REVISIÓN El factor de crecimiento nervioso en la neurodegeneración y el tratamiento neurorrestaurador L. Lorigados-Pedre a, J. Bergado-Rosado b NERVE GROWTH FACTOR IN NEURODEGENERATION AND NEURORESTORATIVE THERAPY Summary. Aims. The purpose of this work was to gather the information currently available about the content of nerve growth factor (NGF) in experimental models of neurodegeneration and in neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s, Parkinson’s and Huntington’s diseases, as well as to analyse how NGF content is affected by the application of different neurorestorative therapies (transplant and trophic therapy) in these neurological entities. Development. Neurotrophins are proteins that promote the differentiation, growth and survival of many populations of peripheral neurons and the central nervous system during development and adulthood. NGF is the best known and most widely researched member of this family, which is also made up of the growth factor derived from the brain and neurotrophins 3, 4/5, 6 and 7. In the last few decades, significant progress has been made in the knowledge available about the biological role played by these factors, their molecular characterisation and regulation, as well as their signalling mechanisms. Yet, little is known about the role played by the neurotrophic factors in neurodegenerative diseases or whether the levels of these factors are modified following the use of neurorestorative treatment. Conclusions. Neurodegenerative disorders, especially Parkinson and Alzheimer, are accompanied by modifications in the levels of NGF that depend on the extent to which the disease has progressed. A model of the changes in NGF content during neurodegenerative processes is also proposed. [REV NEUROL 2004; 38: 957-71] Key words. Alzheimer’s disease. Huntington’s disease. Neurodegeneration. Neurorestoration. NGF. Parkinson’s disease. INTRODUCCIÓN Las últimas décadas han sido importantes en el desarrollo del conocimiento sobre el sistema nervioso central (SNC), en especial, en la comprensión de la etiopatogenia de las enfermedades neurodegenerativas (END) y en la búsqueda de nuevas vías terapéuticas para su tratamiento. Las END se caracterizan por un síndrome clínico definido, una etiología –en la mayoría de los casos– todavía desconocida, la edad avanzada como factor de riesgo y un curso progresivo y crónico [1]. El marcador patológico común para estos trastornos es la pérdida de grupos de neuronas específicas; por ejemplo, la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigrales es un factor clave en la enfermedad de Parkinson (EP) [2]; en la enfermedad de Alzheimer (EA) lo es la pérdida degenerativa de neuronas colinérgicas, serotoninérgicas y corticales [3], y en la enfermedad de Huntington (EH) la muerte de las neuronas gabaérgicas de proyección del estriado [4]. Las neurotrofinas (NT) son proteínas que promueven la diferenciación, crecimiento y supervivencia de muchas poblaciones de neuronas periféricas y del SNC durante el desarrollo y la vida adulta [5-9]. El factor de crecimiento nervioso (NGF, del inglés nerve growth factor) es el miembro más conocido y estudiado de dicha familia, compuesta, además, por el factor de crecimiento derivado del cerebro y las NT 3, 4/5, 6 y 7 [10-12]. Ya en 1951, Levi-Montalcini propuso la hipótesis neurotrófica, al plantear que la supervivencia neuronal específica depenRecibido: 31.03.03. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 21.01.04. a Departamento de Neuroinmunoquímica. b Departamento de Neurofisiología Experimental. Centro Internacional de Restauración Neurológica. Ciudad Habana, Cuba. Correspondencia: Lic. Lourdes Lorigados Pedre. Dpto. Neuroinmunoquímica. Centro Internacional de Restauración Neurológica. Ave 25, n.º 15805, e/158 y 160, Playa. CP 11300. Ciudad Habana, Cuba. E-mail: lourdes. lorigados@infomed.sld.cu. 2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971 de y está regulada por factores neurotróficos sintetizados en cantidades limitadas por las áreas que actúan como blanco [13]. A pesar de que esta hipótesis se basa en estudios del sistema nervioso (SN) durante el desarrollo, la función de las NT en el SN adulto y su potencial disfunción en el envejecimiento y las END ha comenzado a ser de gran interés en el campo de las neurociencias actuales. La hipótesis neurotrófica supone la posibilidad de que la degeneración de poblaciones neuronales específicas en el envejecimiento y en los procesos patológicos sea a consecuencia de la pérdida del acceso a los factores neurotróficos [14]. A pesar del número creciente de investigaciones dirigidas a esclarecer la importancia del NGF en los procesos neurodegenerativos, todavía no se ha definido del todo si los procesos neurodegenerativos, en general, se acompañan de cambios en la concentración del NGF endógeno, y si los tratamientos neurorrestaurativos (trasplante o terapia trófica) modifican la concentración del NGF y pueden influir sobre el curso de la enfermedad. En este trabajo se abordan los principales resultados obtenidos en esta temática y se propone un modelo del comportamiento de la concentración del NGF endógeno en algunos proceso neurodegenerativos. EL FACTOR DE CRECIMIENTO NERVIOSO Durante el desarrollo del SN de los vertebrados se produce un exceso de neuronas que proyectan sus axones hacia el mismo blanco (neuronal o no). Las poblaciones celulares inervadas producen cantidades limitadas de ciertas moléculas proteicas (NT), las cuales permiten la supervivencia de una fracción de las neuronas: aquellas que lograron captar y transportar retrógradamente un número suficiente de estas proteínas [15]. Este proceso asegura que las células blanco estén inervadas por el número y tipo correctos de fibras nerviosas. Además de permitir la supervivencia, las NT están implicadas en la proliferación, diferenciación y crecimiento axónico de las neuronas del SN en 957 L. LORIGADOS-PEDRE, ET AL desarrollo [7]. Sin embargo, el efecto neurotrófico no es un fenómeno limitado a los estadios embrionarios; las neuronas del organismo adulto demandan, para conservar su funcionamiento, un suministro estable de NT [8]. El NGF es el miembro más estudiado de la familia de las NT [12,16]; se descubrió a través de una serie de experimentos conducidos por Rita Levi-Montalcini, Viktor Hamburger y Stanley Cohen, que culminaron con el aislamiento de la proteína y la producción del primer antisuero anti-NGF [13]. Estructura del NGF El análisis de la secuencia de nucleótidos del gen para el NGF de diferentes especies ha mostrado que esta proteína está muy conservada en la escala filogenética [17]. La estructura primaria del NGF de ratón (NGFm) es muy similar a la del ser humano; sólo 12 de 118 aminoácidos son diferentes [18]. El NGF se ha aislado y purificado a partir de la glándula submaxilar de ratón, que constituye la fuente natural más abundante de esta proteína [19]. Esta proteína está constituida por un complejo pentamérico con dos subunidades α, una subunidad β y dos subunidades γ, todas asociadas no covalentemente. La subunidad β (β-NGFm), que es la responsable de la actividad biológica del NGF, es un homodímero de 118 aminoácidos y 26,5 kDa. La proteína comienza en la porción amino terminal con serina y termina con arginina en la porción carboxilo terminal. Cada cadena del homodímero presenta tres puentes disulfuros intracatenarios y se asocia con la otra cadena a través de interacciones no covalentes [19]. Se ha comunicado que las subunidades α y γ podrían estar vinculadas con la regulación de los procesos de liberación y degradación del β-NGFm y brindar protección contra la acción de proteasas [20]. Existen dos metodologías generales para el aislamiento del β-NGFm: la primera, a partir del complejo pentamérico [21,22], y la segunda, a partir del homogenizado de glándula submaxilar sin previa separación del complejo [23]. La utilización de esta última metodología ha revelado como fuentes fundamentales de contaminación la renina y las γ-globulinas de ratón, así como modificaciones en los extremos de la proteína, tales como la pérdida de la arginina en el extremo C-terminal y la pérdida de ocho aminoácidos en el extremo N-terminal. Estas modificaciones ocurren al azar en la población molecular purificada y no alteran la actividad biológica del producto [20]. Receptores Como otros factores de crecimiento, el NGF exhibe su efecto biológico después de interactuar con su receptor específico en la superficie de la célula. La estructura de los receptores está formada por tres dominios: extracelular, transmembrana e intracelular. La porción extracelular contiene los sitios de unión al ligando, mientras que el dominio intracelular contiene una unidad de señalización definida, una tirosina cinasa [24]. En general, se han caracterizado dos tipos de receptores para las NT. Uno, de baja afinidad, se denomina p75 y se expresa en las neuronas y las células gliales. Sus principales funciones son la regulación de la apoptosis neuronal, el transporte retrógrado de NT, la cooperación con los receptores de alta afinidad en la unión a las NT y el secuestro de las NT circulantes [25-31]. El otro tipo de receptor, el de alta afinidad, pertenece a la 958 familia tirosina cinasa (Trk, del inglés tropomyosin-related kinase) y muestra una gran especificidad por los diversos miembros de la familia de las NT. Son tres los genes que codifican la síntesis de los subtipos de receptores: TrkA, TrkB y TrkC. Los receptores TrkA enlazan al NGF y posiblemente a la NT-6 y a la NT-7, los TrkB al BDNF y a la NT 4/5, y los TrkC a la NT-3. Es a través de estos receptores como se se produce, fundamentalmente, la transducción de la señal de las NT [15,32]. La activación de los receptores Trk se produce después de la interacción con su ligando y la internalización del complejo receptor-ligando. Este complejo queda, entonces, en la pared de una vesícula cuyo lumen representa el compartimento extracelular y hacia cuyo exterior queda el dominio con actividad tirosina cinasa. Después de la dimerización y autofosforilación en los residuos de tirosina, el receptor es capaz de activar por fosforilación o interacción alostérica a sus ligandos intracelulares [33]. La vesícula, llamada endosoma señalizante, es retrógradamente transportada al soma, donde continúa generando segundos mensajeros que, de este modo, logran alcanzar el núcleo celular. La cadena de reacciones citosólicas y nucleares que estos mensajeros inician es responsable de los efectos moleculares a corto plazo (p. ej., aumentos en la expresión de factores de transcripción como c-fos y c-jun) y a largo plazo (p. ej., síntesis incrementada de neurofilamentos) de las NT [34]. Distribución y actividad biológica del NGF El clásico concepto de factores neurotróficos producidos por el blanco, señales que actúan retrógradamente y regulan la supervivencia neuronal durante el desarrollo, se estableció primeramente en el SN periférico (SNP), en particular, en las neuronas simpáticas [6]. Al contrario de lo que ocurre en el SNP, el papel fundamental de los factores tróficos en el SNC es la regulación bioquímica y la diferenciación morfológica, más que la regulación de la supervivencia y el desarrollo [35]. El NGF lo expresan las células gliales y las neuronas del SNP. En el SNC lo producen, en condiciones fisiológicas, mayoritariamente las neuronas, y se activa la síntesis glial en casos de agresiones al cerebro [36]. La liberación de la proteína hacia el espacio extracelular se realiza por dos vías: constitutiva y regulada por la actividad neuronal. Esta última depende del sodio extracelular y el calcio intracelular [37]. Las concentraciones endógenas del NGF y de su ácido ribonucleico mensajero (ARNm) aumentan durante el desarrollo del hipocampo, simultáneamente con la inervación de esta área por proyecciones colinérgicas del cerebro basal. Al mismo tiempo, el NGF, pero no el ARNm, aumenta en el septo, lo que sugiere un transporte retrógrado desde el sitio blanco [8]. Los receptores de baja afinidad (p75) y su ARNm se han identificado también en neuronas del cerebro anterior durante el desarrollo. Estos hallazgos son consistentes con el hecho de que el NGF se sintetiza en las áreas blanco y se transporta retrógradamente a las neuronas colinérgicas del cerebro basal anterior [5]. Los receptores TrkA se localizan mayoritariamente en las neuronas sensoriales (nociceptivas y termoceptivas) y simpáticas del SNP, así como en las neuronas colinérgicas del cerebro basal anterior y el estriado. Las neuronas del hipocampo, el tálamo y el tronco cerebral expresan el TrkA, pero en menor grado. Estos receptores se distribuyen homogéneamente en los somas y prolongaciones de las neuronas [38]. REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971 NGF Y NEURODEGENERACIÓN La función del NGF durante el desarrollo se ha demostrado mediante el bloqueo de las neuronas colinérgicas de rata con anticuerpos anti-NGF [39]. Funcionalmente, el NGF tiene múltiples y variados efectos en el SNC o fuera del mismo. En el SN, el NGF tiene una amplia gama de actividades muy bien documentadas, incluyendo el bloqueo de la apoptosis de las neuronas sensoriales y simpáticas en desarrollo, el restablecimiento funcional de las neuronas colinérgicas del cerebro basal anterior después de la axotomía, la inducción de la proliferación y la diferenciación de las células cromafines adrenales adultas y un apoyo autocrino a las neuronas granulares cerebelares durante la ontogenia [40]. Los efectos del NGF sobre poblaciones no neuronales comienzan a apreciarse. De particular interés es el efecto del NGF sobre la hematopoyesis y el sistema inmunitario. Se ha demostrado que la expresión del NGF puede estimularse por las citocinas, las hormonas tiroideas, esteroides, el factor de necrosis tumoral, proteasas y el estrés [25,41,42]. El NGF derivado de la microglía –células inmunitarias residentes en el SNC– puede funcionar como una molécula de señal entre el sistema inmunitario y el SN, directamente, promoviendo la supervivencia neuronal e, indirectamente, protegiendo las neuronas al antagonizar efectos neurotóxicos. Se ha comprobado que la señal inflamatoria induce la expresión del NGF por la microglía como un primer mecanismo de protección contra un daño [43]. Hipótesis neurotrófica y NGF en la neurodegeneración La hipótesis neurotrófica establece que la supervivencia de los distintos grupos de neuronas durante el desarrollo depende del acceso de estas células a los factores neurotróficos, que, al actuar a través de receptores específicos, facilitan la supervivencia de las neuronas y favorecen su diferenciación, desarrollo e inervación del órgano diana. Cada grupo de neuronas responde de forma selectiva a uno o varios factores tróficos, en función de los receptores expresados en su membrana neuronal [44]. La hipótesis neurotrófica atribuye a los factores tróficos una acción principal en la supervivencia de las neuronas. De acuerdo con esta concepción, los factores neurotróficos producidos por el blanco son captados por las terminales presinápticas y transportados retrógradamente por las neuronas. El suministro continuo de un factor neurotrófico específico resulta imprescindible para mantener la vida y el fenotipo de las neuronas [3]. Partiendo de esta hipótesis, se ha planteado que la pérdida de un apoyo trófico endógeno derivado de poblaciones neuronales específicas puede causar las características neurodegenerativas de la EP, la EA y otras END [45,46]. Este concepto ha reafirmado la importancia de examinar los patrones de cambios polipeptídicos en el ARNm de diferentes NT y sus receptores, así como las concentraciones de las NT en condiciones normales y patológicas. En las END es posible que los cambios en la regulación de los factores neurotróficos específicos o sus receptores sean críticos en el patrón de degeneración neural [47]. Estos factores pueden regularse diferencialmente en las neuronas y en las células gliales y en diferentes subpoblaciones neuronales. También los factores tróficos pueden estar sujetos a cambios en la síntesis local o en el transporte hacia o por el tejido blanco. Entonces, se necesitan datos específicos de la célula, tanto de las regiones de degeneración como de las neuronas blanco en el cerebro humano, para generar una REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971 hipótesis probada de un único papel de los factores neurotróficos en estas enfermedades [48]. La posibilidad que las END sean el resultado de un pobre apoyo trófico fue propuesta por primera vez formalmente por Appel [14]. En su trabajo, sugiere que una posible causa de la degeneración neuronal en la EA, la EP y la esclerosis lateral amiotrófica es el reducido apoyo trófico desde la corteza, el estriado y el músculo esquelético, respectivamente. En otros artículos, Hefti et al han planteado que el NGF exógeno puede usarse para prevenir o disminuir la atrofia del cerebro basal anterior relacionada con la EA [49]. La disponibilidad de NGF endógeno para las neuronas colinérgicas centrales puede verse afectada por varios mecanismos, y el más obvio es la pérdida del NGF de las áreas blanco. El primer comunicado orientado hacia esta posibilidad midió la concentración de ARNm para el NGF en cinco pacientes con EA y cinco controles [50]. Sin embargo, la disminución encontrada en los pacientes fue de un 20-25% y no mostró significación estadística. La posibilidad de que la concetración total de ARNm del NGF se estabilice en la EA puede reflejar un incremento relativo en el ámbito celular [51], si consideramos, por ejemplo, la marcada atrofia hipocampal y la pérdida neuronal que también ocurre en la EA [52]. A pesar de que en estos momentos se afirma que la concentración de ARNm del NGF aumenta después de un traumatismo o enfermedad, todavía se desconoce la fuente celular del mismo; para el caso específico de la EA, caracterizada por una extensa gliosis, pudieran ser las células gliales la fuente del ARNm del NGF que se observa. En especial, en la EA y en los modelos experimentales desarrollados para el estudio de esta entidad, en contraste con la hipótesis original sobre el supuesto papel del NGF en la EA [14], la concentración de esta proteína no se reduce e, incluso, se plantea que aumenta [53]. Roy et al detectaron, además, la presencia de anticuerpos anti-NGF en pacientes con EA [54], aspecto que reviste gran interés y que podría ayudar a definir el significado real del NGF en esta enfermedad. ENFERMEDAD DE PARKINSON La EP es un síndrome neurodegenerativo que afecta primariamente a las neuronas productoras de dopamina de la sustancia negra, y causa pobreza y lentitud en los movimientos, inestabilidad en la marcha y la postura y temblor de reposo. Si bien los síntomas de la enfermedad pueden manejarse por algún tiempo con determinados fármacos, el síndrome propiamente dicho es progresivo y la eficacia de los fármacos disminuye con el tiempo [2,55]. Los síntomas clínicos aparecen cuando ya existe un 70-80% de reducción de la concentración de dopamina en el estriado [56]. La etiología y los mecanismos patogénicos de la EP se desconocen. Se ha sugerido que la causa de la EP es multifactorial, e intervienen en la misma diversos factores genéticos y ambientales y el envejecimiento [57]. Sin embargo, no existen datos suficientes que apoyen alguno de estos factores como único responsable. La gran mayoría de los casos de EP son idiopáticos; no obstante, pueden ocasionar parkinsonismo diferentes daños cerebrales, como infecciones, toxinas, agentes farmacológicos y traumatismos de cráneo [58]. También se han descrito formas hereditarias de la EP [59]. Los genes α-sinucleína y parkin se 959 L. LORIGADOS-PEDRE, ET AL Tabla I. Características y limitaciones de los modelos biológicos de la enfermedad de Parkinson. Características Limitaciones Transección negroestriatal (ratas) Depleción de dopamina estriatal Evaluación conductual No específico, lesión aguda Sin relación con la etiopatología del Parkinson Conducta no parkinsoniana 6-OHDA (ratas) Depleción de dopamina estriatal Lesión nigral específica Daño gradual de la sustancia negra Evaluación conductual cuantificable Lesión aguda Relación desconocida con la etiopatología del Parkinson Conducta no parkinsoniana MPTP (ratón) Disminución bilateral de la dopamina estriatal Lesión nigral específica Daño gradual de la sustancia negra Evaluación conductual cuantificable Lesión aguda Sensibilidad variable Recuperación espontánea Relación desconocida con la etiopatología del Parkinson MPTP (monos) Depleción de la dopamina estriatal Lesión nigral específica Daño gradual de la sustancia negra Evaluación conductual cuantificable Conducta parkinsoniana Especie más estrechamente relacionada Lesión aguda Sensibilidad variable Recuperación espontánea Relación desconocida con la etiopatología del Parkinson han asociado con la forma familiar de la EP [60]; la mutación del gen parkin es autosómica recesiva y se piensa que es responsable de algunos tipos de EP de aparición temprana [61], mientras que las mutaciones del gen de la α-sinucleína se relacionan con formas dominantes de EP familiar [59]. La terapia estándar para la EP es la administración oral de una combinación de levodopa y carbidopa. La levodopa es el aminoácido precursor de la dopamina; la carbidopa impide la conversión de la levodopa a dopamina en el tejido periférico. La conversión de la levodopa a dopamina en el cerebro, particularmente en el estriado, provoca una mejoría inicial de los pacientes. Con el uso prolongado de estos fármacos comienzan a producirse efectos adversos y puede llegar a perderse la eficacia terapéutica de los mismos, todo lo cual permite aseverar que el suplemento exógeno de dopamina, sin que se estabilice o promueva la regeneración de la población de neuronas dopaminérgicas dañadas, es todavía una solución temporal e inadecuada del problema [62-65]. Modelos experimentales de EP Todos los modelos experimentales desarrollados para reproducir la EP implican un daño de la sustancia negra o de los axones de la vía negroestriatal, con el objetivo de lograr una disminución drástica de la dopamina estriatal. Los métodos primarios consistieron en dañar el sistema negroestriatal (Tabla I), bien por transección quirúrgica de los axones nigrales, por la infusión de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) cerca del sistema dopaminérgico o por la administración de la neurotoxina 1-metil-4fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) o sus metabolitos tóxicos (1-metil-4-fenilpiridinio, MPP+). El biomodelo de EP utilizado más frecuentemente en roedores es el de la inyección de la neurotoxina 6-OHDA. En bajas concentraciones en el cerebro, la 6-OHDA es una toxina específica, que es secuestrada activamente por las neuronas dopaminérgicas [66-69]. Lo más frecuente es que esta neurotoxina se utilice para provocar una degeneración grave de la sustancia negra de uno de los hemisferios cerebrales, mientras que el otro hemisferio permanece con la sustancia negra intacta. Una ventaja de este modelo unilateral de lesión nigral es que se produce un síndrome motor asimétrico y una conducta 960 rotacional cuantificable, en respuesta a la administración de fármacos que provocan la liberación de dopamina o, directamente, activan los receptores para la dopamina (D-anfetamina y apomorfina) [2,70]. Entre las principales ventajas de este modelo están su relativa especificidad para lesionar neuronas dopaminérgicas y la facilidad de medir conductualmente el grado de la lesión, por lo que se trata del modelo más universalmente utilizado. Otro modelo experimental de EP es el provocado por la neurotoxina MPTP, producto que fue descubierto como un contaminante de un narcótico sintético que se observó que producía signos clínicos de EP en jóvenes adictos [71]. Cuando el MPTP se administra en monos, se observa una sensibilidad a la toxina similar a la de los humanos. Estos monos muestran rápidamente signos conductuales de EP, mimetizan el patrón de degeneración nigral y de depleción de dopamina estriatal y responden al tratamiento con levodopa/carbidopa de manera similar a los enfermos [2,72,73]. Este modelo es uno de los de mayor valor, al reproducir el patrón de neurodegeneración y los síntomas conductuales observados en la EP [74]. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON La EH es otra END con un patrón de herencia autosómico dominante, resultante de un defecto genético en el brazo corto del cromosoma 4. Las primeras manifestaciones de la enfermedad aparecen entre los 35 y los 45 años de edad. Clínicamente, esta enfermedad se caracteriza por movimientos coreiformes involuntarios, cambios psiquiátricos y conductuales y demencia. La aparición de los síntomas está relacionada con la muerte de las neuronas de proyección gabérgicas espinosas de talla media que expresan encefalina, ubicadas en el núcleo caudado y el putamen [75]. El defecto genético del cromosoma 4 resulta en un incremento en el número de copias del trinucleótido CAG que codifica para la glutamina –se requieren más de 39 repeticiones de CAG para manifestar la enfermedad–. Este gen codifica una proteína de 348 kDa llamada huntingtina. Esta proteína se expresa en igual medida en el SNC y en el SNP, tanto la forma normal (no mutada) como la anormal. Su función se desconoce hasta el REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971 NGF Y NEURODEGENERACIÓN Tabla II. Modelos animales de lesión colinérgica. Modelos experimentales de la EA En las últimas décadas se han desarrollaEspecie Áreas cerebrales involucradas do diversos modelos experimentales para Sección septohipocampal Rata y monos Septo medial-hipocampo estudiar los efectos del daño sobre las (fimbria-fórnix) neuronas colinérgicas (Tabla II) [90]. Lesión del NBM Rata NBM-corteza Entre los modelos experimentales de daño a las neuronas colinérgicas centrales, Envejecimiento Rata y monos Cerebro basal anterior colinérgico el de la lesión septohipocampal es el más Inyección de toxinas Rata Septo medial ampliamente utilizado. Este modelo induce cambios fenotípicos en las neuronas NBM: núcleo basal magnocelular. colinérgicas que recapitulan aspectos de la patología de la EA. El efecto se provoca por la transección de los axones de las neumomento [76,77]; no obstante, se sabe que el NGF disminuye su ronas colinérgicas en la fimbria-fórnix. Las neuronas colinérgicas expresión los cultivos de neuronas estriatales [78]. axotomizadas pierden tres días después de la lesión su fenotipo Neuroquímicamente, el mayor defecto involucra la pérdida de normal, así como la capacidad de expresión de ciertos receptores neuronas que contienen GABA, que proveen inervación inhibito- –incluido el p75– y de enzimas relacionadas con la neurotransmiria al globo pálido y a la parte reticulada de la sustancia negra [75]. sión. En dos semanas, las células entran en un proceso de degeneración irreversible con rasgos apoptóticos [91]. Modelo experimental de la EH A partir del hallazgo de que la muerte neuronal en la EH puede estar relacionada con un proceso excitotóxico endógeno [79] TÉCNICAS NEURORRESTAURADORAS se llegó a la conclusión de que la administración intraestriatal Las terapias basadas en la restauración de la población de célude aminoácidos excitotóxicos podría modelar esta enfermedad las dañadas por medio del implante de suspensiones celulares [80]. En especial, la lesión con ácido quinolínico (AQ) en el capaces de integrarse al SNC, así como el suministro de factoestriado destruye preferentemente las neuronas gabérgicas es- res neurotróficos o la combinación de ambos métodos, son en la pinosas de talla media, en un patrón de degeneración observa- actualidad aspectos ampliamente investigados y en los cuales do en la EH [36,81-84]. La lesión excitotóxica en el estriado existen promisorios resultados. también imita los cambios motores y cognitivos presentes en la EH, lo que hace que éste sea un modelo biológico ampliamen- Trasplante neural o neurotrasplante te utilizado [4,82]. El desarrollo de modelos biológicos que simulan algunos aspectos de trastornos como la EP, la EA y la EH ha facilitado un sistema in vivo para estudiar los beneficios y posibilidades ENFERMEDAD DE ALZHEIMER de los injertos derivados de diferentes fuentes. Tanto el tejido La EA es un trastorno neurodegenerativo del SNC relacionado donante fetal como el adulto son fuentes en continuo estudio con la edad; se caracteriza por un deterioro cognitivo global, en la actualidad. Además, las líneas celulares y las células moirreversible y mantenido. La enfermedad puede seguir un cur- dificadas genéticamente se valoran como posible material paso lento o fulminante y tiende a afectar a individuos entre los ra los injertos en el SN. 60 y los 70 años de edad o más tarde, aunque existen casos de El trasplante en el SNC de mamíferos no es un procediaparición temprana. Afecta a más del 0,5% de la población, miento reciente; en la década pasada se realizaron numerosas con una prevalencia entre el 9 y el 10% para los mayores de 65 investigaciones y ensayos clínicos en este campo. Inicialmente, años [85,86]. Esta enfermedad tiene una forma genética y otra el trasplante en el SNC fue una importante herramienta para el esporádica. Aún en la actualidad, a pesar de los numerosos estudio del desarrollo neural, la regeneración y la degeneración. grupos que investigan sobre este trastorno, el diagnóstico se Sin embargo, en un breve período de tiempo, se observó que el realiza por exclusión clínica y neuropatológica y, de forma trasplante de tejido nervioso fetal normal podría aliviar el défidefinitiva, post morten, por la acumulación de depósitos extra- cit neural. Los primeros experimentos realizados en roedores, celulares de β-amiloide, una proteína de 4,2 kDa relativamente confirmaron que el injerto neural podría alterar parámetros insoluble. En el ámbito neuropatológico se presenta una pérdi- motores, sensoriales, cognitivos y neuroendocrinos, y fueron da neuronal en varias áreas corticales, reforzada en el lóbulo estos experimentos la base de la aplicación clínica de los trastemporal y la corteza entorrinal y en el complejo colinérgico plantes neurales [92,93]. del cerebro basal anterior. Todo esto conlleva la interrupción Los trasplantes neurales se realizan fundamentalmente mede las principales vías aferentes y eferentes del hipocampo, lo diante suspensiones celulares obtenidas por disociación enzique explica en parte el déficit cognitivo observado en esta mática del tejido. Las suspensiones celulares tienen la ventaja enfermedad [87,88]. de que se inyectan de manera fácil mediante estereotaxia en el Dentro de las teorías más discutidas en la actualidad sobre sitio del injerto, se insertan rápidamente en el tejido huésped, el origen de la EA, se encuentran la teoría inflamatoria, según la pueden sobrevivir sin un aporte vascular especial y representan cual la enfermedad es resultado del daño del parénquima por una vía menos agresiva para el hospedero [94-96]. una reacción glial inflamatoria, y la teoría neurotóxica, donde A pesar de que la experimentación sobre trasplantes en anise plantea que la enfermedad es resultado del daño por agentes males se ha dirigido hacia varias enfermedades potencialmente neurotóxicos. En general, se acepta que la EA tiene un origen susceptibles de tratarse con esta técnica, como la demencia, la multifactorial [89]. epilepsia y la EH, los mayores avances se han producido en la REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971 961 L. LORIGADOS-PEDRE, ET AL Tabla III. Mecanismos potenciales de la función de los trasplantes. Descripción No específico Efecto negativo del tamaño de la lesión Efecto placebo Efecto neurológico positivo de la cirugía Farmacológico Secreción de neurotransmisores y neurohormonas por el injerto Trófico Liberación de moléculas tróficas que estimulan regeneración en el hospedador El injerto provee un soporte trófico a las neuronas del hospedero Injertos-puente El injerto provee un sustrato celular para la regeneración de los axones del hospedero Reinervación El injerto provee reinervación sináptica y reactivación tónica del cerebro huésped Reconstrucción Establece conexiones de entrada y salida que restauran la funcionalidad de los circuitos neuronales Tabla IV. Características generales de los factores neurotróficos. Inducen Diferenciación neuronal, crecimiento neuronal Mantienen Función normal Regulan Síntesis de neurotransmisores y destino celular Aumentan Supervivencia de una población neuronal en situaciones de muerte celular: necrosis y apoptosis Protegen Contra lesiones agudas y crónicas EP. En este contexto, interesa particularmente señalar que la EP es, quizá, la única END que responde a la terapia de reemplazo del neurotransmisor deficiente, la dopamina. Por tanto, por analogía, el implante de células capaces de aportar dopamina al estriado de forma fisiológica es capaz de revertir las disfunciones del sistema [68]. Ésta fue una de las razones que hicieron que la aplicación del trasplante en SNC se realizara inicialmente en pacientes con EP. Entre los aspectos evaluados en el neurotrasplante están: la edad gestacional, los sitios de implante, el uso de múltiples fetos para un implante y de múltiples sitios como blancos del injerto [97], el empleo de inmunosupresores, la utilización de células crioconservadas, la utilización de otras fuentes celulares (células precursoras, células modificadas genéticamente) y la combinación del trasplante con terapia neurotrófica [3,98-101]. Si bien es cierto que los trasplantes inducen una recuperación funcional, en la actualidad se sabe que la recuperación está mediada por diversos mecanismos, alguno de los cuales es inespecífico. La tabla III muestra los posibles mecanismos del trasplante en el SNC [99]. Se han caracterizado muchos de los eventos vinculados a los efectos del neurotrasplante como técnica restaurativa en las END; sin embargo, no se describen trabajos que evalúen si estos efectos causan cambios en la concentración del NGF. TERAPIA NEUROTRÓFICA La capacidad de los factores neurotróficos para prevenir la atrofia y la muerte neuronal durante el desarrollo y la vida adulta y sus propiedades neuroprotectoras explican el interés que tienen estas proteínas –entre ellas, el NGF– como potenciales agentes terapéuticos para las END y en el daño agudo del SN. La capacidad de los factores neurotróficos de promover la integridad y la supervivencia de las neuronas, entre otras 962 funciones (Tabla IV), y la posibilidad de efectividad de la hipótesis neurotrófica [14,44,102], sitúan a las NT como candidatos terapéuticos para el tratamiento de las END [2,35,47,103,104]. Los factores neurotróficos han sido, durante más de una década, la gran esperanza para encontrar un tratamiento efectivo que combatiera las devastadoras consecuencias de las END. Su uso, avalado por experiencias en modelos animales, se ha propuesto para el tratamiento de algunas enfermedades, entre otras, la EA [105,106], la EP [2,107], la esclerosis lateral amiotrófica [108] y la EH [75]. Hasta el momento, ha recibido especial atención el uso potencial del NGF en la EA [103,109]. En monos y en seres humanos, el NGF se ha infundido crónicamente en el cerebro con la ayuda de bombas osmóticas [110,111]. Los estudios iniciales en ratas revelan la rápida distribución del NGF en el sistema ventricular y su limitada penetración en el parénquima cerebral [112]; esta distribución es compatible con la cinética de difusión de las proteínas [113]. Se han realizado tres ensayos en pacientes a los cuales se les ha infundido NGF en el cerebro. El NGF, en el primer estudio, se infundió en el putamen de un paciente con Parkinson, con el objetivo de apoyar el injerto de tejido de médula adrenal [114]. En la segunda investigación, el NGF se infundió intraventricularmente durante tres meses en un paciente con EA, con lo que se logró una mejoría en las pruebas neurofisiológicas de memoria verbal episódica [110]. El tercer estudio se realizó por medio de la infusión intraventricular en tres pacientes con EA; el tratamiento fue diferente para cada caso en cuanto a la dosis y al tiempo de infusión y los resultados mostraron, en los estudios de imagen, un incremento del flujo sanguíneo cerebral, de los receptores nicotínicos y del metabolismo de la glucosa, y en el electroencefalograma, un incremento de la relación de ondas α/θ [115]. Es importante tener en cuenta que cualquier terapia neurotrófica en la EA u otra END debe ser más efectiva en los esta- REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971 NGF Y NEURODEGENERACIÓN dios tempranos, cuando una gran población neuronal puede todavía servir como sustrato para la acción de las NT [40,116]. El tratamiento cerebral con factores neurotróficos presenta el complejo problema de la naturaleza proteica de estos factores, que les impide atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) en condiciones normales. Esta característica establece la necesidad de buscar vías alternativas para poder aplicar intracerebralmente o por otros métodos los factores neurotróficos, con vistas a la utilización de estos factores como agentes terapéuticos en las enfermedades del SNC. Son muchas las alternativas que se emplean para solucionar las dificultades con la administración central del NGF; entre ellas, destacan los implantes de liberación lenta, que contienen la proteína activa embebida en polímeros biodegradables; otra posibilidad es la modificación de la molécula de NGF para que pueda atravesar la BHE, y, por último, la terapia celular y génica [83,117-125]. MÉTODOS DE DETECCIÓN DEL NGF La sensibilidad requerida en un ensayo para poder cuantificar el NGF en el SNC y el SNP es sumamente alta, debido, fundamentalmente, a la baja concentración del NGF en estos tejidos (2 ng/g de peso húmedo) [126]. Los ensayos inmunoenzimáticos (EIE) estiman que el contenido de NGF en el hipocampo de rata está en 1-2 ng/g de peso húmedo y en 0,3-0,5 ng/g en la corteza. Las áreas cerebrales que contienen los somas de las neuronas colinérgicas (septo, banda diagonal de Broca, núcleo basal de Meynert) contienen alrededor de 0,4-0,7 ng/g. En contraste, el estriado e hipotálamo muestran bajas concentraciones de NGF (0,1-0,2 ng/g tejido) y de su ARNm. Es importante notar que, previo al desarrollo de los EIE, se utilizaban radioinmunoensayos, que mostraban valores sobreestimados en muchos tejidos [127]. Hasta el momento, los EIE desarrollados para detectar la concentración del NGF muestran, a su vez, distintos grados de sensibilidad [126,128,129] y uno de los más sensibles y específicos es el que utiliza el anticuerpo monoclonal 27/21, que es capaz de bloquear la actividad del NGFm y el NGF recombinante humano [130]. Para el establecimiento de este EIE que detecta NGF se partió del conocimiento previo de la secuencia de nucleótidos del gen del NGF de diferentes especies y del conocimiento de que la estructura primaria del NGFm es muy similar a la del humano. La homología entre la secuencia aminoacídica del NGF de ratón y el de otras especies explica la presencia de actividad inmunitaria cruzada entre anticuerpos contra el NGFm y el NGF de otras especies [130-132]. Detección del NGF en el suero Los estudios encaminados a la determinación del NGF en el suero han sido muy contradictorios y muestran una amplia gama de resultados. Inicialmente, las determinaciones mostraban valores muy altos cuando se utilizaban ensayos radioinmunoenzimáticos [133]. Más tarde, Shinoda et al demostraron, por medio de un EIE de doble sitio que los valores comunicados se sobreestimaban [134]. En el mismo año, Heinrich y Meyer, con el mismo anticuerpo monoclonal (27/21 antiNGFm), validaron su utilidad para detectar el NGF humano y encontraron que se presentaba en la placenta y el semen, pero no se detectaba en el suero, de los pacientes con enfermedad REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971 de Paget [135]. Por el contrario, Faradji y Sotelo detectaron NGF en el suero de pacientes con neuropatía diabética por medio de un EIE de doble sitio [136]. Skaper y Varon estudiaron el suero en tres tipos de ensayos biológicos y no detectaron actividad neurotrófica en las muestras, lo cual permitiría concluir que, si existía NGF activo en el suero, sería con concentraciones por debajo de 0,1-0,2 UB/mL (límite de detección de los métodos utilizados). Contrariamente, Stephani et al hallaron, por medio de un ensayo de actividad biológica en ganglio sensorial del embrión de pollo, la presencia de actividad biológica en muestras de suero de rata, ratón y humano [137]. Más adelante, Stephai y Mauter demostraron la existencia de NGF en el suero de pacientes con EA [138]. En 1993, Naher-Noé et al compararon la detección del NGF por EIE y ensayo de actividad biológica en muestras humanas –nervio ciático, músculo cardíaco, hipocampo, líquido cefalorraquídeo (LCR) y suero– y plantearon que existía NGF en estas muestras, pero que no era posible detectarlo en el LCR [139]. En la actualidad, no se ha dilucidado el papel fisiológico del NGF en el suero. Entre las posibles funciones se describe la eliminación de esta proteína en la sangre, con lo que se logra disminuir la concentración del NGF en el cuerpo neuronal y, de esta forma, regular la cantidad disponible para lograr los efectos tróficos [140]. Otra alternativa para explicar el origen del NGF sérico sería su síntesis por neuronas simpáticas que inervan a los vasos sanguíneos y que son una de las principales fuentes de NGF [141]. Ya en 1998, Hellweg resumió las posibles fuentes celulares, centrales y periféricas, de NGF en el suero; entre ellas están: células supraópticas, ventrolaterales y paraventriculares del hipotálamo, células secretoras y lactotrópicas adenohipofisiarias, la neurohipófisis, las glándulas tiroideas y las paratiroides y, finalmente, células del sistema inmune como linfocitos B, T auxiliadores y mastocitos [142,143]. Considerando que, al menos en condiciones experimentales y patológicas, se ha demostrado el paso del NGF a través de la BHE [144-146], es posible que el NGF presente en el suero pueda influir sobre las neuronas del SNC de igual forma que sobre las del SNP. Por ejemplo, los mastocitos producen y reciben NGF [147,148] y son capaces de alterar la integridad de la BHE; por lo tanto, pueden variar la concentración de NGF en el SNC [149,150]. Otro ejemplo se refiere a las catecolaminas, que incrementan la permeabilidad de la BHE en condiciones de estrés, por lo que el NGF podría modular de forma bidireccional los procesos relacionados con el estrés y el sistema neuroinmunitario [27,147,151]. CONCENTRACIÓN DEL NGF EN LOS PROCESOS NEURODEGENERATIVOS CLÍNICOS Y EXPERIMENTALES A pesar de los numerosos estudios de cuantificación del NGF realizados, no es hasta el año 1992 que se demuestra la inmunodetección de NGF sérico humano [152]. En este mismo año se describen, por primera vez, concentraciones disminuidas de NGF en el suero en la EP y la EH [152], así como en modelos experimentales de EP [153]. Básicamente, los estudios a este respecto se han dirigido a la evaluación de la concentración de NGF en los tejidos de los pacientes y en modelos experimentales de EA y de algunas enfermedades en las que se plantea como posible etiopatogenia la participación de mecanismos neuroinmunitarios. 963 L. LORIGADOS-PEDRE, ET AL Diversos estudios muestran que el contenido de NGF se altera en enfermedades en cuya etiopatogenia participan mecanismos inmunitarios: enfermedades autoinmunes [154-156], episodios inflamatorios en enfermedades neuropsiquiátricas, entre ellas la enfermedad de Behçet y la encefalomielitis diseminada [157, 158], y la esclerosis múltiple [159]. En esta última, se muestran valores aumentados de NGF en el LCR de los pacientes en brote y no así en los que estaban en remisión [160,161]. Enfermedad de Alzheimer En el caso de la EA, existen múltiples y dispares hallazgos relativos a la concentración del NGF. Se describen tanto valores normales de NGF sérico en esta enfermedad [162,152] como concentraciones aumentadas o reducidas de NGF en la EA en diferentes áreas cerebrales y en el LCR [53,163-165]. Se encontraron altas concentraciones corticales del NGF en tejido nervioso post mortem de pacientes con EA [149] y en un modelo experimental de EA en ratas [166]. Es interesante notar que la reducción cortical de NGF se observó en pacientes no dementes que tenían placas seniles corticales considerados preclínicamente como EA. Sin embargo, no se encontró una disminución del NGF en la corteza de pacientes no dementes que no tenían placas seniles; de ahí, que los autores sugieran una deficiencia de NGF en los estados preclínicos de la EA [167]. La razón de la reducción del NGF en estadios iniciales de la neurodegeneración en la EA y el incremento en los siguientes estadios es totalmente desconocida. Hellweg et al plantean la hipótesis de que el contenido de NGF disminuye al inicio de la enfermedad y que, a medida que la degeneración aumenta, se produce un incremento de su concentración [149]. El hallazgo de los cambios temporales en la concentración de NGF en la EA podría explicar los diferentes resultados comunicados por los grupos que investigan sobre el NGF en la EA. En los modelos experimentales de la EA (lesión septohipocampal y envejecimiento cerebral) existe una reducción de la concentración del NGF en el suero, reducción que en el caso de las ratas viejas con déficit cognitivo resulta estadísticamente significativa [168]. Estos cambios podrían deberse a diversos mecanismos, entre ellos, la pérdida de neuronas productoras, la disminución en la actividad neuronal, la gliosis que ocurre en estas END y procesos inflamatorios. Enfermedad de Parkinson Dada la relación entre el NGF y el sistema colinérgico, existe una asociación evidente entre esta proteína y la EA; no así entre el NGF y la EP, de la que se sabe que el NGF no tiene efecto sobre las neuronas dopaminérgicas que degeneran [2]. Se demuestra que el NGF no actúa sobre las neuronas inmunorreactivas a la tirosina hidroxilasa y que, a diferencia de otras NT, el NGF no tiene efecto protector alguno sobre este tipo neuronal [169]. Sin embargo, informes recientes indican que existe inmunorreactividad para el NGF y el receptor TrkA en la parte compacta de la sustancia negra, lo que sugiere una regulación autocrina/paracrina de este factor [170]. Por otra parte, las concentraciones de NGF en el estriado de las ratas lesionadas con MPTP disminuyen, aspecto éste que Mogi et al interpretaron como indicador, conjuntamente con la elevación de la interleucina-1, de una relación entre el NGF y la muerte neuronal en este modelo de lesión nigral [171]. A estos hallazgos se le suma la demostración del valor preventivo del NGF sobre la muerte neuronal causada por el MPTP, 964 al suprimir la actividad de la caspasa-3, una proteasa que participa en la fase de ejecución de la apoptosis [172]. Otro hallazgo señala la disminución de la concentración sérica de NGF en los pacientes en estadios tempranos de la EP [173]; en este caso, se evaluaron las concentraciones séricas de NGF en dos grupos de pacientes con EP, uno con síntomas avanzados de la enfermedad, marcadas discinesias y fluctuaciones diurnas relacionadas con la denervación y el tratamiento crónico con levodopa (G-III-IV, según la escala de Hoenh y Yahr) y otro grupo en estadios tempranos de la enfermedad (GI-II). Los resultados hablan a favor de que existen menores valores de NGF endógeno en los estadios tempranos (tiempo de evolución de la enfermedad de 2,66 años) que en estadios más avanzados (tiempo de evolución de la enfermedad de 9,06 años) [173]. Estos hallazgos sugieren que, a medida que se acrecienta el deterioro degenerativo, actúan mecanismos homeostáticos que normalizan los valores de NGF en estos pacientes, lo que resulta independiente de algún posible mecanismo relacionado con el tratamiento antiparkinsoniano con levodopa. Por otra parte, la pérdida de las neuronas dopaminérgicas en la EP causa un desequilibrio en el circuito de los núcleos de la base, lo que resulta en una disminución de la vía excitatoria talámica a la corteza motora. Conociendo que la corteza es uno de los principales sitios de síntesis de NGF [5] y considerando al cerebro como una fuente posible de NGF en el suero [167,174], la disminución de la actividad de la corteza motora en la EP podría contribuir a la disminución de la concentración de NGF observada en los estadios tempranos (I-II) de la enfermedad. En estadios más avanzados (III-IV), la estimulación de la síntesis en otras áreas corticales, como parte de un mecanismo homeostático, podría ser responsable de la concentración normal observada. Un aspecto a tener en cuenta es que la síntesis neuronal del NGF es dependiente de la actividad. El glutamato y la acetilcolina inducen la síntesis de NGF en las neuronas productoras; por su parte, el ácido γ-aminobutírico y la noradrenalina la inhiben [37]; además, existen evidencias de que la levodopa aumenta la síntesis y secreción de NGF [175]; sin embargo, Lorigados et al no hallaron diferencias entre los grupos de pacientes con y sin tratamiento con levodopa [152]. Un estudio reciente indicó que las interleucinas 1 y 6 son potentes estimuladores de la síntesis de NGF, tanto en el SNC como en el SNP [149], y que las concentraciones de estas citocinas aumentan tanto en el caudado y el putamen como en el LCR de los pacientes con EP [176,177]. Todos estos datos sugieren dos posibles interpretaciones: la disminución de la concentración de NGF en la EP es consecuencia del deterioro degenerativo o tiene un origen secundario a un proceso inmunitario. A pesar de que los mecanismos de regulación de la síntesis del NGF y el papel del NGF en la fisiopatología de la EP no están claros, los resultados expuestos sugieren que el daño temprano de las neuronas dopaminérgicas afecta a la síntesis de NGF. Enfermedad de Huntington En el caso de la EH, se ha descrito una disminución de la concentración de NGF en el suero [152,153,178,179]. Se sabe que el NGF protege a las neuronas contra el daño excitotóxico y, a pesar de que las concentraciones cerebrales más elevadas de NGF se encuentran en el hipocampo y la corteza, se ha demos- REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971 NGF Y NEURODEGENERACIÓN de la fimbria fórnix y por medio de los cuales se transporta retrógradamente. La neurotrofina también circula por fuera del sistema ventricular y desde el espacio subaracnoideo penetra en los tejidos corticales, incuido el hipocampo [183]. Por tanto, la infusión intraventricular permite el acceso de la proteína tanto a las terminales axónicas como a las regiones somatodendríticas del septo, el hipocampo, el estriado y la corteza frontal. A los estudios descritos anteriormente les siguieron otros en ratas viejas con déficit cognitivo que demostraron las posibilidades terapéuticas del NGF. Estos animales, que tenían deterioro de la memoria espacial y atrofia de las neuronas colinérgicas, al recibir tratamiento intraventricular con NGF, mostraron una mejoría en la memoria espacial y una disminución de la atroFigura. Modelo sobre las modificaciones en el contenido de NGF en los procesos neurodegenerativos; nt: neurotransmisor; R: receptor. fia cerebral. Estos resultados, en conjunto, permitieron afirmar que el NGF trado que las células estriatales expresan esta proteína [180,181]. previene la degeneración colinérgica inducida por traumatismo, al Diferentes formas de agresión al cerebro, incluida la excitotóxi- igual que la atrofia inducida por la edad, y mejora la función cogca, son capaces de inducir la síntesis del NGF [180]. La mayor nitiva [184,185]. En su conjunto, los efectos del tratamiento neuparte de estos estudios se ha realizado a corto plazo; se descono- rorrestaurador en la EA y la EP y los modelos experimentales de ce si la síntesis incrementada de NGF persiste pasadas varias las mismas muestran un incremento de la concentración de NGF semanas de la lesión. después del tratamiento [153,179]. En resumen, en la EP y la EH disminuye la concentración Nuestro grupo de trabajo describió las modificaciones de la de NGF. Específicamente, el daño dopaminérgico característico concentración sérica de NGF después de aplicar un tratamiento de la EP afecta a la concentración sérica de NGF en las etapas trófico con infusión intraventricular de NGF en un mono viejo iniciales de la enfermedad; en estadios avanzados de la misma, con déficit cognitivo y uno joven [186]. El mono viejo que se el contenido de NGF se restablece, sin que este hecho tenga trató con NGF intraventricular no mostró valores detectables relación con el tratamiento antiparkinsoniano. Los trastornos de esta proteína en los primeros períodos tras la infusión, miendegenerativos se acompañan de cambios en la concentración tras que al año se evidenció una producción de NGF que persérica de NGF, que probablemente dependen del progreso de la mitió detectar concentraciones cercanas a las observadas en el enfermedad y representan mecanismos compensatorios que joven. Por el contrario, en el mono joven se apreció un aumenretardan o atenúan la muerte neuronal en las regiones afectadas. to en los primeros estudios tras la infusión y valores similares a De igual forma, las lesiones inductoras de eventos neurodege- los de antes de la infusión tras un año del tratamiento [186]. nerativos en ratas provocan una disminución de la concentraDe acuerdo con los resultados obtenidos en el mono joven, ción de NGF en el suero similar a la observada en los pacientes, el incremento en la concentración sérica de NGF observada en lo que sugiere que los cambios en esta variable podrían estar las primeras determinaciones tras el tratamiento se podría atrivinculados causalmente con el proceso de la enfermedad. buir a la liberación a la sangre del exceso de NGF que no se necesita centralmente. Por otra parte, sabiendo que es posible, en determinadas condiciones y en cantidades limitadas, el paso EFECTOS DEL TRATAMIENTO a través de la BHE del NGF, ésta podría ser una fuente del NGF NEURORRESTAURADOR SOBRE detectado en el suero de este mono. EL CONTENIDO DE NGF Los resultados observados en el mono viejo son totalmente Un acercamiento para optimizar la recuperación del SNC daña- diferentes. En los primeros estudios después del tratamiento no do es la liberación de NGF en la región afectada, conjuntamen- se detecta NGF y es a partir de los seis meses cuando se detecta te con un sustrato celular que apoye y promueva el crecimiento una tendencia a aumentar los valores de NGF en relación con el neuronal [182,101]; es decir, la combinación de una técnica estudio antes del tratamiento. Estos hallazgos hablan a favor de neurotrófica (infusión intraventricular de NGF) con una técnica una síntesis endógena de este factor como consecuencia del traneurorrestaurativa (injerto fetal), que se ha utilizado como una tamiento trófico. En este mono (viejo) existía un déficit de NGF vía para lograr la restauración neuronal. en el momento de iniciar el tratamiento; sin embargo, la admiCuando el NGF se aplica en el ventrículo, difunde 1-2 mm nistración exógena de NGF no implicó un aumento notable de desde el LCR hacia el parénquima cerebral periventricular. De la concentración de esta proteína periféricamente en los primeeste modo, la neurotrofina alcanza el estriado, así como los axones ros meses después de la infusión, resultado totalmente opuesto de las neuronas del cerebro basal anterior, que se agrupan en el haz al observado en el mono joven. Esto lo explican los autores por REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971 965 L. LORIGADOS-PEDRE, ET AL la baja disponibilidad de NGF en el SNC que se encontró antes del inicio del tratamiento; de ahí, que el NGF exógeno sea captado ávidamente por los receptores específicos [186]. Otra posible interpretación de estos resultados podría ser que la causa de los bajos valores de NGF en los primeros meses después del tratamiento se deba a que exista un déficit en el mono viejo en los mecanismos homeostáticos del NGF cerebral, a diferencia del óptimo mecanismo existente en el mono joven. Pasados los primeros meses del tratamiento, puede inferirse que se provocó un aumento en la síntesis endógena de NGF, que se aprecia totalmente por la concentración de NGF detectada en el suero de este mono. La concentración de NGF se ha medido también en grupos experimentales de lesión septohipocampal y en ratas viejas con déficit cognitivo que recibían un tratamiento intraventricular con NGF; los resultados mostraron un incremento significativo en el caso de las ratas viejas con déficit cognitivo, mientras que para el grupo experimental de ratas con lesión septohipocampal, sólo fue significativo cuando se combinaron las dos técnicas neurorrestauradoras: el trasplante y la infusión de NGF [168]. Se ha mostrado que la combinación de ambas técnicas restauradoras produce un efecto superior sobre la mejoría del déficit cognitivo encontrado en las ratas viejas [187]. Existen diferentes vías para explicar esta mejoría del trasplante apoyado por la terapia trófica: una es que se logra un incremento de la supervivencia de las células septales injertadas, otra se basa en que el apoyo trófico facilita la transformación de las células injertadas a un fenotipo neuronal y, por último, otra propone que se logra una mejor recuperación funcional a largo plazo. Finalmente, estos hallazgos nos permiten concluir que la afectación observada en el contenido de NGF en las lesiones inductoras de eventos neurodegenerativos se contrarresta con la intervención neurorrestauradora, especialmente en el caso en que estas técnicas se utilicen de manera combinada. CONSIDERACIONES SOBRE LA CONCENTRACIÓN ENDÓGENA DEL NGF Las NT se producen in vivo en pequeñas cantidades; de ahí que las células sensibles al NGF tengan que competir por la limitada concentración de NGF disponible, incluso en condiciones fisiológicas. Se sabe que sólo el 10% de los receptores para NGF se unen a su ligando endógeno. Consecuentemente, los cambios en el tiempo de las concentraciones de NGF pueden influir en la función neuronal. Por tanto, un posible mecanismo de daño neuronal progresivo sería que una deficiencia de NGF provocara un mal funcionamiento de las neuronas sensibles a este factor. Los cambios en las concentraciones de NGF en el curso de varias enfermedades, como la EA [167] o la EP, indican que las fluctuaciones de las concentraciones endógenas de NGF siguen un patrón distintivo. Al inicio del proceso patológico se produce una disminución temporal, seguida de un incremento durante el cual algunos déficit neuronales pueden disminuir. Estos cambios encontrados en la concentración de NGF podrían ser debidos a modificaciones en la transcripción, la traducción, las vías de regulación de la expresión, la liberación, la captación por sus dianas o los mecanismos de eliminación o recambio. En resumen, los resultados obtenidos sobre los cambios temporales del contenido de NGF en la EP nos permiten postular un modelo que plantea que, después del daño cerebral, la síntesis de NGF se estimula como un mecanismo intrínseco como reacción a una exposición prolongada al daño cerebral; sin embargo, este incremento compensatorio de NGF podría ser negativo para las células, ya que se ha descrito que el NGF puede inducir la muerte neuronal a través de la vía del receptor p75 [188], que está sobrerregulada en condiciones de daño [189]. Por otra parte, es importante tener en cuenta que, al menos para la EA, la elevación de la concentración de NGF podría ser dañina, ya que el NGF potencia la neurotoxicidad del β-amiloide [190] y estimula la expresión del gen de la proteína precursora del β-amiloide, así como su secreción [191,192]. Así pues, la concentración endógena del NGF tiene la capacidad de modular o compensar diferentes tipos de procesos dañinos y, de esta manera, puede restaurar la homeostasis. En la figura mostramos este modelo, según el cual, al inicio de la enfermedad la disponibilidad de NGF para las neuronas sensibles a este factor disminuye. Esta disminución inicia una cascada de eventos patológicos que afectan primariamente a parámetros funcionales de la neurotransmisión, pero, en consecuencia, conducen a la atrofia y, finalmente, a la apoptosis. En estadios avanzados de la enfermedad, ya sea producto de la gliosis o de otros mecanismos desconocidos hasta el momento, aumenta la concentración de NGF. Este sería un evento dañino, ya que podría inducir procesos apoptóticos. Este modelo se basa fundamentalmente en nuestros resultados obtenidos para la EP; en el caso de la EA, Hellweg et al plantean resultados similares [167]. BIBLIOGRAFÍA 1. Krogsgaard-Larsen P. 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El propósito del presente trabajo es recopilar la información disponible sobre el contenido del factor de crecimiento nervioso (NGF, del inglés nerve growth factor) en modelos experimentales de neurodegeneración y en enfermedades neurodegenerativas, entre ellas las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington, así como analizar el efecto que causa en la concentración de NGF la aplicación de diversos tratamientos nerorrestauradores (trasplante y terapia trófica) en estas entidades neurológicas. Desarrollo. Las neurotrofinas son proteínas que promueven la diferenciación, crecimiento y supervivencia de muchas poblaciones de neuronas periféricas y del sistema nervioso central durante el desarrollo y la vida adulta. El NGF es el miembro más conocido y estudiado de dicha familia, compuesta, además, por el factor de crecimiento derivado del cerebro y las neurotrofinas 3, 4/5, 6 y 7. En las últimas décadas se han realizado avances significativos en el conocimiento de la función biológica de estos factores, su caracterización molecular y regulación, así como sus mecanismos de señalización; sin embargo, poco se sabe sobre el papel que desempeñan los factores neurotróficos en las enfermedades neurodegenerativas, ni si se modifica la concentrción de estos factores después de la utilización de tratamientos neurorrestauradores. Conclusiones. Los trastornos neurodegenerativos, en especial el Parkinson y el Alzheimer, se acompañan O FACTOR DE CRESCIMENTO NERVOSO NA NEURODEGENERAÇÃO E O TRATAMENTO NEURORESTAURADOR Resumo. Objectivos. O propósito do presente trabalho é recompilar a informação disponível sobre o conteúdo do factor de crescimento nervoso (NGF, do inglês nerve growth factor) em modelos experimentais de neurodegeneração e em doenças neurodegenerativas, entre as quais as doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington, assim como analisar o efeito no conteúdo do NGF na aplicação de diversos tratamentos neurorestauradores (transplantes e terapia trófica) nestas entidades neurológicas. Desenvolvimento. As neurotrofinas são proteínas que promovem a diferenciação, o crescimento e a sobrevivência de muitas populações de neurónios periféricos e do sistema nervoso central durante o desenvolvimento e a vida adulta. O NGF é o membro mais conhecido e estudado da referida família composta, além disso, pelo factor de crescimento derivado do cérebro e pelas neurotrofinas 3, 4/5, 6 e 7. Nas últimas décadas realizaram-se avanços significativos no conhecimento do papel biológico destes factores, a sua caracterização molecular e regulação, assim como os seus mecanismos de sinalização; contudo, pouco se conhece sobre o papel que desempenham os factores neurotróficos nas doenças neurodegenerativas, nem se alteram os níveis destes factores após a utilização de tratamentos neurorestauradores. Conclusões. As perturbações neurodegenerativas, especialmente o Parkinson e o Alzheimer, são 970 REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971 NGF Y NEURODEGENERACIÓN de modificaciones en la concentración de NGF que dependen del progreso de la enfermedad. Se propone un modelo de los cambios en el contenido del NGF durante los procesos neurodegenerativos. [REV NEUROL 2004; 38: 957-71] Palabras clave. Enfermedad de Alzheimer. Enfermedad de Huntington. Enfermedad de Parkinson. Neurodegeneración. Neurorrestauración. NGF. REV NEUROL 2004; 38 (10): 957-971 acompanhadas de alterações nos níveis de NGF, que dependem do grau de progressão da doença. Propõe-se um modelo das alterações no conteúdo de NGF durante os processos neurodegenerativos. [REV NEUROL 2004; 38: 957-71] Palavras chave. Doença de Alzheimer. Doença de Huntington. Doença de Parkinson. Neurodegeneração. Neurorestauração. NGF. 971