancia con contribuciones a
la carcinogénesis en este tejido.
La tasa de cáncer en las mujeres con prolactinomas es de considerable interés. Sin
embargo, hay pocos informes de casos de cáncer de mama en las mujeres o los hombres
con prolactinomas. Una limitación para inferir en la relación entre los niveles de PRL y el
cáncer es la presencia frecuente de hipogonadismo en mujeres con prolactinomas; la baja
exposición a estrógenos y andrógenos en la premenopausia se encuentra dentro de los
posibles factores que podrían disminuir el riesgo de dicha neoplasia.
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PRL y Autoinmunidad
La PRL desempeña un papel en la modulación de la respuesta inmune, en particular la
atribuida a los linfocitos. Sus receptores se expresan en monocitos, macrófagos, linfocitos
T y B, células natural killer, entre otras, dando lugar a mejoría de la respuesta proliferativa
a antígenos y mitógenos, aumentando la producción de globulinas, citoquinas y
autoanticuerpos (anti-ADN, anticardiolipina, anti-microsomales, antitiroperoxidasa, entre
otros). Desde el punto de vista fisiopatológico, se ha relacionado a la hiperprolactinemia
con múltiples enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES),
artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren y tiroiditis de Hashimoto.
El LES es más común en las mujeres en edad reproductiva. La hiperprolactinemia leve a
moderada se evidencia en el 15% a 33% de los pacientes con LES, de ambos sexos. La
asociación entre valores elevados de PRL y actividad de la enfermedad o afectación de
órganos en el LES es aún debatida. La principal asociación encontrada es con serositis y
anemia. A su vez, la afectación del sistema nervioso central, cutáneo y articular se vinculó
con mayores niveles de interleuquina (IL) 6. La medición de PRL e IL-6 en líquido
cefalorraquídeo puede ser una herramienta útil en la evaluación del lupus
neuropsiquiátrico.
La hiperprolactinemia se relacionó con afectación neurológica, renal y hematológica, así
como con serositis y altos títulos de anticuerpos anti-ADN. La hiperprolactinemia se
asocia con varios autoanticuerpos (antinucleares, anti-ADN, anticardiolipina, antimicrosomales) y con hipocomplementemia.
De particular interés es la asociación entre los niveles hiperprolactinemia y anti-ADN en la
glomerulonefritis de pacientes con LES. Un estudio mostró que el tratamiento de ratones
transgénicos con bromocriptina llevó a reducción de títulos de anti-ADN y disminución de
los depósitos de inmunoglobulina G en los riñones, en comparación con el grupo control.
La PRL nativa (23 kDa) podría estar relacionada con la actividad del LES, mientras que la
presencia de macroprolactina en el suero de pacientes lúpicos se asoció con disminución
de la actividad. Este efecto se explica por la atenuación de la actividad biológica de la
PRL, al interferir con la unión a los receptores de PRL en los linfocitos, desregular la
secreción de PRL e inducir hiperprolactinemia.
La activación de los linfocitos T mediada por la interacción de la PRL con su receptor, vía
JAK2 y Stat5, condujeron a la producción y liberación de una variedad de citoquinas (IL-1,
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, interferón alfa) que estimulan a los linfocitos B activados para
proliferar y diferenciarse. Estos hallazgos apoyan la idea de que la PRL favorece la
ruptura de la tolerancia inmune, que es una característica clave del LES.
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En relación con la artritis reumatoidea, en algunos ensayos clínicos el nivel de PRL en
suero y en el líquido sinovial fue significativamente mayor en los pacientes afectados.
Esto sugeriría que la PRL podría jugar un papel en la gravedad de la enfermedad y en el
daño articular. En algunos estudios, el nivel de PRL fue mayor con la evolución y la
gravedad de la enfermedad. El riesgo de desarrollar artritis reumatoidea se incrementa
después del parto y con la lactancia, particularmente después del primer embarazo.
Por otra parte, los niveles de PRL sérica de pacientes con enfermedad celíaca activa son
significativamente mayores que en aquellos sin actividad de la enfermedad. El nivel de
PRL se correlaciona con el grado de atrofia de la mucosa y con la concentración en suero
de anticuerpos anti-endomisio. La PRL puede desempeñar un papel en la modulación
inmune en el daño intestinal de la enfermedad celíaca y servir como un marcador
potencial para la actividad de la enfermedad. En pacientes con prolactinomas, la
concentración sérica de PRL se asocia con aumento de la masa grasa y resistencia a la
insulina, sumados a un perfil de riesgo cardiovascular adverso, con inflamación de bajo
grado y alteración de la función endotelial. El tratamiento con agonistas dopaminérgicos
mejora dichos parámetros.
Estos hallazgos refuerzan la importancia de un tratamiento adecuado en los pacientes con
prolactinomas. Además de la normalización de la prolactina y la reducción del tamaño
tumoral, se tendrá en cuenta la posible reducción de la grasa corporal, la resistencia a la
insulina y la inflamación sistémica, disminuyendo el riesgo de síndrome metabólico.
Conclusiones e Interrogantes



Dificultades metodológicas:
 Observaciones en modelos animales, con divergencia en la expresión de PRL en
las distintas especies.
 Condiciones pre analíticas, secreción pulsátil, variaciones circadianas, etapa de la
vida, formas moleculares
La hiperprolactinemia se asocia con aumento de la masa grasa, resistencia a la
insulina y un perfil cardiovascular adverso, caracterizado por inflamación de bajo
grado y alteración de la función endotelial. El tratamiento con agonistas
dopaminérgicos mejora dichos parámetros y disminuye el riesgo de síndrome
metabólico.
¿Los agonistas dopaminérgicos son una herramienta futura para el tratamiento de la
obesidad? Se remarca la importancia de un tratamiento adecuado, con objetivos
terapéuticos adicionales a la reducción del tamaño tumoral y la normalización de la
prolactina.

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No hay trabajos suficientes que esclarezcan que conducta seguir ante pacientes con
hiperprolactinemia leve o sin el impacto clínico tradicional de la afección del eje
gonadal, la fertilidad o la disfunción sexual en hombres.
A los conocimientos clásicos acerca de las acciones de la PRL, deben incorporarse y
tenerse en cuenta otros efectos menos conocidos hasta hace pocos años, que pueden
modificar sustancialmente la interpretación y las decisiones terapéuticas en un paciente
con hiperprolactinemia.
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