Moléculas de histocompatibilidad

Moléculas de histocompatibilidad
Tipo II CD4
Tipo I CD8
Péptido corto 9 aa
Péptido largo 13-18 aa
Unidad mixta
Loci DR, DP, DQ
Alfredo Prieto Martín
Área de Inmunología, Universidad de Alcalá
alfredo.prieto@uah.es
Loci A, B, C
23/02/2009
Apuntes on line en:
http://www2.uah.es/problembasedlearning/
CSIC/UAH
1
Plan de las clases sobre moléculas de
histocompatibilidad
Importancia, definición
1. Estructura
Tipos, distribución celular
2. Función
Biosíntesis, transporte, presentación, repertorio
3. Sistema principal de histocompatibilidad
Organización genética, poligenia, coexpresión, polimorfismo
4. Implicaciones en autoinmunidad
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2
1
α1,2,3
Importancia
1.
β2μ
Son necesarias para presentación antigénica por APCs y el
reconocimiento antigénico por linfocitos T.
2.
Determinan
la
histocompatibilidad.
Las
moléculas
de
histocompatibilidad alogénicas son las principales dianas
moleculares de las reacciones de rechazo de órganos
(aloinmunidad).
3.
Son
un
mecanismo
necesario
para
que
se
produzca
autoinmunidad.
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3
Restricción del reconocimiento antigénico
Un antígeno
es reconocido por un TCR, pero solo es capaz de reconocerlo cuando es presentado por una4
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determinada molécula de histocompatibilidad
2
α2,
Definición
„
α3
α1,
β2μ
Las moléculas de histocompatibilidad constituyen
un sistema de transporte de antígenos desde el
interior celular hasta la superficie celular donde
son presentados y reconocidos por los linfocitos T
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1. Tipos y estructura
Clase I
Clase II
α1,2,3
β 1,2
α 1,2
β2μ
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6
3
Cada clase de moléculas de histocompatibilidad presenta
péptidos de un origen determinado que son reconocidos
por un tipo de célula T
1.
Células T CD8 reconocen moléculas de clase I que presentan
péptidos de origen citosólico.
2.
Células T CD4 reconocen moléculas de clase II que presentan
péptidos de origen vesicular.
3.
Células T “no convencionales o raras” (NKT) Moléculas de clase
I no clásicas que presentan péptido de origen vesicular
1.
2.
CD1 presentan glicolípidos
MHC1b presentan formil péptidos
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7
Antígenos de distintos patógenos son presentados en distintos tipos
de moléculas de histocompatibilidad
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8
4
Hendidura de acoplamiento del péptido
Clase I
Clase II
Péptido antigénico
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9 aminoácidos
Péptido antigénico
13-18 aminoácidos
9
Acoplamiento de péptidos antigénicos
Clase I
Clase II
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10
5
El producto de cada alelo (I) sólo presenta determinados péptidos
Implicación: El repertorio de péptidos presentados por una célula depende de la
colección de moléculas de histocompatibilidad que exprese.
Hipotetizar: ¿Que conjunto de moléculas conferirá ventaja adaptativa?
¿Mecanismos genéticos que puedan dar lugar a un conjunto variado?
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Residuos de anclaje
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Residuos de anclaje en péptido interaccionan
Con la molécula de histocompatibilidad (II)
¿Qué podemos deducir si estos tres péptidos se unen a una molécula de clase II?
4
D ASPARTICO
E GLUTAMICO
9
Y TIROSINA
L LEUCINA
P PROLINA
T TREONINA
F FENILALANINA
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Residuos de anclaje
6
Distribución celular diferencial de clase I y II
„
Tejidos linfoides
‰
‰
‰
‰
‰
Células T
Células B
Macrófagos
DC
Células epiteliales del timo
Clase I
Clase II
+++
+++
+++
+++
+
-/+
+++
++
+++
+++
+++
+
-
+
-
-
-
Otras células nucleadas
‰
‰
„
„
Neutrófilos
Hepatocitos
Células renales
Células no nucleadas
‰
Eritrocitos
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Plan de las clases sobre moléculas de
histocompatibilidad
Importancia, definición
1. Estructura
Tipos, distribución celular
2. Función
Biosíntesis, transporte, presentación, repertorio
3. Sistema principal de histocompatibilidad
Organización genética, poligenia, coexpresión, polimorfismo
4. Implicaciones en autoinmunidad
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14
7
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15
La dicotomía se rompe, hay otros tipos
de moléculas de histocompatibilidad:
CD1 y HLAIb
Helice α
Fondo lamina
plegada β
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8
Distribución de carga en las hendiduras de
presentación antigénica
CD1
Clase I
Rojo ácido
Básico Azul
Clase II
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Neutro verde
Moléculas de histocompatibilidad no clásicas son
expresadas por Linfocitos T no convencionales
„
„
„
„
MHC de clase Ib que presentan péptidos de proteínas N formiladas N-f-met a células
CD8, algunos han evolucionado para convertirse en FcR
Moléculas de CD1 del grupo 1 presentan lipopolisacáridos a células Tαβ, CD4, CD8 o
DN
‰
poblaciones de linfocitos especializadas con especificidad por componentes de la pared
celular de las mycobacterias. Reconocen LAM y ácidos mycolicos cola hidrofóbica y parte
azucarada polar. Producen IFN
‰
Macrófagos infectados apoptóticos pueden transferir glicolípidos de mycobacteria a DC
Moléculas de CD1 del grupo 2 CD1d presentan glicolípidos bacterianos a Células NKT
‰
Reconocen N-glicoxil ceramidas de plasmodium y fosfatidil inositol tetramanosido
mycobacteriano
‰
Estas células están implicadas en la formación de granulomas
Células T γδ reconocen isopentenilpirofosfato y otros fosfoligandos
independientemente de moléculas de presentación conocidas, posiblemente
reconocen estas moléculas directamente.
‰
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Contribuyen
a formación de granulomas en respuesta a Mycobacterium
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9
bacterias intracelulares
Inmunidad por linfocitos T convencionales
αβ CD4 y CD8
CD1
grupo1
DN
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Ricketsia Listeria
Presentación cruzada
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Función:
Asociación de péptidos y moléculas de clase I y II
Vía endógena
Vía cruzada
Vía exógena
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10
Procesamiento de péptidos e incorporación a
moléculas de clase I
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Procesamiento de péptidos e incorporación a
moléculas de clase II
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Organización genética del MHC
(evolución por duplicación génica)
Brazo corto cromosoma 6
3500 kb
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Herencia
autosómica ligada, haplotipo conjunto de alelos ligados
Por qué es importante el repertorio de moléculas de
histocompatibilidad expresadas en una célula, un individuo
o una población animal
Condiciona el conjunto de antígenos que pueden presentar.
La viabilidad de las poblaciones animales frente a nuevos
patógenos depende de su diversidad en moléculas de
histocompatibilidad.
La evolución ha favorecido:
1.
2.
3.
1.
2.
4.
5.
Que el conjunto de moléculas sea diverso en cada individuo
Especies sean muy polimórficas para estas moléculas
Lo que es una ventaja en la defensa a patógenos es un
inconveniente para la realización de trasplantes entre distintos
individuos (aloinmunidad).
Los linfocitos de un individuo solo han sido educados para
tolerar las moléculas de histocompatibilidad que porta no las de
otros individuos
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24
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Mecanismos de generación de un repertorio diverso
de moléculas de histocompatibilidad
1.
2.
3.
4.
Polimorfismo
alélicas
para
heterozigotos.
múltiples
alternativas
cada
gen.
Somos
Poligenia tres genes para clase I tres
para clase II
Codominancia No se produce exclusión
alélica.
Una
célula
expresa
simultáneamente moléculas codificadas
por dos alelos del mismo loci.
Duplicaciones génicas Los genes de clase
II DP y DR tienen respectivamente 2 y 3
regiones que codifican la cadena β.
5.
Moléculas heterodiméricas mixtas se
pueden formar por combinación de
cadenas proteicas provenientes del
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haplotipo paterno y materno.
25
Número de tipos de moléculas de
histocompatibilidad expresadas por célula
„
Clase I
„
Un heterocigoto puede expresar hasta seis moléculas
distintas de clase I por célula
„
Clase II
„
Un
heterocigoto
puede
expresar
hasta
24
heterodímeros de clase II distintos entre si por célula.
Duplicación de genes (loci adicionales) para cadenas β
en algunos haplotipos puede aumentar el número
„
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13
El polimorfismo se concentra en las bases que codifican
aminoácidos situados en el surco de unión al péptido.
β1
α1α2
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Significa que estas variantes han sido seleccionadas por su capacidad de unir distintos ags
Polimorfismo fenotípico y genético de las
moléculas de histocompatibilidad
Clase I
Clase II
HLA A HLA B HLAC
HLA DR
HLADQ
HLADP
α
β
α
α
β
Serotipos
21
34
8
1
16
1
5
Alelos
95
151
207
2
239
20
35
Debajo de cada serotipo hay varios alelos
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Genes clase I y DR son los más variables, cadenas β varian más que α
β
1
6
12 80
28
14
Polimorfismo genético
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29
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30
15
Utilidad del polimorfismo fenotípico de
las moléculas de histocompatibilidad
• Repertorio de moléculas de histocompatibilidad determina
el repertorio de péptidos que se unen a ellas y son
presentados
• Mecanismos de generación de amplio repertorio de
moléculas de histocompatibilidad
• Polimorfismo individual
• Polimorfismo poblacional
• Coevolución con patógenos
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No os dejéis confundir por una nomenclatura
Antígeno
presentado
confusa
Moleculas de histocompatibilidad (Mhc)‫‏‬
“Antígenos” HLA
Clase II
Clase I
haplotipo
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Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)‫‏‬
32
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MHC y autoinmunidad
Patologías
Factor genético de riesgo.
Enfermedades autoinmunes órgano
específicas
Haplotipo B8,DR3
Tiroiditis de Hasimoto
DR5
Artritis reumatoide
HLA- DR-4 (haplotipos Dw4 y Dw10)‫‏‬
Diabetes insulino dependiente tipo 1
DR3 y DR4 los heterozigotos DR3/4
tienen aun un mayor riesgo relativo.
Enfermedad celiaca
El 92% de los individuos con
enfermedad celiaca expresan DQ2
Espondilitis anquilosante, artritis reactiva
HLA B27 90% son HLAB27+
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33
Evaluación de la asociación
„
„
Comparación
(cociente
entre) frecuencia expresión
del alelo de riesgo en
población de enfermos y en
población normal
Calculo del riesgo relativo
(RR) que supone ser
portador de un determinado
alelo
Patología
RR
Espondilitis anquilosante HLA-B27
87.4
Diabetes mellitus insulinodependiente DR3/4DQB*
25
Psoriasis autoinmune
12
Esclerosis múltiple DRB1*1501
4.2
Miastenia grave DR3
2.5
2% en sanos
90% en enfermos
RR 45
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34
17
El gatillo molecular de la autoinmunidad
Complejos
de
moléculas
de
histocompatibilidad con péptidos propios
„ Auto antígenos son presentados por los
productos de unos alelos pero no por los de
otros
„ Cada enfermedad se asocia con uno o
varios alelos con capacidad para presentar
autoantígenos
„
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Péptidos autoantigénicos
„
„
„
„
„
„
Colágeno tipo II en Artritis reumatoide
Decarboxilasa de ácido glutámico en diabetes
autoinmune
Proteína básica de mielina (MBP) y glicoproteína
mielínica del oligodendrocito (MOG) en esclerosis
múltiple
Receptor de acetilcolina en miastenia gravis
Receptores de tirotropina en la enfermedad de
Graves
Desmogleina en el pénfigo vulgar
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36
18
Base estructural y funcional para la reactividad cruzada en
pacientes con esclerosis multiple
(Lang y cols Nature Immunology 2002)‫‏‬
„
La esclerosis múltiple esta asociada a alelos de los Locus DRB1
(15) y DRB5 (1)‫‏‬
„
El TCR de un paciente con MS que reconoce un péptido del virus
de Epstein Barr presentado por DRB5*0101
„
También
reconoce
un
péptido
de
MBP
presentado
por
DRB1*1501
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Locus de riesgo en esclerosis múltiple
„
Asociación con cuatro locus
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
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ƒ
1 Fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos
(CNP) enzima que participa en la estructuración
de la mielina y es reconocida por linfocitos T
autoreactivos de pacientes con esclerosis múltiple.
Circulo vicioso agresión interferencia con
reparación
2 HLADRB1*1501
3HLADRB5*0101
4 DQB1*06.
38
19
Factores “ambientales”
50% de los pacientes con ECM tienen infección
por herpesvirus 6
Retrovirus endógenos humanos asociados a
esclerosis múltiple (MSRV) que pertenecen a la
familia W (HERV-W) se han purificado de
cultivos celulares de paciente con esclerosis
„
„
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Retrovirus endógenos asociados a Esclerosis
Múltiple MSRV
(Firouzi R y cols. J Neurovirol 2003)‫‏‬
„
Provocan inflamación aguda en tejidos nerviosos de quimeras
SCID con linfocitos humanos
„
La inyección de MSRV provoca
„
‰
Producción de TNFα e IFNγ
‰
Muerte por inflamación y hemorragias cerebrales diseminadas
En
presencia
de
linfocitos
T
los
MSRV
son
inmunopatogénicos y provocan muerte por inflamación del
tejido nervioso
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40
20
Las moléculas de clase II son necesarias
para el desarrollo de EAE
Anticuerpo anti-clase II inhibe el desarrollo de EAE
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Posibles mecanismos de la asociación
con autoinmunidad
„
„
„
„
„
Los productos de los alelos predisponentes podrían
tener:
Capacidad para inducir selección positiva de células
autorreactivas
Menos capacidad para desarrollar tolerancia a ciertos
autoantígenos (protección dominante)‫‏‬
Más capacidad de presentar péptidos autoantigénicos a
células T autorreactivas
Mayor tendencia a reaccionar contra antígenos extraños
con reacción cruzada con autoantígenos
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